Циклофосфан – описание препарата, инструкция по применению, отзывы. Почему при раке мочевого пузыря назначают Циклофосфан? Циклофосфамид показания

Алкилирующие агенты. Аналоги азотистого иприта. Код АТС: L01AA01.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз; лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), неходжкинскиелимфомы, множественная миелома; рак молочной железы, рак яичников; нейробластома, ретинобластома; грибовидный микоз; мелкоклеточный рак легкого; рак шейки и тела матки; рак предстательной железы; герминогенные опухоли; рак мочевого пузыря; саркома мягких тканей, ретикулосаркома, саркома Юинга; опухоль Вильмса.

В качестве иммуносупрессивного средства циклофосфамид применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Способ применения и дозы

Применять только по назначению врача.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми средствами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:

50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель,

100-200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель,

600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели, 1500-2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г.

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 10 мл воды для инъекций. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Противопоказания

Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду или любому другому компоненту препарата; тяжелые инфекции; выраженные нарушения функции костного мозга (включая лейкопению, тромбоцитопению, выраженную анемию); воспаление мочевого пузыря (цистит); задержка мочеиспускания; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Побочное действие

У пациентов, которые получают Циклофосфан в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являющиеся обратимыми.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, в редких случаях развивается тромбоцитопения или анемия. Данные побочные реакции обычно являются обратимыми и исчезают при снижении дозы препарата либо прекращении терапии. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны пищеварительной системы: при терапии циклофосфамидом часто наблюдаются тошнота и рвота. Анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, изъязвлении слизистой оболочки и желтухе. Данные побочные реакции обычно исчезают при прекращении терапии циклофосфамидом.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличейием уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. У 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у пациентов с апластической анемией, получавших высокие дозы одного циклофосфамида. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и ее производных: алопеция является часто наблюдаемой побочной реакцией при терапии циклофосфамидом. Отрастание волос начинается после завершения приема препарата или даже во время продолжающейся терапии, вследствие чего волосы могут различаться по структуре или цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, пигментация кожи и изменения структуры и цвета ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы циклофосфамида и продолжительности лечения. Побочное действие на мочевыделительную систему обусловлено выделением метаболитов циклофосфамида в мочу. Профилактике цистита способствует прием достаточного количества жидкости и применение уропротекторауромитексана. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: при терапии циклофосфамидом может наблюдаться значительное снижение иммунного ответа. У пациентов с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные, иногда летальные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность отмечалась при введении препарата в высоких дозах (4,5-10 г/м2, что соответствует 120-270 мг/кг) в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой терапии или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. Наблюдаемые случаи гемоперикарда были обусловлены геморрагическим миокардитом или миокардиальным некрозом. Случаи перикардита не были связаны с гемоперикардом.

По данным электрокардиографии или эхокардиографии у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений в состоянии миокарда.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочной фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени). Сообщалось о случаях интерстициальной пневмонии.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер. Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половой железы на момент терапии.

У значительной части женщин при терапии циклофосфамидом развивается аменорея, ассоциированная со снижением уровня эстрогена и увеличением секреции гонадотропина. Регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Сообщалось о фиброзе яичников с предположительно полной потерей зародышевых половых клеток после продолжительной терапии циклофосфамидом в позднем препубертатном периоде.

У мужчин при терапии циклофосфамидом может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых пациентов азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимых характер, однако восстановление функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения. Мужчины, которые временно были стерильны вследствие применения циклофосфамида, в последующем были способны к зачатию нормальных детей.

Канцерогенное действие: у некоторых пациентов, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов с первичными миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями или незлокачественными заболеваниями при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко - анафилактические реакции.

Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности к другим алкилирующим агентам. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции анти диуретического гормона (АДГ). Покраснение, отечность или боль, повышенная потливость. Имеются случаи появления недомогания и астении.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. В случаях передозировки следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и усиливая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурическихпротивоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

Одновременное применение с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение костного мозга.

Одновременное применение с цитарабином в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга повышает частоту развития кардиомиопатий с последующим летальным исходом.

Особые указания и меры предосторожности

Циклофосфан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время терапии препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение препаратом следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение циклофосфамидом следует прекратить.

В случае возникновения вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных или гельминтных инфекций в процессе терапии циклофосфамидом лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз циклофосфана с целью профилактики развития геморрагического цистита рекомендуется назначение уропротекторауромитексана и прием достаточного количества жидкости.

В период лечения следует воздержаться от приема алкогольных напитков.

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. Назначение препарата ранее, чем через 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии не рекомендовано.

С особой осторожностью применять препарат при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Пациенту после адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов, применяемых в качестве заместительной терапии, так и циклофосфамида.

У девочек, в результате лечения циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается.

После ранее проведенного лечения препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов с первичными миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями или незлокачественными заболеваниями при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Применение во время беременности и в период лактации

Циклофосфан противопоказан в период беременности. При применении в период беременности циклофосфамид способен оказывать вредное воздействие на плод и вызывать пороки развития. При применении препарата в период беременности либо при планировании беременности во время проведения терапии необходимо учитывать возможный риск развития тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, грудное вскармливание во время лечения препаратом следует прекратить.

Женщинам и мужчинам во время терапии циклофосфамидом следует использовать надежные методы контрацепции. Прежде, чем планировать беременность, следует подождать от 6 до 12 месяцев после окончания терапии циклофосфамидом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Отпуск из аптек

По рецепту врача.

Производитель

РУП "Белмедпрепараты",

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17)2203716,

Циклофосфан – алкилирующее соединение. Противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения кристаллический, от почти белого до белого цвета .

Состав 1 флакона: циклофосфамид – 200 мг.

Показания к применению

острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
неходжкинские лимфомы;
лимфогранулематоз;
множественная миелома;
рак молочной железы, яичников;
нейробластома;
ретинобластома;
грибовидный микоз.

В составе комплексной терапии при следующих заболеваниях:

рак легкого;
герминогенные опухоли;
рак шейки матки;
рак мочевого пузыря;
саркома мягких тканей;
ретикулосаркома;
саркома Юинга;
опухоль Вильмса;
рак предстательной железы.

Циклофосфан применяется и в качестве иммуносупрессивного средства при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, а также для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

повышенная сенситивность к компонентам препарата;
выраженное нарушение функции костного мозга;
цистит;
задержка мочеиспускания;
активные инфекции;
беременность и период лактации.

Относительные противопоказания:

тяжелые заболевания сердца, почек, печени;
адреналэктомия;
подагра в анамнезе;
нефроуролитиаз;
угнетение функции костного мозга;
инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками;
перенесенная лучевая или химиотерапия.

Способ применения и дозировка

Циклофосфамид входит в состав множества схем химиотерапевтического лечения. При выборе доз, пути и режима введения в каждом отдельном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто встречающиеся режимы и дозы для взрослых и детей:

50–100 мг/м 2 каждый день на протяжении 2-3 недель;
100–200 мг/м 2 2-3 раза в неделю на протяжении 3-4 недель;
600–750 мг/м 2 1 раз в 2 недели;
1500–2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до общей дозы 6000–14 000 мг.

При совместном приеме Циклофосфана с иными противоопухолевыми препаратами может потребоваться уменьшение дозы как Циклофосфана, так и других препаратов.

Приготовление раствора

Во флакон с порошком следует добавить 0,9% раствор натрия хлорида в соответствии со следующими рекомендациями:

на 100 мг Циклофосфана – 5 мл растворителя;
на 200 мг Циклофосфана – 10 мл растворителя;
на 500 мг Циклофосфана – 25 мл растворителя;
на 1000 мг Циклофосфана – 50 мл растворителя;
на 2000 мг Циклофосфана – 100 мл растворителя.

Для приготовления раствора для инфузий к содержимому флакона нужно добавить раствор Рингера, 0,9% раствор натрия хлорида или раствор глюкозы до общего объема около 500 мл.

Побочные действия

система кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения (наибольшее снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается на 7–14-й день приема препарата. При лейкопении после прекращения терапии на 7–10-й день обычно начинается восстановление);
система пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, боли или дискомфорт в абдоминальной области, диарея, запор. Есть отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи, о нарушениях функции печени с увеличением активности щелочной фосфатазы, трансаминаз и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15–50% пациентов, применяющих циклофосфамид в высоких дозах совместно с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Он же встречается в очень редких случаях у больных с апластической анемией, применяющих один циклофосфамид в высоких дозах. Данный синдром развивается спустя 1–3 недели после трансплантации костного мозга (симптомы: резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия). Также есть риск печеночной энцефалопатии;
кожа и кожные придатки: алопеция (после завершения курса лечения или во время продолжительного лечения происходит отрастание волос, возможна разница в структуре и цвете волос), сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей;
мочевыделительная система: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в том числе распространенный) с циститом и без. Возможно обнаружение в моче атипичных эпителиальных клеток мочевого пузыря. При применении препарата в высоких дозах возможно нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (из-за повышенного образования мочевой кислоты);
сердечно-сосудистая система: при введении в течение нескольких дней высоких доз Циклофосфана (120–270 мг/кг) отмечена кардиотоксичность с эпизодами застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом, иногда приводившей к летальному исходу;
дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз (отмечен при использовании препарата длительное время в высоких дозах);
репродуктивная система: нарушение сперматогенеза и оогенеза. Как у мужчин, так и у женщин возможно развитие стерильности (в том числе необратимое). Часто развивается аменорея у женщин, при этом после отмены препарата регулярные менструации обычно восстанавливаются. У девочек, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечены нормальное развитие вторичных половых признаков и нормальные менструации, препарат не повлиял на дальнейшую способность к зачатию. Применение препарата у мужчин способно вызвать олигоспермию или азооспермию (без нарушения полового влечения), связанную с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечено нормальное развитие вторичных половых признаков, но могут быть отмечены олигоспермия, азооспермия, повышенная секреция гонадотропинов. Возможна атрофия яичек различной степени. Азооспермия в некоторых случаях обратима, но на восстановление нарушенной функции может потребоваться несколько лет.

При применении Циклофосфана возможны аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактические реакции. Есть риск перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

У пациентов с иммунодепрессией тяжелой степени возможно развитие серьезных инфекций.

Также возможны следующие нежелательные эффекты: синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперемия лица или приливы крови к коже лица, повышенная потливость, головная боль, развитие вторичных злокачественных опухолей.

В связи с тем, что грейпфрут содержит соединение, способное нарушать активацию циклофосфамида, не рекомендовано употреблять его, а также его сок в период лечения.

Особые указания

В период применения препарата нужно проводить регулярный анализ крови (особенно следует контролировать содержание нейтрофилов и тромбоцитов), чтобы оценить степень миелосупрессии. Также необходим регулярный анализ мочи на наличие эритроцитов, присутствие которых может говорить о развитии геморрагического цистита.

Лечение препаратом следует прервать:

при появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией;
при понижении количества лейкоцитов < 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл;
при возникновении инфекции, если снижения дозы препарата недостаточно.

В период лечения Циклофосфаном требуется использовать надежные методы контрацепции, а также воздерживаться от употребления алкоголя.

Следует поставить в известность анестезиолога, если в течение 10 дней после хирургического вмешательства под общим наркозом пациенту назначается Циклофосфан.

Лекарственное взаимодействие

Следующие лекарственные средства воздействуют на Циклофосфан:

индукторы микросомального окисления: снижают период полувыведения циклофосфамида и повышают его активность;
аллопуринол: усиливает токсическое действие на костный мозг;
колхицин, пробенецид, аллопуринол, сульфинпиразон: возможно увеличение риска нефропатии, вызванной повышенным образованием мочевой кислоты (возможно, потребуется коррекция данных препаратов);
иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.): увеличивают риск развития вторичных опухолей и инфекций;
ловастатин (при трансплантации сердца): возможно увеличение риска острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц;
миелосупрессивные лекарственные средства, лучевая терапия: риск аддитивного угнетения функции костного мозга;
цитарабин в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга: увеличивается риск кардиомиопатии с летальным исходом.

Циклофосфан оказывает воздействие на следующие препараты:

суксаметоний: усиливает его действие за счет заметного и длительного подавления активности холинэстеразы;
кокаин: снижает и замедляет его метаболизм, усиливая и продлевая его эффект, а также повышая риск токсического воздействия;
антикоагулянты: способен повышать их активность благодаря снижению в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов. Однако отмечена способность также снижать антикоагулянтную активность посредством неизвестного механизма;
доксорубицин, даунорубицин: усиливает их кардиотоксическое действие.

Аналоги

Аналогом Циклофосфана является Эндоксан.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом месте, вдали от света, при температуре не выше 10 °С. Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

Формула: C7H15Cl2N2O2P, химическое название: N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическими препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Циклофосфамид метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые оказывают алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты циклофосфамида атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты и блокируют митоз опухолевых клеток, а также ингибирование синтеза белка. Циклофосфамид имеет широкий спектр противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие циклофосфамида проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (в основном B-лимфоцитов), которые участвуют в иммунном ответе. Есть данные об использовании циклофосфамида при системной красной волчанке, гломерулонефрите, неспецифическом аортоартериите, рассеянном склерозе, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.
При продолжительном использовании циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): рак мочевого пузыря (в особенности у пациентов с геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, рак почечной лоханки (отмечен у пациента, которые находился на лечении по поводу церебрального васкулита).
Имеется много сообщений об угнетении функции половых желез у пациентов, которые применяют циклофосфамид (зависит от дозы, длительности применения препарата, совместного использования других противоопухолевых препаратов); у некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. При использовании циклофосфамида в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у мальчиков и девочек обычно развиваются нормально, у девочек менструальные циклы проходят регулярно и в дальнейшем наступает беременность, но у мальчиков возможна азооспермия или олигоспермия, атрофия яичек, повышение секреции гонадотропина. Есть сообщения о том, что после продолжительной терапии в позднем препубертатном возрасте у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток. Введение циклофосфамида мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития конечностей и сердца у детей. Использование циклофосфамида при беременности у женщин приводило к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (пороки развития сердца, отсутствие пальцев ног или/и рук, грыжи), а также к снижению массы тела новорожденных.
При введении экспериментальным животным циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства. Применение циклофосфамида при беременности у животных (крысы, мыши, обезьяны, кролики) в дозах, которые соответственно составляют 0,08; 0,02; 0,07; 0,5 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенного действия.
Циклофосфамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность циклофосфамида составляет 75 - 90 %. Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2 - 3 часа после внутривенного введения. После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые сутки, но может быть определена в течение 3 суток. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов почти такие же, как при внутривенном введении. Объем распределения циклофосфамида составляет 0,6 л/кг. Циклофосфамид в невысокой степени связывается с плазменными белками (12 - 14 %), но для некоторых активных производных связывание с плазменными белками составляет 60 % и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и дальнейшее превращение) с образованием активных метаболитов. Циклофосфамид метаболизируется в основном под действием микросомальной оксидазной системы (изофермент CYP2C19), образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Циклофосфамид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Период полувыведения циклофосфамида составляет 3 - 12 часов. При внутривенном введении максимальная концентрация метаболитов циклофосфамида в сыворотке достигается через 2 - 3 часа. Циклофосфамид выделяется в основном с мочой в виде метаболитов (акролеин, хлоруксусная кислота и другие) и в неизмененном виде (5 - 25 %), а также с желчью. Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. При почечной недостаточности не наблюдалось усиление выраженности токсических эффектов циклофосфамида.

Показания

Рак легкого, мочевого пузыря, шейки и тела матки, яичников, молочной железы, предстательной железы, семинома яичка; ретинобластома, нейробластома, ангиосаркома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома; хронический лимфо- и миелолейкоз; острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз; неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, опухоль Юинга, опухоль Вильмса, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, псориатический артрит, ревматоидный артрит, коллагенозы, системную красную волчанку, нефротический синдром, рассеянный склероз; подавление реакции отторжения трансплантата.

Способ применения циклофосфамида и дозы

Циклофосфамид принимается внутрь, вводится внутримышечно, внутривенно, в полости (внутриплеврально или внутрибрюшинно). Выбор режима дозирования, пути введения осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия.
Курсовая доза составляет 8 - 14 г, далее переходят на поддерживающую терапию - 0,1 - 0,2 г 2 раза в неделю.
В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05 - 0,1 г в сутки (1 - 1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3 - 4 мг/кг.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы: 50 - 100 мг/м2 ежедневно в течение 2 - 3 недель; 100 - 200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3 - 4 недель; 600 - 750 мг/м2 1 раз в 2 недели; 1500 - 2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6 - 14 г.
При прерывистом режиме лечения циклы терапии можно повторять каждые 3 - 4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированного лечения, общего состояния пациента, лабораторных показателей, восстановления количества клеток крови.
При развитии миелосупрессии с количеством лейкоцитов более 4000 в мкл и тромбоцитов более 100000 в мкл применяется полная планируемая доза циклофосфамида; при количестве лейкоцитов 4000 - 2500 в мкл применяется 50 % от планируемой дозы циклофосфамида; при количестве лейкоцитов менее 2500 в мкл и тромбоцитов менее 100000 в мкл лечение откладывается до нормализации показателей или решения по отдельному случаю.
При тяжелой печеночное недостаточности необходимо снижения дозы циклофосфамида. При плазменной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы циклофосфамида на 25 %.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе. Выбор доз для пожилых пациентов необходимо осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.
При применении циклофосфамида вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.
Использование циклофосфамида возможно только под контролем врача, которые имеет опыт проведения химиотерапии.
Необходимо строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (в особенности при комбинированном лечении) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая доза была пропущена.
Для приготовления препаратов с целью использования у новорожденных не рекомендуется применять разбавители, которые содержат бензиловый спирт, так как возможно развитие летального токсического синдрома: угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, нарушение дыхания, гипотензия, внутричерепное кровоизлияние, судороги.
До начала и во время терапии (с небольшими интервалами) циклофосфамидом следует определять гематокрит, содержание гемоглобина, азота мочевины, креатинина, билирубина, концентрации мочевой кислоты, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, количество лейкоцитов (общее и дифференциальное), тромбоцитов, измерять диурез, удельную плотность мочи, выявлять микрогематурию.
Выраженная лейкопения с наиболее низким количеством лейкоцитов развивается через 7 - 12 дней после введения циклофосфамида. Содержание форменных элементов восстанавливается через 17 - 21 день. При снижении количества лейкоцитов менее 2,5 10^9/л и/или тромбоцитов - менее 100 10^9/л терапию следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4 - 6 дней при дозах 180 - 270 мг/кг.
Во время всего курса терапии рекомендуется переливать кровь (1 раз в неделю 100 - 125 мл).
Для профилактики гиперурикемии и нефропатии, которая обусловлена увеличенным образованием мочевой кислоты (часто развиваются в начальный период терапии), перед лечением циклофосфамидом и в течение 3 суток после его использования рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 литров в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование препаратов, которые подщелачивают мочу.
Для профилактики геморрагического цистита, который может развиться в течение нескольких часов или через несколько недель после введения препарата, необходимо принимать циклофосфамид утром (когда основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и использовать препарат месна. При развитии первых признаков геморрагического цистита терапию циклофосфамидом прекращают до устранения симптомов заболевания.
Полная или частичная алопеция, которая наблюдается во время терапии, обратима и после завершения курса лечения восстанавливается нормальный рост волос, но цвет и структура могут быть изменены.
Для ослабления явлений диспепсии возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток.
В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.
Необходим тщательный контроль пациентов со сниженным иммунитетом (например, при сахарном диабете или хронических заболеваниях печени или/и почек).
Перед началом терапии циклофосфамидом следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции.
Кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у больных при предшествующей лучевой терапии в области сердца и/или сопутствующей терапии пентостатином или антрациклинами. Поэтому необходим регулярный контроль уровня электролитов и осторожность, в особенности с у пациентов с патологией сердца.
Для снижения тяжести и частоты тошноты и рвоты необходимо своевременно назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные циклофосфамидом. Для предотвращения развития стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.
При развитии на фоне лечения циклофосфамидом озноба, кашля, лихорадки, охриплости, болезненного или затрудненного мочеиспускания, боли в нижней части спины или в боку, черного стула, кровотечения или кровоизлияния, крови в моче или кале необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимая крайняя осторожность в случае развития тромбоцитопении при выполнении стоматологических вмешательств, инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных инъекций, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций, отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, делать маникюр, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, избегать падений и прочих повреждений, осуществлять профилактику запора, а также избегать употребления алкоголя и приема ацетилсалициловой кислоты, которые повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Во время лечения циклофосфамидом рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и проживающим с ним членам семьи (необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
У некоторых пациентов, которым раньше проводилась терапия циклофосфамидом в монотерапии или вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или другими методами терапии, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, которые ранее страдали геморрагическим циститом), лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов в результате терапии первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска использования циклофосфамида, необходимо всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а так же в результате неизвестного механизма.
При возникновении инфекций в процессе лечения циклофосфамидом должна быть снижена доза препарата или прервано лечение.
По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у больных, которые перенесли эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфамида, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.
У девочек, в результате терапии циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время терапии циклофосфамидом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, но, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин во время терапии циклофосфамидом не нарушается.
Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков, а также от употребления в пищу грейпфрута (в том числе сока).
Если в течение первых десяти дней после операции, которая проводилась под общей анестезией, пациенту назначают циклофосфамид, то необходимо известить об этом анестезиолога.
Пациенту после проведения адреналэктомии следует провести корректировку доз глюкокортикостероидов, которые используются для заместительной терапии, и циклофосфамида.
У 15 - 50 % пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида вместе с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Такая же реакция в очень редких случаях может наблюдаться у пациентов, которые получают высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Данный синдром обычно развивается через 1 - 3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом, гипербилирубинемией, печеночной энцефалопатией.
При проведении метода Папаниколау на фоне лечения циклофосфамидом возможно получение ложноположительных результатов. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на трихофитию, эпидемический паротит, кандидоз, туберкулиновая проба) на фоне лечения циклофосфамидом возможно подавление положительной реакции.
Раствор циклофосфамида для инъекций с применением лиофилизированного или нелиофиолизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (бактериостатической или стерильной, с применением в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение суток, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, то необходимо использовать его в течение 6 часов. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается применение бензилового спирта.
Так как цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая осуществляется в основном в печени, то имеется лишь незначительный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении раствора циклофосфамида. Если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, то инъекцию необходимо немедленно прекратить, препарата, введенный паравазально, удалить аспирационно при помощи канюли, установленной в этом месте, промыть область раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.
Растворение, разведение и введение циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда и другие). При контакте циклофосфамида со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть их водой с мылом (кожа) или водой (слизистые оболочки).
В период лечения циклофосфамидом необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелые нарушения функции почек или/и печени, задержка мочеиспускания, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120 10^9/л) или/и лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5 10^9/л), выраженная анемия, активные инфекции, цистит, терминальные стадии онкологических заболеваний, выраженная кахексия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, опоясывающий герпес и прочие системные инфекции, нарушение функционального состояния почек, мочекаменная болезнь, нефроуролитиаз, подагра, нарушение функционального состояния печени, тяжелые заболевания сердца, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, угнетение функции костного мозга, гиперурикемия, адреналэктомия, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклофосфамида противопоказано при беременности и кормлении грудью. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие циклофосфамида. Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции. На время терапии циклофосфамидом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия циклофосфамида

Пищеварительная система: анорексия, сухость во рту, стоматит, тошнота, диарея, рвота, боль в желудке, геморрагический колит, стоматит, запор, желудочно-кишечные кровотечения, токсический гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, в крови, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, мукозит, дегидратация, расстройства функции печени, асцит, изъязвление, острый панкреатит, активизация вирусного гепатита, эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия).
Нервная система и органы чувств: астения, головная боль, спутанность сознания, головокружение, судороги, парестезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, нарушение зрения, нечеткое зрение, конъюнктивит, отек глаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): прилив крови к лицу, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, геморрагический миоперикардит, тахикардия, сердцебиение, перикардит, кровотечение, тромбоэмболия, изменение артериального давления, острый миоперикардит, тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда), миелодепрессия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния, анемия, фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром.
Дыхательная система: пневмонит, одышка, интерстициальный пневмосклероз.
Мочеполовая система: уретрит, геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит, гематурия, атипия клеток мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, нефропатия, гиперурикемия, отеки нижних конечностей, некроз почечных канальцев, гиперурикозурия, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия, аменорея, нарушения менструального цикла, азооспермия, нарушение оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, стерильность мужчин и женщин (в том числе необратимая), сниженные концентрации женских половых гормонов, необратимые нарушения овуляции, угнетение функции яичников.
Кожные покровы: гиперпигментация (ногтей пальцев рук, ладоней), изменения ногтей, алопеция, внутрикожные кровоизлияния, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица, крапивница, нарушение регенерации, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, зудящее воспаление, эритема, гиперемия, отечность, зуд, боль в месте инъекции.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие: болевой синдром (боль в боку, спине, суставах, костях, мышцах), рабдомиолиз, спазм, озноб, лихорадочный синдром, развитие инфекций, приливы крови к коже лица, гиперемия лица, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, микседема (отечность губ), развитие вторичных злокачественных опухолей, гипергликемия, утомляемость, слабость, недомогание, ретроспективный лучевой дерматит, полиорганная недостаточность, боль в груди; боль и реакции в области введения, флебит.

Взаимодействие циклофосфамида с другими веществами

Эффект циклофосфамида усиливают трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, барбитураты, гормоны щитовидной железы, теофиллин, индукторы микросомальных ферментов печени (увеличивают образование алкилирующих метаболитов). Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.
Эффект циклофосфамида (в том числе токсическое действие) ослабляют глюкокортикоиды, хлорамфеникол.
Другие миелотоксичные средства, аллопуринол, лучевая терапия могут усиливать угнетение циклофосфамидом функции костного мозга.
Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации.
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Циклофосфамид в результате нарушения образования тромбоцитов и угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени может повышать или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
Циклофосфамид ослабляет эффект (за счет увеличения содержания мочевой кислоты) противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима коррекция доз противоподагрических лекарственных средств).
Циклофосфамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, которая вызвана сукцинилхолином.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность доксорубицина, цитарабина.
Урикозурические лекарственные препараты увеличивают риск нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, глюкокортикоиды, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций и вторичных опухолей при совместном применении с циклофосфамидом.
На фоне совместного применения ловастатина и циклофосфамида у пациентов после трансплантации сердца возрастает риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц.
Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида.
Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приему циклофосфамида (в особенности перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.
Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.
В отдельных сообщениях сообщалось о повышенном риске легочной токсичности (альвеолярный фиброз, пневмония) у больных, которым назначали цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста.
Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамид приводит к увеличению площади под кривой концентрация - время.
Было выявлено сильное угнетение биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема циклофосфамида. Необходимо учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном применении.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с циклoфoсфaмидом.
При совместном применении циклофосфамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма и гипотензии.
На фоне аспарагиназы возможно усиление действия циклофосфамида, которое требует снижения дозы.
При совместном использовании циклофосфамида с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
При совместном использовании блеомицина и циклофосфамида возрастает риск развития легочной токсичности.
Бупропион метаболизируется с образованием основного активного метаболита (гидроксибупропион) в основном с участием изофермента CYP2B6. Необходима осторожность при совместном использовании бупропиона и циклофосфамида, которые влияет на активность изофермента CYP2B6.
Бусульфан взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, включая вероятность и выраженность побочных реакций, возможны веноокклюзионная болезнь, тампонада сердца.
Комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин, гидрохлоротиазид + телмисартан снижает выведение почками циклофосфамида и усиливает его миелосупрессивное действие.
Циклофосфамид изменяет эффект варфарина, протромбиновое время может укорачиваться или удлиняться.
При совместном использовании гемцитабина и циклофосфамида возрастает риск возникновения инфекций.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект циклофосфамида.
Невирапин (в составе комбинации ламивудин + зидовудин + невирапин) может способствовать снижению концентрации циклофосфамида.
Циклофосфамид усиливает гипогликемический эффект глибенкламида, гликвидона, инсулина и его препаратов (инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный], инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический], инсулин детемир, инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], инсулин растворимый [человеческий полусинтетический], инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], инсулин-изофан [человеческий полусинтетический]), метформина, хлорпропамида, комбинации гликлазид + метформин.
Даунорубицин, доксорубицин взаимно усиливают эффекты циклофосфамида, включая побочные (в особенности кардиотоксические); при совместном использовании доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2.
При назначении кладрибина в высоких дозах, превышающих стандартные, совместно с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нефротоксичность (острая почечная недостаточность) и нейротоксичность (необратимые парапарезы и тетрапарезы).
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает или замедляет гидролиз, усиливает и пролонгирует эффект кокаина, возрастает риск развития токсичности последнего.
Колхицин увеличивает риск развития нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Ловастатин взаимно повышает риск развития побочных реакций; при совместном использовании с циклофосфамидом возможно учащение случаев развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает метаболизм мепивакаина, прокаина, тетракаина.
При совместном применении меркаптопурина и циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и вторичных опухолей (за счет усиления иммунодепрессивного действия).
Месна снижает риск поражения мочевыводящих путей циклофосфамидом.
Циклофосфамид вытесняет метотрексат из связи с плазменными белками, увеличивает концентрацию свободной фракции в крови, что может приводить к усилению эффектов метотрексата, в том числе токсических.
На фоне морфина увеличивается токсичность циклофосфамида (показано в исследовании на животных).
Совместное использование пиридоксина и циклофосфамида может вызвать анемию и невропатию.
Палоносетрон не снижает противоопухолевую активность циклофосфамида.
Примидон усиливает действие циклофосфамида.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает риск развития осложнений при совместном применении с циклофосфамидом.
При взаимодействии циклофосфамида (метаболизируется исключительно изоферментом CYP2В6 и имеет узкий терапевтический диапазон) и прасугрела (слабый ингибитор CYP2В6) эффект может быть клинически выраженным.
Потенциал ранолазина к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении ранолазина совместно с циклофосфамидом.
Ритуксимаб не влиял на системную экспозицию циклофосфамида при совместном использовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом совместное использование циклофосфамида не влияло на фармакокинетику ритуксимаба.
Тегафур совместим с циклофосфамидом.
При совместном применении циклофосфамида и тамоксифена увеличивается вероятность развития тромбоэмболических осложнений.
Циклофосфамид, снижая активность псевдохолинэстеразы (фермент, который гидролизует сукцинилхолин), углубляется и пролонгируется блокада нервно-мышечной передачи, возможно сильное или продолжительное угнетение дыхания или его остановка; при совместном или последовательном использовании циклофосфамида и суксаметония йодида необходима осторожность.
При совместном применении циклофосфамида и трастузумаба взаимно возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании циклофосфамида и флуконазола увеличивается плазменная концентрация креатинина и билирубина; такая комбинация допустима с учетом риска повышения концентраций креатинина и билирубина; необходима осторожность и, возможно, коррекция дозы препаратов.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, в том числе риск развития и выраженность побочных реакций.
Хлорамбуцил, циклоспорин взаимно повышает риск развития вторичных опухолей и инфекций при совместном применении с циклофосфамидом.
Совместное использование цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к увеличению частоты кардиомиопатии с дальнейшим летальным исходом (кардиотоксическое действие может зависеть от схемы использования препаратов).
Не рекомендуется совместное использование этанерцепта и циклофосфамида.

Передозировка

При передозировке циклофосфамидом развиваются тошнота, рвота, лихорадка, выраженная депрессия костного мозга, дилатационная кардиомиопатия, полиорганная недостаточность, геморрагический цистит и другие кровотечения.
госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение (в том числе лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности), включая назначение противорвотных препаратов, при необходимости проведение переливания компонентов крови, введение антибиотиков широкого спектра действия, стимуляторов кроветворения, витаминотерапия (пиридоксин внутримышечно 0,05 г и другие), профилактика цистита месной. Специфический антидот при передозировке циклофосфамидом неизвестен. Циклофосфамид выводится при диализе, поэтому для терапии передозировки или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5 - 11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6 часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате.

Циклофосфан классифицируется как «алкилирующий агент».

Действующее вещество: циклофосфамид.
Фармакотерапевтическая группа: антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.
Синонимы препарата: циклофосфамид, митоксан, цитоксан.
Форма выпуска: таблетки, порошок для приготовления раствора для инъекций.
Условия хранения: хранить при температуре не больше 25оС вдали от влаги и тепла.
Условия продажи: по рецепту.
Производитель: ПАТ «Киевмедпрепарат», Украина.

Показания к применению

Циклофосфан используется в лечении таких :

хроническая лимфоцитарная ;
хронический миелоцитарный ;
нейробластома;

Циклофосфан также используется в схемах трансплантации костного мозга и для терапии заболеваний, которые не являются онкологическими (ревматоидный артрит, васкулит, гранулематоз Вегенера, склеродермия, красная волчанка, нефротический синдром). Циклофосфамид чаще используется одновременно или последовательно с другими противоопухолевыми препаратами.

Противопоказания

Циклофосфан противопоказан больным с:

активной или недавней инфекцией;
циститом;
повышенной чувствительности к циклофосфамиду;
слабой иммунной системой (вызванной болезнью или с использованием определенных лекарств);
болезнями сердца, почек или печени;
миелосупрессией.

Необходимо предупредить врача о том, что вы лечитесь другими химиопрепаратами или если вы когда-либо проходили лучевую терапию. В таких случаях Циклофосфан нужно принимать с осторожностью.

В связи с перечисленными противопоказаниями, до начала лечения у пациента тщательно проверяют мочевыделительную систему и систему кроветворения, почки, печень.

Прием во время беременности и кормления грудью

Беременным женщинам опасно использовать Циклофосфан, так как было доказано его токсичность по отношению к развивающемуся ребенку. Во время химиотерапии важно тщательно предохраняться от беременности, а если вы все же забеременели, то обратитесь к врачу за консультацией.

Циклофосфамид проникает в грудное молоко и может нанести вред грудному ребенку.

Дети

Препарат применяют в педиатрической практике. Дозы рассчитываются по соответствующей инструкции.

Фармакологическое действие

Циклофосфан оказывает цитостатическое, противоопухолевое, иммунодеприссивное действие. In vitro он является неактивным, а активируется он только в печени, где циклофосфамид превращается в 4-гидроксин-циклофосфамид. Он взаимодействует с ДНК клеток и приводит к их апоптозу. Алкилирующие агенты, к которым относится данный препарат, наиболее активны в фазе покоя клетки. Этот препарат является неспецифическим относительно к клеточным циклам.

Фармакокинетика

Примерно 20% циклофосфамида связывается с белками. После в/в введения период полураспада составляет от 3 до 12 часов с общим значением клиренса 4-5,6 л/ч. После перорального введения препарат почти полностью всасывается в пищеварительном тракте и достигает высшей концентрации спустя 1 час.

Через 24 часа после последнего введения концентрация препарата в плазме крови значительно снижается, а полностью выводится в течение 72 часов.

Циклофосан биотрансформируется к активным алкилирующим метаболитам главным образом в печени (75% вещества). Эти метаболиты препятствуют росту восприимчивых, быстро пролиферирующих злокачественных клеток. От 10 до 20% Циклофосфана выводится без изменений в моче, а 4% - выделяется в желчь.

Инструкция по применению

Циклофосфан обычно применяют несколькими способами: перорально и внутривенно путем инъекции или инфузии. Кроме того, препарат одобрен для внутримышечного, внутрибрюшинного и внутриплеврального введения. Способ введения Циклофосфамида выбирают, исходя из дозы, вида болезни и состояния пациента.

Таблетки следует принимать с пищей или после еды. Их нельзя разрезать, жевать или давить. Во время лечения нужно пить больше жидкости и чаще ходить в туалет, чтобы избежать побочных эффектов со стороны почек и мочевого пузыря.

Дозировка и график приема зависит от ряда индивидуальных факторов, поэтому их подбирает врач-онколог. Стандартный первичный курс Циклофосфана при использовании в качестве монотерапии у пациентов без гематологического дефицита составляет 40-50 мг/кг, если принимать внутривенно в разделенных дозах в течение 2-5 дней.

Другие внутривенные схемы включают 10-15 мг/кг каждые 7-10 дней или 3-5 мг/кг два раза в неделю. Доза при пероральном использовании Циклофосфамида обычно составляет от 1 до 5 мг/кг в день. Курс приема может повторяться несколько раз, между каждым курсом делают перерыв 3-4 недели. Режим может корректироваться в соответствии с доказательствами противоопухолевой активности и при развитии миелосупрессии.

Перед в/в введением порошок циклофосфамида разбавляют с 0,9% раствором хлорида натрия в таком соотношении: на 1 г препарата – 50 мл хлорида натрия. Концентрация циклофосфамида должна составлять 20 мг/мл. Разбавленный препарат может храниться при комнатной температуре еще 24 часа.

Дозировка для лечения нефротического синдрома у детей: рекомендуется пероральная доза 2 мг/кг массы в день в течение 8-12 недель (максимальная кумулятивная доза 168 мг/кг).

Меры предосторожности

При использовании циклофосфамида необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Применять препарат можно только под контролем специалиста!

Побочные эффекты

Распространенными побочными эффектами Циклофосфамида, которые зачастую можно контролировать, являются:

тошнота;
потеря аппетита;
боли в желудке или расстройство, диарея;
временное выпадение волос;
повышенное потоотделение;
нарушение менструального цикла;
изменение цвета кожи и ногтей.

Также химиопрепараты данной группы угнетающе действуют на костный мозг, в связи с чем у человека нарушается кроветворение. Это влечет за собой недостаток тромбоцитов (тромбоцитопения), эритроцитов (эритропения), лейкоцитов (лейкопения). Больше всего Циклофосфан влияет на лейкоциты, недостаток которых увеличивает риск инфицирования больного.

Некоторые нежелательные эффекты (включая, например, головокружение и помутнение зрения) могут повлиять на способность человека управлять машиной и механизмами.

Симптомами серьезных побочных эффектов могут быть:

кровь в моче или стуле;
боль или жжение при мочеиспускании;
бледная кожа, учащенное сердцебиение;
повышенное потоотделение;
кожная сыпь, крапивница или зуд;
внезапная боль в груди;
свистящее дыхание, сухой кашель;
повышенная температура;
язвы в слизистой оболочке полости рта;
кровотечение из носа, рта, влагалища или прямой кишки;
фиолетовые или красные точечные пятна под кожей;
желтуха;
сильная аллергическая реакция.

Перечисленные нарушения являются поводом для обращения к врачу. Использование Циклофосфамида может увеличить риск развития других видов рака, таких как рак мочевого пузыря. Также это лекарство способно повлиять на возможность иметь детей у мужчин или женщин.

Передозировка

Симптомы передозировки могут включать тяжелые формы некоторых побочных эффектов, перечисленных в данной инструкции.

Серьезными признаками передозировки являются:

кровь в моче;
головокружение, спутанность сознания или возбуждение;
суставная боль;
прерывистое дыхание;
отек ног или рук;
сильная слабость.

Антидотов от Циклофосфана нет, поэтому необходимо принимать его с осторожностью, не превышая назначенную дозу. Для выведения вещества из организма проводят гемодиализ.

Особые указания

Избегайте контактов с больными людьми, пока вы лечитесь Циклофосфаном. Сразу же сообщите врачу, если вы заметили у себя признаки инфекции. Не принимайте «живую» вакцину во время химиотерапии и избегайте контакта с кем-либо, кто недавно получил живую вакцину. Есть вероятность, что вирус может быть передан вам.

Важно регулярно проверяться у врача, пока вы принимаете Циклофосфан для мониторинга побочных эффектов и проверки ответа на терапию. У вас периодически будут брать кровь для контроля количества клеток крови, а также функции других органов (в частности почек и печени).

Чтобы снизить вероятность побочных эффектов уделяйте достаточное внимание гигиене ротовой полости. На время проведения химиотерапии от алкоголя желательно отказаться.

Взаимодействие

Перед началом лечения Циклофосфаном обязательно сообщите врачу о любых других принимаемых вами лекарствах. Не принимайте аспирин, продукты, содержащие аспирин, если только ваш врач не разрешает это делать.

Комбинированное или последовательное использование циклофосфамида и других агентов с аналогичной токсичностью может усилить негативное влияние на организм. Например, повышенная гематотоксичность и иммуносупрессия могут быть результатом взаимодействия Циклофосфана с:

препаратами-ингибиторами АПФ;
Натализумабом;
Паклитакселом;
тиазидными диуретиками;
Зидовудином.

Кардиотоксичность увеличивается при сочетании циклофосфамида с:

Антрациклинами;
Пентостатином;
Трастузумабом.

Другие препараты, которые способны усиливать токсичность Циклофосфана:

Амфотерицин B;
Индометацин;
Азатиоприн (повышенный риск некроза печени);
Бусульфан;
Ингибиторы протеазы;
Метронидазол;
Тамоксифен (увеличивает риск развития трмбоэмболических осложнений);
Кумарины;
Циклоспорин;
деполяризующие миорелаксанты.

Цитостатик алкилирующего действия из группы оксазофосфоринов, обладающий химическим сходством с азотистым ипритом. Цитотоксический эффект препарата основан на взаимодействии алкилирующих метаболитов циклофосфамида с ДНК, что приводит к фрагментации цепей ДНК и разрыву крестообразных соединений ДНК- белок. Эффект препарата не является специфичным для различных фаз цикла. Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность препарата после перорального применения составляет 75%. Циклофосфамид слабо связывается с белками плазмы, некоторые из его метаболитов связываются на 60%. Препарат не активен in vitro, активируется в печени (вследствие метаболизма образуется 4-гидрокси-циклофосфамид и его таутомер - альдофосфамид). tmax метаболитов циклофосфамида составляет 2–3 часа. t1/2 - 7 часов у взрослых и 4 часа у детей. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся из организма главным образом с мочой; 5–25% дозы выводится в неизменном виде. Экскретируемые с мочой метаболиты отвечают за уротоксическое действие препарата.

Циклофосфамид: инструкция по применению

Монотерапия и комбинированная терапия лимфогранулематоза, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкемии – хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (препарат неэффективен при остром бластическом кризисе), острого миелобластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза у детей, грибовидного микоза на продвинутой стадии (Mycosis fungoides), нейробластомы, аденокарциномы яичников, ретинобластомы, рака молочной железы. Иммуносупрессия после трансплантация органов или костного мозга. Тяжелые и устойчивые к лечению аутоиммунные заболевания: хронический ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, склеродермия, миастения, гемолитическая анемия. Подтверждённый биопсией субмикроскопический (minimal change) нефротический синдром у детей, если терапия кортикостероидами неэффективна, приводит к развитию серьезных побочных эффектов.

Циклофосфамид: противопоказания

Гиперчувствительность к циклофосфамиду, клинически значимая миелосупрессия (особенно у пациентов, ранее получавших цитостатики и / или лучевую терапию), геморрагический цистит, заболевания, вызывающие застой в мочевых путях, активная инфекция. Следует проявлять особую осторожность больным, которые ранее проходили цитотоксическое лечение и / или лучевую терапию, пациентам с нарушением электролитного баланса, с почечной и/или печёночной недостаточностью, пожилым пациентам, а также пациентам с нарушениями иммунной системы (например, при диабете). В начальный период лечения следует каждые 5-7 дней контролировать морфологию периферической крови, в случае уменьшения количества лейкоцитов до 3000/мл – каждые 1–2 дня, при длительной терапии - каждые 2 недели. Пациентам, получающим циклофосфамид, следует регулярно контролировать функцию печени и почек; в случае необходимости уменьшить дозу. В случае возникновения гематурии следует прервать лечение. Надлежащая гидратация пациента во время лечения и одновременное использование месны могут снизить частоту возникновения и тяжесть геморрагического цистита. В результате лечения циклофосфамидом могу усилиться симптомы тромбоэмболических заболеваний, ДВС, гемолитико-уремический синдром; причиной может быть основная болезнь. Больным, получающим циклофосфамид, следует контролировать уровень электролитов. Пациентам с сердечными заболеваниями в истории болезни следует соблюдать особую осторожность. Использование вакцин, содержащих живые ослабленные вирусы, противопоказано в течение не менее 3 месяцев после завершения химиотерапии. Существует частичная перекрёстная реакция с ифосфамидом. У пациентов, получающих противоопухолевые препараты (в том числе циклофосфамид), во время лечения заразившихся ветрянкой, может возникнуть опасное для жизни обострение инфекции. Препарат обладает мутагенным, канцерогенным и тератогенным эффектом.

Взаимодействие с другими препаратами

Циклофосфамид может увеличить гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины. Одновременное использование аллопуринола или гидрохлоротиазида потенцирует иммунодепрессивное действие циклофосфамида. Применение фенобарбитала, фенитоина или хлоралгидрата усиливает метаболизм циклофосфамида микросомными ферментами в печени. Во время лечения циклофосфамидом может быть снижена эффективность вакцинации против гриппа. Циклофосфамид ингибирует активность холинэстеразы. В случае одновременного применения деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина хлорида) с сосуществующим дефектом псевдохолинэстеразы могут возникнуть продолжительные периоды апноэ. может продлить t1/2 циклофосфамида и замедлить его метаболизм. Антрациклины и пентостатин, а также предшествующая лучевая терапия в районе сердца могут усиливать потенциальные кардиотоксические эффекты циклофосфамида. Циклофосфамид может увеличивать кардиотоксичность доксорубицина. Индометацин, применяемый одновременно с циклофосфамидом может вызвать водную интоксикацию. Грейпфруты и грейпфрутовый сок могут снижать активацию и, вследствие чего, эффективность циклофосфамида. У больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела в случае трансплантации костного мозга, может произойти тромбоз крупных стволов печеночной вены. Пациентам, получающим циклофосфамид после адреналэктомии, может потребоваться коррекция дозы кортикостероидов, используемых в заместительной терапии.

Циклофосфамид: побочные эффекты

Миелотоксичность. Лейкопения и тромбоцитопения (самый низкий показатель в 7-14 дню лечения, возвращение к нормальным показателям через 3-4 недели после начала лечения), анемия (обычно после нескольких циклов лечения). Вторичная инфекция, иногда приводящая к летальному исходу, кровотечение. Часто тошнота и рвота, зависящие от дозы (50% от умеренной до тяжелой), редко анорексия, диарея, запор, воспаление слизистой оболочки полости рта, в единичных случаях геморрагический колит. Часто: стерильный геморрагический цистит (особенно после применения высоких доз), редко: отек стенки мочевого пузыря, кровотечение из сосудов подслизистой оболочки, интерстициальное воспаление с фиброзом стенки мочевого пузыря. Изредка поражения почечных канальцев (особенно после применения высоких доз). Гепатотоксичность; повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Тромбоз крупных стволов печеночной вены (синдром Бадда - Киари после применения высоких доз циклофосфамида). В отдельных случаях хронический интерстициальный легочный фиброз, пневмония, токсико-аллергический отек легких. Кардиомиопатия, аритмия, застойная сердечная недостаточность, геморрагический миокардит, инфаркт миокарда, перикардит. Часто: преходящая лекарственная алопеция. Иногда возникают пигментные образования на ладонях рук, ног и ногтей, синдром Шварца - Бартера (повышение секреции антидиуриетического гормона с задержкой жидкости, гипонатриемией и гипохлоремией), воспаление кожи и слизистых оболочек, реакции гиперчувствительности, повышенная температура, шок, преходящее снижение зрения, головокружение, острый панкреатит. Расстройства сперматогенеза (олигоспермия, азооспермия) и оогенеза (аменорея). Пациенты, получающие циклофосфамид, подвержены повышенному риску возникновения вторичного рака (например, рака мочевого пузыря - особенно у пациентов с геморрагическим циститом, а также миелодиспластического синдрома, острого лейкоза). В случае передозировки могут возникнуть симптомы миелосупрессии, в основном лейкоцитопения, геморрагический цистит. Специфического антидота не существует, применяется поддерживающая и симптоматическая терапия. Циклофосфамид выводится из организма путём гемодиализа.

Беременность и лактация

Kaтегория D. Не применять при беременности, особенно в I триместре. Во время и после лечения следует использовать эффективные методы контрацепции. Циклофосфамид проникает в материнское молоко; во время лечения следует прервать грудное вскармливание.

Циклофосфамид: дозировка

Перорально. При длительном лечении: 100 мг/м2 площади поверхности тела/день (2–3 мг/кг массы тела/день), далее поддерживающая терапия: 50–100 мг/м2 2–3 ×/неделю. При иммуносупрессии применяются более низкие дозы. Путём внутривенной инфузии, длящейся 30–120 минут, или внутривенной инъекции. Монохимиотерапия при онкологических заболеваниях у взрослых и детей. Длительная терапия: 120–240 мг/м2 площади поверхности тела/день (3-6 мг/кг массы тела/день). Периодическое лечение: 400–600 мг/м2 /день (10–15 мг/кг массы тела/день) каждые 2–5 дней. Периодическое лечение высокими дозами: 800–1600 мг/м2 /день (20–40 мг/кг массы тела/день) и выше, с целью ингибирования деятельности костного мозга, каждые 21–28 дней. Если число лейкоцитов составляет 2500-4000/мл и/или число тромбоцитов 50 000-100 000/мл, дозу следует снизить на 50%. В случае, если число лейкоцитов менее 2 500/мл и/или тромбоцитов менее 50 000/мл, следует прервать лечение до восстановления нормальных параметров. У пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина 3,1-5 мг/100 мл) дозу следует уменьшить на 25%. У больных с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. В комбинированной терапии доза должна быть адаптирована к схеме лечения; возможно, потребуется снизить дозу или увеличить интервал между очередными циклами. Высокие дозы циклофосфамида следует применять с месной.

Примечания

Во время лечения не следует употреблять алкоголь, грейпфруты и грейпфрутовый сок. Применение циклофосфамида связано со значительным риском возникновения рвоты; рекомендуется профилактическое использование антагониста серотониновых рецепторов, кортикостероидов и апрепитанта. Циклофосфамид может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механическое оборудование. Приготовленный к использованию раствор можно хранить до 24 часов при температуре 2–8°C. Препарат следует применять под наблюдением клинического онколога, имеющего опыт в использовании противоопухолевых препаратов.