Генетическое заболевание разрушающее соединительную ткань. Соединительная ткань и болезни человека

Марфана (Marfan A.B.J.,1896) синдром врожденной гипопластической мезодермальной дистрофии

Характеризуется сочетанием аномалий со стороны костной системы (долихоморфическое строение с разболтанностью суставов), органа зрения и внутренних органов (пороки сердца, аневризма аорты, уменьшение числа долей легких, эктопия почек). Глазная симптоматика: микро- и сферофакия с близорукостью высокой степени (частота обнаружения 5%), эктопия хрусталиков кверху и кнутри (~ 54%) с нередкими вывихами их в переднюю камеру или в стекловидное тело. Имеются отклонения и в состоянии радужки - идодонез, миоз и неполное расширение зрачка при использовании мидриатиков из-за недоразвития дилататора. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный.

Вейлля-Марчезани (Weill G.,1932 - Marchesani О., 1939) синдром врожденной мезодермальной дизморфодистрофии

По клиническим проявлениям напоминает инвертированный синдром Марфана: микро- и сферофакия с близорукостью очень высокой степени (до 50,0 дптр), эктопия хрусталиков книзу с тенденцией вывиха их в переднюю камеру, иридодонез. Непостоянный симптом - развитие вторичной глаукомы вследствие блокады угла передней камеры. Другая симптоматика: брахицефалия и брахидактилия, тугоподвижность суставов при пикническом телосложении. Характерно и наличие сердечно-сосудистой патологии. Тип наследования заболевания преимущественно аутосомно-рецессивный.

Ван-дер-Хуве-де-Клейна (Van der Hoeve J., de Klein, 1918) синдром синих склер

Характеризуется повышенной ломкостью костей при незначительных травмах и напряжениях (дало повод именовать это явление симптомом «стеклянного человека»), понижением слуха и картиной синих склер (~ у 95% больных). Эта синева обусловлена просвечиванием из-за истончения склеры сосудистой оболочки и пигментного листка сетчатки, в то же время склера, примыкающая к лимбу, имеет обычный цвет и поэтому выделяется в виде кольца («кольцо Сатурна»). Кроме того, у больных иногда выявляют и другие изменения - эмбриотоксон, истончение роговицы, кератоконус, гипоплазию радужки, вторичную глаукому.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Грендбланд-Странберга (Graenblad Е.Е. - Strandberg J. К, 1929) синдром заболеваний эластических тканей организма

Характерно поражение сетчатки в виде сосудоподобных (ангиоидных) полос, появляются ~ в 50% случаев вблизи от диска зрительного нерва. Являются трещинами, возникающими в структуре стекловидной пластинки хориоидеи. До появления полос на периферии сетчатки можно заметить образование пятен оранжево-розового цвета с блестящим центром и пигментированными краями. На этой стадии развития заболевания зрительные функции практически не страдают. Однако в дальнейшем нарушается ретинальная гемодинамика, а в области желтого пятна возникают дегенеративные изменения, напоминающие со временем дистрофию Кунта-Юниуса.

Характерны и общие проявления патологии со стороны кожи - возникновение в подмышечных впадинах, локтевых и подколенных ямках и паху эластической желтоватой псевдоксантомы. Отмечены и расстройства кровообращения в сосудах сердца, мозга нижних конечностей.

Тип наследования аутосомно-доминантный, реже аутосомно-рецессивный.

Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Многие из этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Для большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем, тканей или органов.

Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей человека принадлежит коллагенам, мажорному семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков. Коллагены составляют более 30% общей массы белков тела млекопитающих, причём около 40% находится в коже, примерно 50% - в тканях скелета и 10% - в строме внутренних органов. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий – гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний, обусловленных генетическими нарушениями структуры коллагенов. Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 – белка микрофибриллярных волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Главными регуляторами морфогенеза многих тканей являются трансформируюшие (Tgfβ) и фибробластные (Fgf) факторы роста, их антогонисты и рецепторы, а также транскрипционные факторы. Мутации в генах, кодирующих эти группы белков и специфически экспрессирующихся в соединительной ткани, также приводят к различным вариантам наследственной дисплазии соединительной ткани. Остановимся более подробно на перечисленных выше группах болезней.

Наследственные коллагенопатии

В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом посттрансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более 14 различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных супрамолекулярных агрегатов.

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого C-терминального участка каждая третья аминокислота является глицином. Таким образом, молекулярная формула коллагенового домена может быть записана как (Gly-X-Y)n, где X и Y - аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-мотивов в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в X и Y положениях. Присутствие глицина, самой маленькой из аминокислот, в каждом третьем положении коллагеновых полипептидных цепей существенно для их правильного скручивания в тройную спираль, так как глицин при этом занимает ограниченное пространство в центре триплекса. Поэтому любые мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это происходит с более низкой скоростью, что и может привести к количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.

Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.

Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса. Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса.

Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.

Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2 ) найдены у больных с различными формами несовершенного остеогенеза – наиболее распространенного наследственного заболевания соединительной ткани. Частота этого заболевания составляет 1:10000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа, таких как кожа, связки, хрящи, фасции, склеры, зубы, ткани среднего и внутреннего уха. При несовершенном остеогенезе наблюдается чрезвычайно высокий клинический полиморфизм. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре клинические формы заболевания, наиболее тяжелая из которых форма II заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни, хотя в 50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly-типа и N-концевые мутации.

Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1 ) могут приводить к 13 нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл. 8. Среди них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7 вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене COL2A1 приводят к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1 типа. Мутации в гене COL2A1 найдены также у больных с одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии. Таким образом, для заболеваний, обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа, характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от того, какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима.

Таблица 8. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа

Нозологическая форма
Спондилоэпифизарная дисплазия	нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, задержка окостенения тел позвонков, бедренных костей, coxа vara.
Спондилометафизарная дисплазия Струдвика	нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, метафизов, сколиоз, килевидная деформация грудины
Танатоформная дисплазия	карликовость за счёт укорочения конечностей, микромелия, узкая грудная клетка, короткие рёбра, широкие кости таза и длинные трубчатые кости
Ахондрогенез, II; гипохондрогенез	укорочение конечностей, туловища, шеи, макроцефалия, внутриутробная гибель плода
Дисплазия Книста, метатропная карликовость, тип II	выраженный нанизм, короткое туловище, ризомелия, тугоподвижность суставов, расширение и остеопороз метафизов, миопия, плоское лицо
Платиспондилическая скелетная дисплазия
Спондилопериферическая дисплазия
Остеоартроз	остеоартроз, невыраженная хондродисплазия или спондилоэпифизарная дисплазия
Аваскулярный некроз головки бедра	аваскулярный некроз головки бедра
Эпифизарная дисплазия, множественная, с миопией и кондуктивной тугоухостью	нанизм, расширение эпифизов, миопия, кондуктивная тугоухость
Синдром Стиклера, тип 1, артроофтальмопатия	дегенеративные изменения в суставах, прогрессирующая миопия, пролапс митрального клапана, черепно-лицевые аномалии
Витреоретинопатия с эпифизарной дисплазией	дегенерация стекловидного тела и сетчатки, эпифизарная дисплазия фаланг
Витреоретинальная дегенерация, Вагнера синдром	дегенерация стекловидного тела, решётчатая дегенерация сетчатки, ранняя катаракта

Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них синдромы Стиклера 2 и 3 типов. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости.

Таблица 9. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов

Нозологическая форма,	Основные клинические критерии диагностики
Эпифизарная дисплазия, множественная, доминантная,ямажорная)венной истемы	переразгибание, остеоратриты коле-нных суставов, нарушение походки, грыжи Шморля, остеофиты грудопоясничной области позвоночника
Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 2,	переразгибание коленных суставов с развитием хронической артропатии, задержка роста, Х-образная деформация нижних конечностей, множественная эпифизарная дисплазия
Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 3,	ранние артропатии коленных суставов, нарушение походки, миотонический синдром
Болезнь межпозвоночных дисков,	множественные межпозвоночные грыжи поясничного отдела позвоночника
Метафизарная хондродисплазия Шмида, COL10A1	метафизарный дизостоз, искривление конечностей, coxa vara
Спондилометафизарная дисплазия,	укорочение туловища, расширение метафизов
Отоспондилометаэпифизарная дисплазия,	гипоплазия средней части лица, расщелина нёба, микрогнатия, сенсоневральная тугоухость, и спондилоэпиметафизарная дисплазия; прогрессирующий остеоартроз
Синдром Вейсенбахера-Цвеймюллера,	микрогения, глоссоптоз, расщелена нёба, фетальная хондродисплазия, сенсоневральная тугоухость, глазные аномалии, тенденция к снижению роста
Синдром Стиклера, тип 2, артроофтальмопатия,	неспецифическая артропатия, марфаноидный фенотип, миопия, гипоплазия средней части лица, расщелина нёба
Синдром Маршалла,	окулярный гипертелоризм, седловидный нос, дефекты слуха, тяжёлая миопия, врождённая катаракта, эктодермальная дисплазия, задержка речевого развития
Синдром Стиклера, тип 3, артроофтальмопатия,	«мягкая» артропатия, нарушение слуха, тяжёлая миопия, дегенерация сетчатки, гипоплазия средней части лица, расщелина нёба

Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с IV-м «артериальным» типом синдрома Элерса-Данло. Классические варианты этого синдрома I и II типа обусловлены генетическими дефектами коллагена V. Основными клиническими проявлениями синдрома Элерса-Данло являются гиперрастяжимость кожи, гипермобильность и вывихи суставов, скелетные деформации, варикозное расширение вен, пролабирование клапанов сердца. «Артериальный» тип заболевания является наиболее тяжелым, так как сопровождается геморрагическим синдромом, при котором возможны разрывы артерий и перфорации внутренних органов. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лёгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена I типа. Все идентифицированные у больных мутации затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.

Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно сочетание нефропатии с дефектами слуха. Однако различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному типу, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться..

Доминантные мутации в трех генах коллагена VI типа приводят к развитию двух нозологически самостоятельных аллельных форм врожденной миопатии, сочетающейся с контрактурами суставов. Это миопатия Бетлема и миодистрофия Ульриха. Клиническими проявлениями первого заболевания являются врожденная мышечная гипотония, медленно прогрессирующая атрофия мышц, множественные контрактуры суставов. При миодистрофии Ульриха дополнительно наблюдаются кривошея, дисплазия тазобедренных суставов.

Мутации в генах коллагенов VII и XVII типов, присутствующих в эпидермальных кератиноцитах и кожных опорных фибриллах, найдены у больных с различными формами буллезного эпидермолиза. В настоящее время описано 8 аллельных вариантов заболеваний, вызванных мутациями в гене COL7A1. 7 из них – это тяжелые дистрофические формы буллезного эпидермолиза. Они могут проявляться с рождения или в первые недели жизни в виде субэпидермальных отслаивающихся пузырей или высыпаний на туловище, лице, конечностях, слизистых полости рта, бронхиолах, коньюктиве и роговице. В некоторых случаях возможна ранняя гибели ребёнка. В то же время описан относительно доброкачественный вариант преходящего буллёзного дермолизиса новорожденных, также обусловленный мутациями в гене COL7A1. Различные аллельные варианты буллезного эпидермолиза могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене COL17A1 приводят к двум аллельным более доброкачественным вариантам атрофического буллезного эпидермолиза, один из которых наследуется по аутосомно-доминантному, а другой – по аутосомно-рецессивному типу.

Мы уже писали об офтальмопатиях, обусловленных мутациями в генах хрящевых коллагенов. Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза, одна из которых с прогрессирующим течением сопровождается эндотелиальным отёком, а другая носит название полиморфной задней, ассоциированы с мутациями в гене COL8A1 коллагена VIII типа. Рецессивные мутации в гене коллагена XVIII типа найдены у пациентов с синдромом Кноблоха – витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки.

Тугоухость часто входит в структуру наследственных коллагенопатий, обусловленных мутациям в генах коллагегнов I, II, IV и XI типов, участвующих в передаче слухового сигнала. Вообще разнообразие наследственных форм тугоухости очень велико. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, мутации в которых приводят к различным дефектам слуха. При этом кондуктивная тугоухость чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сенсоневральная – по аутосомно-рецессивному. Описаны также Х-сцепленные и митохондриальные формы наследственной тугоухости.

Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, а также буллёзного эпидермолиза являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа. Пролапс митрального и других клапанов сердца – входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло. Все перечисленные выше заболевания, за исключением некоторых форм буллезного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Марфана

Синдром Марфана впервые был описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. Поэтому мы остановимся на нем более подробно. Синдром Марфана относится к наследственным дисплазиям соединительной ткани. При этом наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов – аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени – гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.

Популяционная частота составляет 1:25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 – белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина 1 диагностировано у больных с классическим вариантом синдрома Марфана. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде, хотя принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье.

По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болезнью Марфана.

Описание родословной: I-1-больная болезнью Марфана (бМ); II-1-Ненси Хенке, бМ?; III-1-А.Линкольн (1809-1865), бМ, III-2 и III-3-бМ?; IV-1-бМ, умер от воспаления легких; IV-2-Тэдд, бМ?; IV-4-Роберт; V-1-Авраам II. бМ.

Марфаноподобный фенотип наблюдался у великого скрипача Николо Паганини и сказочника Ганса Христиана Андерсена.

Наследственные нарушения морфогенеза соединительной ткани

По аутосомно-доминантному типу наследуются многие заболевания, обусловленные мутациями в генах, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Регуляция морфогенеза тканей осуществляется под контролем небольших пептидных молекул внеклеточного матрикса, относящихся к семейству факторов роста. Эти молекулы передают свои сигналы посредством образования гетеромерных комплексов со специфическими тирозин- или серин/треонин-киназными трансмембранными рецепторами. Ингибирование факторов роста происходит при их взаимодействии с молекулами другого класса, получившими название антагонистов факторов роста.

Определяющая роль в морфогенезе хрящевой и костной тканей принадлежит суперсемейству трансформирующих факторов роста β (Tgfβ), к числу которых относятся, в частности, костные морфогенетические белки. Tgfβ являются мультифункциональными цитокинами и они участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки множества типов клеток. Одной из функций этих белков является регуляция экспрессии коллагенов. Существуют различные тканеспецифические изоформы Tgfβ. Высокий уровень экспрессии Tgfβ1 наблюдается в развивающемся хряще, костной ткани и коже, что указывает на важную роль этого полипептидного регулятора в росте и дифференцировке соединительной ткани.

Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFΒ1 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантной прогрессирующей диафизарной дисплазией 1 типа или болезнью Камурати-Энгельманна. Заболевание, впервые описанное в 1922 году, характеризуется гиперостозом и склерозом диафизов длинных костей, марфаноидным фенотипом с долихостеномелией, множественной склеротической остеопатией и деформацией позвоночника. Патологический процесс обычно начинается в головке бедра или голени во второй декаде жизни, а иногда до 10 лет или даже в период новорожденности. Некоторым пациентам ошибочно ставится диагноз полиомиелита. Ряд авторов наблюдали положительный эффект в виде уменьшения болевого синдрома и улучшения данных рентгенографического исследования от применения кортикостероидных препаратов. В разных популяциях мажорными в гене TGFΒ1 являются мутации R218C, R218H и C225R. Все они сопровождаются повышением транскрипционной активности гена TGFB1 , с последующим увеличением скорости пролиферации остеобластов.

Однако чаще мутации, ассоциированные с наследственными дисплазиями соединительной ткани, нарушают структуру не самих факторов роста, а их рецепторов. В настоящее время идентифицировано два типа рецепторов Tgfβ – I и II. Рецепторы II типа способны связывать лиганды, но передавать сигнал они могут только в присутствии рецепторов I типа. С другой стороны, связывание лиганда рецепторами I типа может происходить только в присутствии рецепторов II типа. В генах каждого из этих двух рецепторов – TGFBR1 и TGFBR2 – найдены доминантные мутации у больных с марфаноподобным фенотипом. Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFBR1 найдены у больных синдромом Фурлонга – марфаноидной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом, гипертелоризмом и в некоторых случаях с птозом и расщелиной неба. При этом эктопии хрусталика не наблюдается и рост больных, как правило, сохраняется нормальным. Мутации в гене TGFBR2 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантным синдромом Марфана II типа. При этом варианте у больных наблюдаются скелетные и кардиоваскулярные проявления синдрома Марфана при отсутствии или слабой выраженности глазной патологии. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза – расслаивающаяся аневризма восходящего или грудного отдела аорты, которая может сочетаться с врождёнными пороками сердца или пролапсом митрального клапана, черепно-лицевыми дисморфиями, задержкой умственного развития.

Особенностью скелетных дисплазий, связанных с мутациями в генах морфогенетических белков, является большое количество заболеваний, патогенетическую основу которых составляют синостозы. Это множественный синостоз, гиперостоз и склеростеоз, входящие в структуру аутосомно-доминантных костно-суставных дисплазий, обусловленных мутациями в генах антагонистов костных морфогенетических белков, таких как ноггин или склеростин. Специфические мутации в генах рецепторов фибробластных факторов роста и некоторых транскрипционных факторов часто обнаруживаются при различных наследственных вариантах краниосиностозов, во многих случаях сочетающихся со слиянием/укороченим/удлиненим метакарпальных фаланг кистей и стоп. Это акроцефалосиндактилии, а также изолированные брахидактилии и синдактилии. Остановимся более подробно на заболеваниях, обусловленных мутациями в генах рецепторов фибробластных факторов роста.

Фибробластные факторы роста (Fgf) относятся к семейству родственных полипептидов с широким спектром митогенной, ангиогенной, нейротропной и других вариантов активности, связанных с клеточной поверхностью. Свое действие они осуществляют посредством активации трансмембранных тирозинкиназных рецепторов. В настоящее время идентифицированы четыре типа Fgf-рецепторов, кодируемых соответственно генами FGFR1 – FGFR4 . Более 20 нозологически самостоятельных форм аутосомно-доминантных скелетных дисплазий обусловлены мутациями в трех генах рецепторов фибробластных факторов роста – FGFR1 , FGFR2 и FGFR3 . Подавляющее большинство этих мутаций возникает de novo. Мутации в генах FGFR1 и FGFR2 чаще выявляются у больных с черепно-лицевыми дисплазиями, сочетающимися с дефектами конечностей, в то время как нарушения работы гена FGFR3, наряду с этим, чаще приводят к различным вариантам хондродисплазии и нанизма.

Впервые мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больного с акроцефалосиндактилиией 5 типа или синдромом Пфайффера 1 типа. Ведущими клиническими проявлениями этого синдрома являются акроцефалия, глазной гипетелоризм, синдактилия II - III пальцев кистей и II - IV пальцев стоп, широкие дистальные фаланги I пальцев, в некоторых случаях полидактилия. В дальнейшем мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больных с другими клиническими формами черепно-лицевой дисплазии, сочетающейся в ряде случаев с синдактилией и аномалиями конечностей. В эту группу вошли 3 заболевания: синдром Джексона-Вейса, при котором краниосиностоз сочетается с гипоплазией средней части лица и аномалиями нижних конечностей; синдром Антлея-Бикслера, характеризующийся трапецевидной фомой черепа, гипоплазией средней части лица, плечелучевым синостозом, искривлением и неонатальными переломами бёдер, несиндромальная тригоноцефалия или метопический краниосиностоз. Кроме того, мутации в гене FGFR1 найдены у больных остеоглофонической дисплазией, сочетающей в себе черты краниосиностоза и нанизма.

При всех формах перечисленных выше заболеваний идентифицированы гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR1 , обладающие доминантно-негативным эффектом. Наиболее частой из них является замена пролинового остатка на аргинин в 252 позиции рецептора. Мутация идентифицирована у больных с синдромами Пфайффера и Джексона-Вейса. Положение пролина в этой позиции высоко консервативно, и оно одинаково во всех четырех Fgf-рецепторах. Мутация P252R увеличивает аффинитет мутантного рецептора по отношению к лигандам за счет образования ряда дополнительных водородных связей. Этим и объясняется ее доминантно-негативный эффект. Гомологичные мутации у больных с другими формами краниосиностозов идентифицированы в гене FGFR2 – при синдромах Апера и Пфайффера 2 типа, а в гене FGFR3 – при синдромах Муенке и Сэтре-Чотзена (см. ниже).

Причиной развития остеоглофонической дисплазии является замена высоко консервативных аминокислотных остатков в узкой области, соединяющей сайт связывания лиганда и трансмембранный домен Fgf-рецептора 1 типа. Показано, что одна из этих мутаций (Y372C) также увеличивает активность рецептора, то есть обладает доминантно-негативным эффектом. Интересно, что гомологичные замены триптофана в Fgf-рецепторах 2 и 3 типов приводят к синдрому Беаре-Стевенсона и танатоформной дисплазии I типа соответственно (см. ниже).

Гораздо большее разнообразие краниосиностозов ассоциировано с мутациями в гене FGFR2 . Оказалось, что многие варианты синдромов Пфайффера, Джексона-Вейса и Антлея-Бикслера также связаны с нарушением работы Fgf-рецептора 2-го типа. Таким образом, каждое их этих заболеваний является генетически гетерогенным. Чаще всего, гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR2 обнаруживаются у больных с тремя формами синдромальных краниосиностозов - Апера, Крузона и Пфайффера. Кроме того, подобные мутации найдены у больных синдромом Беаре-Стевенсона, скафоцефалическим синдромом, синдромом Сэтре-Чотзена и несиндромальным уникоронарным краниосиностозом. Синдром Крузона характеризуется краниальным синостозом, глазным гипертелоризмом, экзофтальмом, наружным косоглазием, клювовидной формой носа, короткой верхней губой, гипоплазией верхней челюсти и относительной прогнатией. Синдром Апера проявляется краниосиностозом, гипоплазией средней части лица, кожной и костной синдактилией пальцев кистей и стоп. Синдром морщинистой кожи Беаре-Стевенсона – это выраженная морщинистость кожи, чёрный акантоз, краниосиностоз, черепно-лицевые дисморфии, аномалии пальцев, пуповины, гениталий и ранняя смерть. Синдром Сэтре-Чотзена характеризуется венечным синостозом, брахицефалией, низким ростом волос на лбу, лицевой асимметрией, птозом, глазным гипертелоризмом, широкими большими пальцами и клинодактилией пальцев стопы; расщелиной нёба, нанизмом и иногда задержкой интеллектуального развития. Типичными проявлениями скафоцефалического синдрома являются скафоцефалия, макроцефалия, глазной гипертлоризм, мелкие орбиты, птоз, смещение верхней челюсти и умеренная задержка умственного развития. Таким образом, 9 клинических вариантов краниосиностозов составляют единую аллельную серию. Это еще один пример удивительного клинического полиморфизма.

Распределение мутаций в гене FGFR2 и их связь с различными клиническими вариантами краниосиностозов носит неслучайный характер. Как правило, при каждой нозологической форме этих заболеваний мутации преимущественно располагаются в узкой области гена FGFR2 , связанной с определенной функцией соответствующего рецептора. Однако, несмотря на очевидную связь специфических мутаций в гене FGFR2 с клиническими особенностями синдромальных краниосиностозов, в некоторых случаях их проявления зависят от каких-то других дополнительных факторов.

Три генетических варианта краниосиностозов – синдромы Муенке, Крузона, сочетающегося с чёрным акантозом (специфическим кожным гиперкератозом с гиперпигментацией) и Сэтре-Чотзена – связаны с мутациями в гене FGFR3 . Отличительными особенностями коронарного краниосиностоза Муенке являются расширенные, конусовидные эпифизы, изменения формы средней фаланги, синостоз костей запястья и предплёсны До сих пор непонятно, почему одни и те же мутации в генах FGFR1 , FGFR2 и FGFR3 приводят к разным, хотя и перекрывающимся фенотипическим проявлениям краниосиностозов.

Однако, как мы уже упоминали ранее, гораздо чаще гетерозиготные мутации в гене FGFR3 обнаруживаются у больных с различными наследственными вариантами хондродисплазий и нанизма, тяжесть клинических проявлений которых варьирует от мягких форм – гипохондроплазии, более тяжелых – ахондроплазии, до летальной неонатальной карликовости – танатоформной дисплазии.

Ахондроплазия - наиболее частая генетическая форма карликовости, в 30-40% случаев сопровождающаяся гидроцефалией, характеризуется укорочением проксимальных отделов конечностей, макроцефалией с нависающим лбом, гипоплазией средней части лица, изменением конфигурации пальцев кистей рук по типу трезубца. У больных выявляется гипермобильность большинства суставов, особенно коленных, в сочетании с ограничением сгибания и ротации локтевых суставов. Кифоз грудопоясничного отдела наблюдается уже с рождения, однако после того, как ребёнок начинает ходить, на первый план начинает выступать поясничный лордоз. Характерна умеренная мышечная гипотония, тенденция к задержке моторного развития. Интеллект, при отсутствии гидроцефалии или других поражений центральной нервной системы, нормальный. Основной причиной развития ахондроплазии является замена глицина на аргинин в трансмембранном домене Fgf-рецептора 3 – G380R.

Совершенно иной спектр мутаций в гене FGFR3 выявляется у больных с гипохондроплазией – более распространенной хондродистрофией, клинически напоминающей ахондроплазию. Заболевание характеризуется нанизмом, нормальными размерами головы, брахидактилией с отсутствием типичного для ахондроплазии трезубца. Дополнительными критериями дифференциальной диагностики является отсутствие искривления большеберцовых костей, расширения проксимальных отделов малоберцовых костей и изменения формы таза. Гетерозиготные миссенс-мутации у больных с гипохондроплазией затрагивают, главным образом, две аминокислоты, локализованные в тирозинкиназном домене Fgf-рецептора 3. Это замены аспарагина в 540 положении на лизин - N540K, и лизина в 650 положении на аспарагин - K650N, глутамин - K650Q или метионин - K650М.

Танатоформная дисплазия, тип I – микромелическая хондродистрофия с деформацией рёбер и резким укорочением костей конечностей. Характерна выраженная платиспондилия, увеличение межпозвоночного расстояния, отсутствие сужения каудального отдела спинномозгового канала. Рентгенографически тела позвонков имеют H-образную форму, а головки бедренных костей - шаровидную форму. При танатоформной дисплазии, тип II – дополнительно выявляется дефорамация черепа по типу трилистника. Три гетерозиготные миссенс-мутации - R248C, S249C и Y373C объясняют более 70% случаев заболевания, причем наиболее частой мутацией, встречающейся почти у половины больных во всех исследованных популяциях является R248C Гетерозиготная мутация K650M найдена у всех обследованных больных с танатоформной дисплазией 2 типа.

На этом клинический полиморфизм аллельных вариантов хондродисплазий, обусловленных мутациями в гене FGFR3 , не ограничивается. Известно, по крайней мере, еще три варианта этих заболеваний, среди них скелетная дисплазия Сан Диего, характеризующаяся тяжёлым постнатальным нанизмом, умеренной задержкой умственного развития, укорочением туловища, черепно-лицевыми аномалиями и специфическими рентгенографическими изменениями.

Таким образом, мутации в каждом из трех генов рецепторов фибробластных факторов роста, приводят к различным нозологически самостоятельным заболеваниям, составляющим единые аллельные серии. И это является основой наблюдаемого клинического полиморфизма. С другой стороны, некоторые клинически сходные состояния могут быть обусловлены мутациями в любом из генов этих рецепторов, что позволяет говорить об их генетической гетерогенности. Такой сложный характер наследования затрудняют дифференциальную диагностику заболеваний, которая во многих случаях становится возможной только с привлечением данных молекулярно-генетического обследования.

Большая группа заболеваний, ассоциированных с мутациями в генах морфогенетических белков, относится к группе офтальмопатий. Шесть аллельных вариантов дистрофии роговицы глаза обусловлены доминантными мутациями в гене TGFBI , индуцируемом Tgfβ1. Это дистрофии роговицы глаза Гренува, Рейса-Буклерса, Тила-Бенке, Авеллино, решётчатые I и III типов. Продуктом гена TGFBI является белок кератоэпителин, участвующий в модуляции клеточной адгезии и взаимодействующий с белками внеклеточного матрикса, включая коллаген I, ламинин и фибронектин.

Многие аутосомно-доминантные офтальмопатии обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, избирательно экспрессирующихся в тканях глаза. Так, например, различные мутации в гене транскрипционного фактора Pax6 могут приводить к девяти клинически самостоятельным наследственным болезням глаз, клинические проявления которых варьируют от аниридии до врожденной колобомы или катаракты. Но в отличие от заболеваний, обусловленных нарушением работы рецепторов трансформирующих или фибробластных факторов роста, генетические дефекты транскрипционных факторов чаще наблюдаются у больных с изолированной, а не синдромальной патологией.



Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии сое­динительной ткани - ДСТ) - группа нозологических форм, кото­рые объединяют нарушения структурных белков и ферментных систем, касающихся синтеза и обмена коллагена. Для этих заболе­ваний характерна высокая частота встречаемости в педиатрической практике, полиорганность поражений, выраженный клинический полиморфизм, сложность диагностики и лечения. Термин «дис- плазия» означает нарушение формирования органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах.

Все наследственные или врождённые болезни соединительной ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соедини­тельной ткани, имеющие определённый тип наследования и очер­ченную манифестную клиническую картину (синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, разновидности хондро- дисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающие множество синдромов без чёткой симптоматики.

В то время как популяционная частота моногенных дефектов соединительной ткани сравнительно невелика, НДСТ чрезвычайно распространены, могут быть не только генетически детерминиро­ваны, но и развиваться вследствие различных влияний внешней среды. Помимо тяжёлых, клинически значимых существуют и доброкачественные формы. Клеточные элементы соединитель­ной ткани представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3 типов: кол- лагеновым, ретикулярным и эластичным. Соединительная ткань выполняет пять функций: биомеханическую (опорно-каркасную), трофическую (метаболическую), барьерную (защитную), пла­стическую (репаративную) и морфогенетическую (структурно- образовательную).

Поскольку соединительная ткань составляет около 50% массы тела и представлена во всех органах и системах, ДСТ чаще имеют распространённый характер, реже - локальный с преимуществен­ным поражением каких-либо органов и систем. При наследствен­ных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом разных генов, отмечают сходную клиническую картину, выявляют

структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и окси- пролина, в результате ткань теряет прочность и эластичность. Фенотигшческие и органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше - плотная или рыхлая. Генетически обусловленные признаки (возможно, контролируемые одним геном) называют фенами. Все клинические признаки ДСТ можно разде­лить на 3 группы согласно первичной закладке органов в эмбриогенезе: мезо-, экто- и эндодермальные аномалии. Мезодермальные аномалии (поражение плот­ной оформленной соединительной ткани) проявляются изменениями скелета и включают астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, позвоночника и черепа, плоскостопие, готическое нёбо, гипермобильность суставов. Для вариантов с преимущественным поражени­ем рыхлой ткани характерны изменения кожи (истончение, гиперэластичность), гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, патология органов зрения, нервной, сердечно-сосудистой (пороки сердца, пролапсы, увеличение диаметра крупных сосудов) и дыхательной систем, почек. Соединительнотканные нарушения сопро­вождают многие хромосомные и моногенные заболевания (синдромы Дауна, Аарскога-Скотта, мукополисахаридозы и др.).

ДСТ - аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в уменьшении содержа­ния отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, что приводит к снижению прочности соединительной ткани многих органов и систем. Удлинение (инсерция), укорочение (делеция) цепи коллагена и разнообразные точечные мутации вызывают нарушения образования поперечных связей в молекуле кол­лагена, уменьшение его термической стабильности, замедление сгшралеобразова- ния, изменение постгрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной деградации.

Из заболеваний соединительной ткани для дерматологов особенно важны красная волчанка, склеродермия и дерматомиозит.

23.1. Красная волчанка

Красная волчанка (lupus erythematodes, эритематоз, рубцующийся эрите-матоз) - сложный аутоиммунный синдром с поражением соединительной ткани, кожи и внутренних органов и выраженной фоточувствительностью.

Эпидемиология. Регистрируется на всех континентах, но среди белых значительно чаще, чем у негроидов, у женщин чаще, чем у мужчин. Наиболее часто заболевают люди в возрасте от 20 до 40 лет. Встречаются семейные случаи, придают значение ассоциации красной волчанки с HLA A1, A3, A10, A11, A18, B7, B8. В7 у мужчин и женщин с ранним (15-39 лет) началом; В8 - у женщин с поздним (после 40 лет) началом дискоидной красной волчанки, которая в 5% случаев переходит в системную красную волчанку. Имеются данные о генетической предрасположенности к красной волчанке. На это указывают семейные случаи заболевания, более высокая конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, случаи красной волчанки у новорожденных, мать которых страдала эритематозом. Вероятным местом локализации генов, определяющих предрасположенность к красной волчанке, считается короткое плечо хромосомы 6 между локусами HLA B и D/DR, т.е. там, где локализуются гены иммунного ответа.

Общеизвестна связь возникновения или обострения заболевания с воздействием ультрафиолетовых, реже инфракрасных лучей, различных стрессовых ситуаций, применением антибиотиков, сульфаниламидов, гидралазина, вакцин, сывороток. Неблагоприятно влияют на течение болезни очаги хронической инфекции (хронический тонзиллит, аднексит и др.), интеркуррентные заболевания.

Факторами риска являются длительное пребывание на солнце, морозе, ветре (работники сельского хозяйства, рыбаки, строители), определенный тип кожи (блондины и рыжие), лекарственная непереносимость, хроническая очаговая инфекция.

Общепринятой классификации красной волчанки не существует. Обычно различают дискоидную (ограниченную и диссеминированную) и системную (острую, подострую, хроническую) формы болезни.

Дискоидная (ограниченная и диссеминированая) красная волчанка - хроническое заболевание. Возникают резко очерченные шелушащиеся красные пятна («дискоидные бляшки») на открытых участках кожного покрова и выраженная фоточувствительность. Среди всех заболеваний кожи красная волчанка регистрируется в 0,5-1,0%.

Системная красная волчанка - тяжелое заболевание, поражающее соединительную ткань, сосуды, суставы, ЦНС, почки и сердце. Соотношение мужчин и женщин 1:8 - 1:10. Более 70% людей заболевают в возрасте 14-40 лет, а пик заболеваемости приходится на возраст 14-20 лет.

При системной красной волчанке часто встречаются высыпания, похожие на проявления дискоидной формы, что требует тщательной дифференциальной диагностики. Возможность перехода дискоидной красной волчанки в системную (от 2 до 7%), сходство гистологических и иммунологических признаков указывают на их патогенетическую близость. Необходима своевременная дифференциальная диагностика, так как больных дискоидной красной волчанкой лечат дерматологи, а системной - ревматологи. В связи с этим мы даем только общее представление о системной красной волчанке.

Этиология и патогенез. Этиология красной волчанки изучена недостаточно. В патогенезе ведущую роль играют образование циркулирующих антител, особенно антиядерных антител к цельному ядру и его компонентам, а также циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Откладываясь на базальных мембранах, ЦИК вызывают их повреждение с развитием воспалительной реакции. Фотосенсибилизацию, стрессовые ситуации, лекарственные препараты, в частности гидралазин, следует считать предрасполагающими или провоцирующими.

В основе морфофункциональной патологии центральным звеном является подавление клеточного иммунитета, проявляющееся дисбалансом Т- и В-лимфоцитов, а также изменением соотношения Т-субпо-пуляции лимфоцитов. Уменьшение количества Т-лимфоцитов, снижение качества и количества Т-супрессоров и Т-киллеров сочетаются с гиперфункцией В-клеточной популяции. У больных красной волчанкой выявляются изогенные и гетерогенные аутоантитела, LE-фактор, антитела к лейкоцитам, тромбоцитам, эритроцитам и клеточным компонентам (ДНК, РНК, нуклеопротеин, гистонерастворимые нуклеарные компоненты). Антителами цитотоксического действия к ферментным элементам крови объясняется феномен LE, обнаруженный в 1948 г. Харгрейвсом, Ричмондом и Мортоном в виде нуклеофагоцитоза в костном мозге больных системной красной волчанкой.

Патогномоничность клеток красной волчанки и антиядерного фактора относительная, так как их можно выявить у больных токсидермия-ми, ревматизмом, склеродермией, плазмоцитомой, болезнью Дюринга. Антинуклеарные антитела постоянно выявляются при системной красной волчанке.

Клиническая картина. При сборе анамнеза необходимо уточнять профессию больного, частоту и длительность и регулярность пребывания под открытом небом летом или зимой. Следует расспросить о приеме лекарственных препаратов, усиливающих действие солнечного света (антибиотики, особенно тетрациклиного ряда; гризеофульвин, сульфаниламиды, фторхинолоны, нестероидные противовоспалительные средства, гидралазин, эстрогены и контрацептивы и др.). Необходимо обратить внимание на очаг хронической инфекции и интеркуррентные заболевания.

Клиническая картина дискоидной красной волчанки включает в себя триаду симптомов - эритему, фолликулярный гиперкератоз и атрофию.

Очаги локализуются преимущественно на открытых участках тела, чаще на лице, особенно на носу, щеках, лбу, ушных раковинах. Поражения кожи груди и спины наблюдаются реже. Симметричное расположение высыпаний на лице встречается довольно часто, но не всегда. Очень типична форма бабочки или летучей мыши с распростертыми крыльями, закрывающими нос и обе щеки (рис. 81). «Бабочки» могут быть эри-тематозными, напоминающими ожог, покрытыми мелкими тонкими чешуйками или плотными чешуйками больших размеров.

Волосистая часть головы является частой, а иногда и единственной локализацией элементов красной волчанки, особенно у женщин (рис. 82). В большинстве случаев встречается эритематозно-фолликулярная форма с насыщенно-красной поверхностью бляшки. Покрытая нежными тонкими чешуйками, с сохранившимися волосами, она очень похожа на псориатическую бляшку. Обычно эритематозное поражение расширяется, волосы в центре исчезают. Кожа там бледнеет, истончается, становится блестящей, атрофичной. По периферии остается эритематозная зона с типичными тонкими чешуйками.

Очаги на кистях бывают довольно редко. Такие высыпания представлены мелкими округлыми или овальными очагами застойного красного цвета, обычно без признаков шелушения и атрофии. Лишь иногда имеется легкое западение в центре с явлениями атрофии и телеангиэктазии. У больных красной волчанкой изредка встречаются поражения ногтей: они теряют блеск, становятся ломкими, утолщаются, приобретают жел-

товатый или грязно-серый цвет. Рост ногтей прекращается, процесс может закончиться значительной деформацией и даже мутиляцией ногтей.

Достаточно часто поражается красная кайма губ, особенно нижней губы (рис. 83), значительно реже - слизистая оболочка полости рта. Высыпания на слизистых оболочках обычно считают вторичными, сопутствующими кожным проявлениям болезни. Возможно, они могут быть первичными, но правильный диагноз в таких случаях устанавливают лишь с появлением волчаночных элементов на коже. На губах сначала отмечается только более интенсивная краснота каймы, затем присоединяются явления инфильтрации, поверхность выглядит отечной, теряет присущий блеск, становится матовой, несколько морщинистой, с трещинами и плотно сидящими чешуйками или корочками. При их удалении возникает разрыв эпидермиса с болезненными трещинами, кровоточащими эрозиями и даже язвами.

Высыпания во рту бывают далеко не у каждого больного. В таких случаях обычно поражается слизистая оболочка щек, затем твердое или мягкое нёбо, десны, язык. Воспалительные бляшки красного или красновато-фиолетового цвета отграничены от здоровой слизистой оболочки, с несколько

Рис. 81. Дискоидная красная волчанка

Рис. 82. Очаг красной волчанки на голове

Рис. 83. Поражения красной каймы губ при красной волчанке

возвышенными краями и слегка запавшим центром. На поверхности центральной части бляшки могут быть эрозии, покрытые желтоватыми, трудно снимаемыми налетами. Другим клиническим вариантом является гладкая атрофическая синюшная поверхность центральной части с многочисленными беловатыми нежными точками и полосами, а также те-леангиэктазиями.

Можно выделить 3 стадии развития процесса при красной волчанке: эритематозную, инфильтративно-гиперкератотическую и атрофическую.

Начальные проявления дискоидной красной волчанки обычно представлены резко очерченными розоватыми шелушащимися пятнами. Затем они постепенно увеличиваются, на их поверхности появляются мелкие серовато-белые чешуйки. Очаг превращается в эритематозную бляшку, покрытую плотно сидящими роговыми чешуйками (рис. 84). Бляшки могут сливаться между собой с образованием более крупных эритематозно-инфильтративных очагов, покрытых плотно сидящими беловатыми чешуйками (инфильтративно-гиперкератотическая стадия). Формирование роговых шипиков обусловлено гиперкератозом, поэтому этот патогномоничный для дискоидной красной волчанки признак получил название фолликулярного гиперкератоза. При удалении чешуек на их нижней поверхности отчетливо видны роговые шипи-ки, которыми они были внедрены в устья волосяных фолликулов или сальных желез (симптом «дамского каблучка», «канцелярской кнопки»). Удаление чешуек болезненно (симптом Бенье-Мещерского). Сально-роговые пробки в ушных раковинах напоминают поверхность наперстка

(симптом Хачатурьяна).

В процессе разрешения воспалительных явлений после исчезновения эритемы и инфильтрата наступает третья (атрофическая) стадия. В центре очагов формируется рубцовая атрофия, за ней - фолликулярный гиперкератоз, и по периферии видны зоны теле-ангиэктазии, пигментации или депигментации. На волосистой части головы начальные проявления сходны с таковыми при себо-рейной экземе, но отличаются от нее выраженным фолликулярным

Рис. 84. Эритематозные бляшки при красной волчанке

гиперкератозом, после разрешения которого развиваются атрофичес-кие процессы и стойкое облысение. Поражение волосистой части головы при красной волчанке наблюдается у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. При хронической рубцовой алопеции, вызванной красной волчанкой, иногда возникает плоскоклеточный рак.

Распространенная (диссемини-рованная) форма дискоидной красной волчанки отличается от ограниченной большим количеством эритематозно-сквамозных очагов и некоторыми клиническими особенностями. Так, наряду с четко очерченными элементами присутствуют пятна неправильной формы, с расплывчатыми границами, синюшно-красного или бурого цвета (рис. 85 и 86). Чаще поражаются открытые участки кожного покрова, но такие же элементы наблюдаются на груди и спине (рис. 87). Отмечаются умеренное повышение температуры, боли в суставах, слабость. При распространенной форме дискоидной волчанки возрастает вероятность трансформации в системную красную волчанку.

Помимо типичной, различают другие клинические формы диско-идной красной волчанки.

Центробежная эритема Биетта (LE centrifugum superficialis) является поверхностным вариантом кожной формы красной волчанки

Рис. 85.

Рис. 86. Диссеминированная красная волчанка

Рис. 87. Высыпания на спине при красной волчанке

Рис. 88. Центробежная эритема Биетта

Рис. 89. LE-клетки (волчаночные клетки) под микроскопом

с мало выраженными фолликулярным гиперкератозом и рубцовой атрофией. Отмечаются небольшое шелушение, точечные геморрагии, четкие границы, симметричность, заболевание рецидивирует. Очаги обычно расположены в средней зоне лица и напоминают бабочку (рис. 88). Эта форма встречается примерно у 3% больных дискоид-ной и у 75% больных системной красной волчанки.

Клинически близка к центробежной эритеме розацеаподобная красная волчанка, при которой на фоне эритемы возникают множественные мелкие папулы, но без пустул.

Глубокая форма красной волчанки (LE profundus, форма Капо-ши-Ирганг) встречается редко. Проявляется одним или несколькими узлами в подкожной клетчатке. Кожа нормального или синюшно-красного цвета. Как правило, одновременно обнаруживаются типичные очаги дискоидной красной волчанки. Очаги расположены глубоко, безболезненны, резко отграничены, диаметром от 1 до нескольких сантиметров. Обычная локализация - лоб, щеки, плечи. Описана больная, у которой очаг развился на лице через 9 лет после появления дискоидной красной волчанки. После регрессирования очагов остаются глубокие ат-рофические изменения. Возможна кальцификация.

Другие формы красной волчанки (папилломатозная, гиперкератоти-ческая, дисхромическая и другие) встречаются еще реже.

Диагностика. Одних клинических признаков недостаточно для определения тяжести заболевания и его принадлежности к дискоидной или системной красной волчанке.

Клинический анализ крови не имеет диагностической ценности, но позволяет судить о тяжести заболевания (повышенная СОЭ, лейкопения и лимфопения, тромбоцитопения).

ЛЕ-клетки (волчаночные клетки) представляют собой нейтрофил, фагоцитировавший гомогенную ядерную массу светло-фиолетового цвета. LE-клетка увеличена в размерах, ее ядро подковообразной формы оттеснено к периферии клетки фагоцитированными массами (рис. 89). Патогномоничны для системной красной волчанки (70-80% больных) и встречаются у 3-7% больных дискоидной красной волчанкой.

Антинуклеарные антитела к цельному ядру клетки (АНА) и антитела к ядерным компонентам (ДНК нативной и денатурированной) La/SS-B и Ro/SS-A в сыворотке больных указывают на активацию иммунных процессов. АНА обнаруживаются у 95% больных системной, но могут встречаться и у 30-40% больных дискоидной красной волчанкой, а также при других ревматических и инфекционных болезнях, лепре, туберкулезе.

Прямая и непрямая реакция иммунофлюоресценции (РИФ) позволяет выявлять фиксированные антитела к базальной мембране (тест волчаночной полосы). В прямой РИФ используется биоптат, в непрямой - сыворотка больного и тест-система (кожа человека или пищевод кролика, морской свинки, крысы). Волчаночная полоса в зоне дермо-эпидермального соединения обнаруживается у 70% больных дис-коидной красной волчанкой только в очагах поражения в стадии инфильтрации и гиперкератоза, но не в клинически не измененной коже.

Гистологические признаки являются определяющими при подтверждении клинического диагноза красной волчанки.

Для красной волчанки характерны:

1. Гиперкератоз с роговыми пробками в устьях волосяных фолликулов;

2. Атрофия росткового слоя эпидермиса;

3. Вакуольная дегенерация базальных клеток;

4. Отек дермы и очаговый, преимущественно лимфоцитарный инфильтрат около придатков дермы и вокруг сосудов;

5. Базальная дегенерация коллагена.

Однако все 5 признаков присутствуют не всегда.

В начальной стадии процесса наблюдаются резкий отек преимущественно верхней половины дермы, расширение кровеносных и лимфатических сосудов, образующих так называемые лимфатические озера. Изменения эпидермиса вторичны по отношению к изменениям дермы. В свежих высыпаниях обычно нет гиперкератоза и паракератоза. Роговые пробки видны в устьях фолликулов, но могут локализоваться и в протоках потовых желез. Очаговая фолликулярная дегенерация ба-зального слоя представляет собой наиболее типичное гистологическое изменение при красной волчанке.

Дифференциальная диагностика проводится с дерматозами, клинически или морфологически напоминающими дискоидную красную волчанку: системной красной волчанкой, розацеа, полиморфным фотодерматозом, псориазом, себорейной экземой, лимфоцитомой, ознобленной волчанкой, туберкулезной волчанкой, эозинофильной гранулемой лица, эритематозной (себорейной) пузырчаткой (синдром Сенира-Аше-ра), красным плоским лишаем, медикаментозными токсидермиями, дерматомиозитом, синдромом Лассюэра-Литтля, лимфоцитарной инфильтрацией Йесснера-Каноф.

При диагностике дискоидной красной волчанки следует исключить признаки системного заболевания. При системной красной волчанке, в отличие от дискоидной, фолликулярный кератоз отсутствует, а атрофия выражена незначительно. При системной красной волчанке есть артралгии, полисерозиты, эндокардит с поражением митрального клапана, поражения ЦНС (хорея и эпилепсия), почек (волчаночный нефрит), тяжелые васкулиты, капилляриты пальцев и ладоней.

LE-клетки в острой фазе системной красной волчанки обнаруживаются у 90-100%, при дискоидной - у 3-7% больных, что расценивается как неблагоприятный фактор и угроза трансформации в системную красную волчанку.

АНА встречаются более чем у 95% больных системной и у в 30-40% больных дискоидной красной волчанкой. Диагностическое значение имеют лишь высокие титры (более 1:100), периферическое и гомогенное свечение, чего не наблюдается при дискоидной красной волчанке.

В прямой РИФ волчаночная полоса в зоне дермо-эпидермального соединения обнаруживается у 70% больных дискоидной красной волчанкой только в очагах поражения в стадии инфильтрации и гиперкератоза. При системной волчанке эти отложения присутствуют как в пораженной коже (у 90% больных), так и в здоровой на вид коже. На

открытых участках - у 70-80% больных, на закрытых от солнца участках кожи - у 50%.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения и лимфопения с повышенной СОЭ, белок и цилиндры в моче - косвенные признаки наличия системного заболевания.

При полиморфном фотодерматозе зимой наступает улучшение, не бывает высыпаний на волосистой части головы и красной кайме губ, слизистой оболочке; нет фолликулярного кератоза и атрофии кожи, нередко отмечается зуд.

Ограниченный псориаз, особенно при локализации на волосистой части головы и открытых участках тела, может напоминать дискоидную красную волчанку. Отсутствие снежно-белого свечения в лучах лампы Вуда, атрофии и фолликулярного кератоза, а также триада симптомов псориаза (симптомы стеаринового пятна, терминальной пленки и точечного кровотечения), нередкий зуд помогают в дифференциальной диагностике.

При розовых угрях красные папулы на эритематозном фоне, особенно с ухудшением после инсоляции, могут представлять диагностические затруднения. Однако отсутствие фолликулярного кератоза, атрофии, высыпаний на красной кайме губ свидетельствуют против красной волчанки.

Дерматомиозит проявляется эритемой, папулезными высыпаниями на открытых участках кожного покрова, телеангиэктазиями, что увеличивает его клиническое сходство с красной волчанкой. Однако нарастающая мышечная слабость, отсутствие фолликулярного кератоза говорят в пользу дерматомиозита. Кроме того, плоские папулы лилового цвета располагаются над межфаланговыми суставами (папулы Готтрона), а при системной красной волчанке красно-лиловые бляшки локализуются на коже над фалангами, а над суставами кожа не изменена.

Красный плоский лишай, особенно при его локализации в полости рта и на волосистой части головы с рубцовой атрофией (синдром Лассюэ-ра-Литтля), способен создать трудности в дифференциальной диагностике и потребовать дополнительного патоморфологического исследования.

Лечение. Основные цели лечения: недопущение перехода ограниченного процесса в системный, достижение клинической ремиссии, продление жизни и работоспособности больного и тем самым повышение качества жизни. Больной нуждается в охранительном режиме и трудоустройстве для исключения работы на открытом воздухе.

Базисными средствами для лечения дискоидной красной волчанки являются хинолиновые препараты (под наблюдением офтальмолога и при контрольных анализах крови, мочи, трансаминаз): гидроксихлорохин

по 0,2 г 2 раза в сутки 5-дневными циклами с 2-дневным перерывом до стойкого клинического улучшения или хлорохин по 0,25 г 2 раза в сутки 5-дневными циклами с 2-дневным перерывом до стойкого клинического улучшения или в течение 3-4 мес. Эти препараты обладают фотозащитными свойствами, предупреждают полимеризацию ДНК и РНК и подавляют реакцию образования антител и иммунных комплексов.

В связи с ролью свободнорадикальных процессов в патогенезе красной волчанки показано применение антиоксидантов: альфа-токоферола по 0,05 г /сут в течение 4-6 нед или бета-каротина по 0,01 г/сут в течение 4-6 нед.

При тяжелой форме дискоидной красной волчанки назначают системные кортикостероиды: преднизолон по 15-40 мг/сут до получения отчетливого клинического эффекта, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей 5-10 мг/сутки, или дексаметазон по 2-5 мг/сут также до клинического улучшения с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 0,5-1,0 мг/сут. При гипертрофической форме красной волчанки возможно применение ароматических ретиноидов (ацитретин по 1 мг/кг).

Для наружного лечения используют топические кортикостероиды умеренной и высокой активности: флуметазон, триамцинолон, алкло-метазон, целестодерм или подобные им препараты. Мазь наносят 3 раза в сутки. Терапию проводят до достижения стойкого клинического эффекта (обычно не менее 4-5 нед).

При выраженной инфильтрации и гиперкератозе назначают корти-костероидные мази с салициловой кислотой (элоком-С, белосалик, лоринден-А).

В качестве альтернативы топическим глюкокортикоидам предлагают 1% крем пимекролимус. Небольшие очаги дискоидной красной волчанки обкалывают 5% раствором делагила 1-2 раза в неделю (не более 2 мл на одну процедуру). При мощных гиперкератотических наслоениях применяются криотерапия или аргоновый лазер. Пациент должен избегать пребывания под открытым небом в солнечный, морозный, ветреный день; наносить фотозащитные кремы с высокой степенью защиты (SPF не менее 40) на открытые участки кожи за 30 мин до выхода на улицу. Следует носить рациональную одежду с длинными рукавами, шейные платки, шляпу с полями. Больному сообщают, что действие солнечных лучей усиливают антибиотики тетрациклинового ряда, сульфаниламиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, бета-адреноблока-торы, кордарон, гидралазин, изониазид, эстрогены и контрацептивы и др.

Больные красной волчанкой должны находиться под диспансерным наблюдением, периодически делать анализы крови и мочи. Рекомендуются консультации ревматолога и терапевта. Весной и летом целесообразно провести противорецидивное лечение: плаквенил (или делагил) по 1 таблетке в день; альфа-токоферол по 1 капсуле (50 мг) в день или бета-каротин по 1 капсуле (10 мг) в день.

Прогноз при отсутствии признаков системности благоприятный.

23.2. Склеродермия

Склеродермия - хроническое заболевание соединительной ткани, кожи и внутренних органов (пищевод, легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, опорно-двигательный аппарат, сердце) с преобладанием фиброзно-склеротических и сосудистых изменений.

Первое подробное описание склеродермии дал Zacutus Lusitanus в XVII веке, а термин «склеродермия» ввел G. Gintrac (1847). При склеродермии происходят многоочаговые структурные и морфофункцио-нальные фиброзные патологические процессы с тяжелым хроническим течением и необратимыми очагами уплотнения кожи, в которых происходит прогрессирующий фиброз с облитерирующим поражением apтepиoл. Уникальный системный фиброз с изменениями метаболизма коллагена и других компонентов соединительной ткани составляет сущность очаговой (ограниченной) и системной (диффузной) склеродермии.

Не менее важным фактором являются нарушения микроциркуляции, обусловленные поражением сосудистой стенки и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Склеродермия - второе по частоте после красной волчанки заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани.

Этиология и патогенез. Этиология неизвестна. За последние десятилетия отмечено значительное увеличение заболеваемости склеродермией. Стресс, острые и хронические инфекционные болезни, физические раздражители (охлаждение, инсоляция, вибрация, ионизирующее излучение), химические вещества, вакцины, сыворотки могут быть пусковым фактором возникновения болезни.

Патогенез склеродермии сложный, комплексный, с вероятностью генетической обусловленности, но еще не установленными точно генотипами HLA. При проведении цитогенетических исследований у больных системной склеродермией выявлена большая частота хромосомных аномалий, которая включает хромосомный и хроматидный тип аберраций, увеличение гиперплоидных клеток и эндомитозов. Однако семей-

ные случаи склеродермии встречаются реже, чем семейные случаи красной волчанки.

Полагают, что склеродермия относится к мультифакториальным заболеваниям с полигенным наследованием. Ключевая роль в ее патогенезе принадлежит функциональным нарушениям фибробластов и других коллагенообразующих клеток. В развитии дерматоза особенное значение имеют аутоиммунные реакции к коллагену в связи с высоким уровнем антигенной «коллагеновой» стимуляции.

Коллаген - белок, наиболее широко представленный в организме, составляет 70% сухой массы кожи. Коллаген способен формировать упругие нерастворимые фибриллы. У больных склеродермией значительно повышено содержание ферментов оксилизина и лизилоксидазы, что приводит к образованию поперечных связей между растворимыми α-цепями аминокислот и способствует нарушениям обмена коллагена.

В последнее время получены данные о цитотоксической активности сывороток больных склеродермией в отношении фибробластов, о высоких титрах антинуклеарных антител, изменении резервов гуморального и клеточного иммунитета. Несомненна связь склеродермии с состоянием эндокринной системы, о чем свидетельствует более высокая заболеваемость женщин и нередкие случаи проявления склеродермии у женщин после родов, абортов, в климактерическом периоде. Можно полагать, что многообразные эндокринные, обменные, неврологические и генетические патогенные влияния, сочетаясь с повреждающим действием экзогенных факторов (травма, охлаждение, радиационное воздействие), способствуют формированию глубоких диспротеинемических и аутоиммунных процессов в системе соединительной ткани не только кожи и сосудов, но и внутренних органов.

Классификация. Выделяют ограниченную и системную формы склеродермии, между которыми не всегда можно провести четкую границу. Многие крупные ученые (Н.С. Смелов, Е.М. Тареев, А.И. Струков, Ю.К. Скрипкин, Н.Г. Гусева, S. Jablonska, N. Sonnichsen и др.) рассматривают эти формы как проявления единого процесса. Н.Г. Гусева на основании однотипности гистологической картины поражений кожи при системной и очаговой склеродермии и других общих патофизиологических сдвигов полагает, что в основе этих клинических форм лежит единый или очень схожий патологический процесс. При очаговой склеродермии он ограничен отдельными очагами в коже, при системной склеродермии он генерализованный.

Каждая из этих двух основных форм в свою очередь подразделяется на клинические варианты. Ограниченная склеродермия - на бляшеч-ную, линейную, пятнистую (болезнь белых пятен), атрофодермию и иди-опатическую склеродермию с атрофией лица Ромберга; системная - на акросклеротическую и диффузную.

Клиническая картина. В развитии ограниченной склеродермии различают 3 стадии: отек, уплотнение (склероз) и атрофию. Стадия отека продолжается несколько недель и быстро переходит в стадию уплотнения. В этой стадии кожа представляется гладкой, блестящей, напряженной и имеет тестоватую консистенцию; ее цвет колеблется от цвета нормальной кожи до ярко-красного или красноватого с синюшным оттенком. Кратковременная первая стадия часто в виде отека просматривается. В стадии уплотнения кожа плотная и холодная на ощупь, не сдвигается с подлежащих тканей, кожу невозможно или почти невозможно взять в складку. Очаги поражения окружает голубовато-сиреневый венчик (венчик периферического роста). Сами очаги имеют восковидно-жел-тый или грязно-серый цвет. В стадии атрофии кожа истончается: становится белой, напоминает пергамент. Могут атрофироваться жировая клетчатка и мышцы. В этих случаях кожный покров прилегает непосредственно к костям.

Бляшечная склеродермия (morphea Wilson, morphea placata) - наиболее частая форма этого заболевания. Женщины болеют в 3 раза чаще мужчин, преимущественный возраст - от 30 до 50 лет. Травматизация, в том числе тесной одеждой (тугой пояс, стягивающий бюстгалтер), может предопределять локализацию очагов склеродермии. На коже туловища или конечностей появляются слегка отечные пятна округлых или овальных очертаний, розовые с лиловым или сиреневым оттенком. Размер пятен постепенно увеличивается от 1-2 до 20 см и более, розовая окраска сохраняется по периферии в виде лилово-розового бордюра, в центре происходит уплотнение (рис. 90). Постепенно плотность увеличивается, очаги приобретают цвет слоновой кости, рисунок кожи исчезает. Уплотнение может не ограничиваться кожей, а захватывать подкожную клетчатку, мышцы и достигать

Рис. 90. Ограниченная склеродермия. Стадия уплотнения

Рис. 91. Ограниченная склеродермия. Бляшка на коже

Рис. 92. Склеродермия «en coup de sabre»

плотности хрящевой ткани. Лиловое кольцо (признак актиности процесса) постепенно исчезает, появляются телеангиэктазии и пигментация. В стадии атрофии уплотнение постепенно рассасывается, кожа истончается, ее можно собрать в складку.

Вследствие атрофии подлежащих тканей появляется западение кожи, изменяется ее цвет. При раннем начале лечения бляшечная склеродермия может пройти бесследно. Гиперпигментация очагов склеродермии является одним из признаков улучшения (рис. 91). Редко наблюдаются местные отложения кальция.

Атрофодермия Пазини-Пьери-ни относится к поверхностному и более легкому варианту бляшеч-ной склеродермии. Эта форма представляет собой разновидность склероатрофического процесса, стоящего ближе к бляшечной склеродермии, чем к первичным атрофиям.

Заболевание чаще возникает у женщин в возрасте от 10 до 20 лет, элементы локализуются преимущественно на спине и других участках туловища. Число очагов - от 1 до десятков, величина - от 2-3 см до 10 см и больше. Образуются синевато-фиолетовые или коричнево-голубые с просвечивающими венами, несколько западающие бляшки, края которых могут быть резко очерченными или постепен-

но переходящими в окружающую клинически не измененную кожу, поверхность очагов гладкая. Уплотнения в основании бляшек почти нет. В некоторых случаях отмечается сиреневое кольцо вокруг бляшек, возможна дисхромия.

Линейная (полосовидная, лентовидная) склеродермия. Своеобразная форма ограниченной склеродермии. Встречается нередко, особенно в детском возрасте. В некоторых случаях полосовидная склеродермия сочетается с гемиатрофией Ромберга.

Процесс обычно начинается с эритематозного пятна и постепенно переходит в стадию отека, уплотнения и атрофии. Как правило, эта форма склеродермии представлена одним очагом, распространяющимся с волосистой части головы на лоб, спинку носа, напоминая рубец от удара саблей (sclerodermie en coup de sabre) (рис. 92). Значительно реже эта форма локализуется вдоль конечностей или на туловище по ходу нервных стволов или зон Захарьина-Геда. У части больных, чаще у детей, при бляшечной и линейной склеродермии процесс атрофии захватывает и подлежащие ткани - кости, мышцы, фасции, сухожилия с развитием изъязвлений и мутиляциией.

Болезнь белых пятен (white spot disease, склероатрофический лихен) сопровождается появлением мелких, диаметром 3-10 мм, округлых резко очерченных гладких атрофических блестящих пятен фарфорово-белого цвета (рис. 93). Они плотноватой консистенции, со слегка запавшей или приподнятой поверхностью; по периферии имеется красновато-коричневый ободок. Наиболее часто они расположены на шее; реже пятна возникают на плечах, верхней части груди, слизистой оболочке рта, половых органах. Высыпания нередко сгруппированы в виде мозаики.

В некоторых случаях периферийное кольцо имеет сиреневый оттенок, как при бляшечной склеродермии. Иногда на очагах можно наблюдать множество фолликулярных роговых пробок коричневато-грязного цвета, напоминающих комедоны. Редко встречается буллезная или пемфигоидная форма. Несмотря на разнообразие клинических вариантов, они принадлежат к ограниченной склеро-

Рис. 93. Болезнь белых пятен

дермии, что подтверждается одновременным существованием нескольких форм или их переходом из одной в другую. Дифференциальную диагностику проводят со склероатрофической формой красного плоского лишая, лейкоплакией.

Ограниченная склеродермия с односторонней прогрессирующей атрофией лица Ромберга (гемиатрофия) может сочетаться с бляшечной склеродермией.

Гемиатрофия обычно начинается в возрасте до 20 лет, люди обоего пола болеют одинаково часто. Процесс чаще начинается вблизи глаза, в скуловой области или в области нижней челюсти. При гемиатрофии нет эритематозной и склеротической стадий, первично вовлекается подкожная жировая клетчатка с распространением процесса на нижележащие ткани - мышцы, хрящи и кости, пациенты испытывают сильные боли. На участках поражения атрофируются все ткани, в первую очередь подкожный жировой слой, затем мышцы (жевательные, мышцы языка и др.), хрящи и кости. Выпадают волосы на веках и ресницах, иногда на голове, но пото- и салоотделение на пораженных участках усиливается. Сильные невралгические боли, развивающиеся в начале заболевания, иногда ошибочно принимаются за зубные. Бывают также различные расстройства чувствительности: парестезии, гипо- и гиперестезии. Лицо становится асимметричным, пораженная половина меньше здоровой, кожа резко атрофична, испещрена бороздами и складками (рис. 94). Иногда процесс переходит на другую сторону лица.

Системная (диффузная) склеродермия включает две клинические разновидности: акросклеротическую, с преимущественным поражением дистальных отделов конечностей и лица, и диффузную. Провоцирующими факторами могут быть травмы, стрессовые ситуации, охлаждение.

В продромальном периоде отмечаются недомогание, озноб, боли в мышцах, суставах, бессонница, головные боли, повышение температуры тела, резкая утомляемость. Они сочетаются с поблед-нением и похолоданием кожи лица, кистей и стоп. По мере прог-рессирования болезни цвет кожи из белесовато-серого становится желтоватым, пушковые волосы выпадают, уплотнение нарастает.

Рис. 94. Гемиатрофия лица Ромберга

Пальцы истончаются, становятся похожими на «барабанные палочки». Кожа фиксируется к подлежащим тканям, движения в суставах затруднены. Напряженность и ригидность кожи, ее бледность, похолодание усугубляются парестезиями, онемением, возникают телеангиэктазии. Местами кожа шелушится, образуются трещины и изъязвления, развиваются мутиляции. Кожа плотно спаяна с подлежащими мышцами и сухожилиями, пальцы похожи на пальцы трупа (склеродактилия). В дальнейшем мышцы, сухожилия, кости и ногти атрофируются, развивается спастическая сгибательная контрактура кистей.

Изменения лица точно описаны И.С. Тургеневым в рассказе «Живые мощи». В результате склеротического и атрофического поражения кожи, подкожной жировой клетчатки и мышц лица нос заостряется, ротовое отверстие суживается, становится складчатым, щеки западают, губы истончаются. Лицо становится амимичным, маскообразным, бронзового оттенка. Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки рта, языка. Красная кайма губ белесоватого цвета, шелушится, могут быть трещины и язвочки. Ригидность и уплотнение кожи и красной каймы губ ведут к формированию микростомы. Эпителий слизистой оболочки рта нередко атрофичен, наблюдается деформация мягкого нёба. Язык сначала увеличен вследствие отека, но затем фиброзирует-ся, сморщивается, становится ригидным, что затрудняет речь и глотание. На волосистой части головы атрофический процесс захватывает апоневроз, волосы в очаге выпадают. Одновременно возникают сухость, шелушение, телеангиэктазии, возможно изъязвление. Три стадии болезни - отек, уплотнение и атрофия - свидетельствуют о сходстве системной и очаговой склеродермии. Однако тяжесть течения, изменения внутренних органов, плюригландулярные эндокринные нарушения могут формироваться и без вовлечения кожи или предшествовать им, но чаще они развиваются одновременно, в результате генерализованного процесса.

Обнаруживают выраженные висцеральные изменения: расстройство желудочно-кишечного тракта (стенозы, нарушения перистальтики, изъязвления), миокардиодистрофию, эндоперикардит, миокардиосклероз, гипертензию, пневмосклероз, нефросклероз с нефропатией, поражения мышц, костей, суставов и др. Явления системной склеродермии могут наблюдаться без изменений кожи или им предшествовать. В сыворотке крови больных системной склеродермией методом непрямой иммуно-флюоресценции определяют антиядерные и антицитоплазматические факторы, что свидетельствует о нарушениях иммунитета.

Гистопатология. Отечность дермы с гомогенизацией и фибриноид-ной дегенерацией соединительнотканных компонентов отмечается в начальной стадии заболевания. В дерме преобладают капилляры с ва-куолизированной протоплазмой эндотелиальных клеток, окруженных зонами лимфоидного инфильтрата. В дальнейшем наблюдается утолщение стенок капилляров за счет гипертрофированных эндотелиальных клеток, окруженных многослойным футляром из перицитов и лимфоидно-гистиоцитарных элементов. Коллагеновые волокна гомогенизированы, расположены пучками, местами фрагментированы. Периваскулярная инфильтрация скудная, преимущественно лимфоци-тарно-гистиоцитарная, с небольшим количеством плазматических клеток и мононуклеаров.

Диагностика. Очаги поражения в период развития всех проявлений склеродермии позволяют легко диагностировать заболевание. Намного труднее сделать это в начальной стадии бляшечной формы, когда имеется воспалительный отек. В таких случаях диагноз устанавливают в процессе динамического наблюдения. В начальной стадии диффузной склеродермии диагностика также представляет значительные трудности, так как начальные симптомы (похолодание, побледнение, посинение пальцев рук и ног) могут напоминать болезнь Рейно. Динамические наблюдения за больным, когда начинают склерозироваться участки кожи пальцев рук и тыла кистей (что не свойственно болезни Рейно), помогают диагностике. Кроме того, при склеродермии процесс начинает захватывать кожу лица, тогда как при болезни Рейно кожа лица не поражается.

Лечение должно быть комплексным, с учетом возможных этиологических и патогенетических факторов, а также сопутствующих заболеваний. В зависимости от стадии и формы заболевания применяют средства, оказывающие противовоспалительное и антифиброзное действие, улучшающие микроциркуляцию крови и метаболические процессы в коже.

В период выраженной активности склеродермического процесса проводят антибиотикотерапию. Обычно назначают бензилпенициллин по 300 000-500 000 ЕД 4 раза в сутки внутримышечно, до 20-40 млн ЕД на курс. При тяжелых формах ограниченной склеродермии назначают D-пеницилламин (купренил) в связи со способностью выводить медь, подавлять избыточное фиброобразование и оказывать противовоспалительное действие на систему соединительной ткани дермы. Препарат назначают в дозе 0,15-1,0 г/сут от 2 мес до 1 года. При улучшении состояния дозу уменьшают до 0,25-0,45 г/сут. Примерно у трети больных

D-пеницилламин дает различные побочные явления, что ограничивает его применение. При уплотнениях назначают лидазу подкожно или внутримышечно по 64 ЕД ежедневно или через день, на курс до 15-20 инъекций. Детям лидазу применяют путем электро- и фонофореза. В среднем проводят 3-5 курсов с интервалом между ними 2-3 мес. Лонгидаза - гиалуронидаза пролонгированного действия, которое достигается благодаря добавлению к ферменту макромолекулярного носителя - поли-оксидония, применяется в ампулах по 5 мг/250 ЕД. Мадекассол содержит азиатиковую и мадекассоловую кислоту, снижает синтез и повышает катаболизм коллагена, назначается в виде таблеток по 10 мг и мази. Можно вводить внутримышечно трипсин или химотрипсин по 10 мг на 2,0 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно или через день, до 10-15 инъекций на курс. Протеолитические ферменты вводят также и с помощью ультразвука или электрофореза или одновременно с парентеральным введением.

Хлорохин или гидроксихлорохин назначают соответственно по 0,25 г или 0,2 г 1 раз в день в течение нескольких месяцев.

Для улучшения микроциркуляции применяют вазоактивные препараты: ксантинола никотинат по 0,15 г 3 раза в день в течение 4-6 нед или пентоксифиллин по 0,1 - 0,2 г 3 раза в день.

Наружно на очаги поражения накладывают ежедневные повязки с 25-70% водным раствором диметиласульфоксида в течение 4-5 нед или глюкокортикоидные мази 1 раз в день в течение 2-4 нед. Также используются гепарин-натриевую, солкосериловую, актовегиновую, индометациновую мази, гель троксерутина, гель индовазин в виде смазываний 2-3 раза в день курсами по 1-2 мес, 2-3 курса в год. Для лечения больных склеродермией всегда применяют витамины, в частности А, Е, С, группы В, никотиновую кислоту (витамин РР).

Методами выбора при лечении склеродермии являются плазмаферез и гемосорбция.

Детоксикационные методы лечения склеродермии в комплексе с вазо-активными и ферментными препаратами в последнее время являются основными. Они не только удаляют патологические субстанции с ауто-агрессивным антигенным действием, но и оказывают иммунокорриги-рующее влияние вследствие освобождения и активизации рецепторов иммунорегуляторных клеточных клонов. Патогенетически обосновано введение низкомолекулярных декстранов (полиглюкин внутривенно по 500 мл 1 раз в 3-4 дня, на курс 6-7 вливаний). Низкомолекулярные декстраны как гипертонические растворы вызывают увеличение объема

плазмы, снижают вязкость крови и улучшают кровоток. Тиоловые соединения расщепляют коллаген, поэтому применяют унитиол, который наряду с улучшением общего состояния уменьшает зону роста очагов, плотность кожи, устраняет дисфагию, боли в суставах, мышцах, активизирует деятельность сердца и печени. Повторные курсы более эффективны. Унитиол вводят в виде 5% раствора по 5 мл внутримышечно ежедневно, до 15-20 инъекций на курс.

Из разнообразных средств физиотерапии при склеродермии используют ПУВА-терапию, ультразвук, диатермию (местную и косвенную), электрофорез, лазеро- и магнитотерапию, фонофорез лидазы, ихтиола, аппликации парафина, озокерита, лечебных грязей, сероводородные и радоновые ванны. Эффективны массаж, оксигеноталассотерапия и лечебная гимнастика. В комплексе с общей симптоматической терапией хорошо зарекомендовала себя гипербарическая оксигенация по 40-50 мин ежедневно при давлении 1,5-1,7 атм всего до 20 сеансов. Этот метод особенно эффективен в сочетании с дипромонием.

Вне активной фазы заболевания или в период минимальных признаков активности показано санаторно-курортное лечение (Сочи, Мацеста, Пятигорск, Серноводск).

Прогноз при ограниченных формах склеродермии благоприятный. Заболевание заканчивается выздоровлением. Системная склеродермия протекает длительно, торпидно, с периодами ремиссий и рецидивов, поэтому прогнозировать исход весьма сложно.

Профилактика. Больные со всеми формами склеродермии подлежат диспансеризации. Систематическое диспансерное наблюдение, адекватное лечение, сочетающее общую и локальную терапию, ЛФК с санаторно-курортным лечением позволяют добиться длительной клинической ремиссии.

Мускулы и кожи . Также нарушения могут коснуться глаз, сердца , легких, почек, желудочно-кишечного тракта и кровеносных сосудов.

Насчитывается более 200 разновидностей заболеваний соединительных тканей.

Причины и симптомы различаются в зависимости от конкретной болезни.

Наследственные заболевания соединительной ткани

Данная группа заболеваний является следствием изменений в определенном гене. Многие из болезней, обусловленных наследственным фактором, чрезвычайно редки. В статье будут рассмотрены наиболее распространенные нарушения.

• Синдром Элерса-Данлоса (СЭД). Включает в себя группу из 10 заболеваний. СЭД характеризуется чересчур подвижными суставами, гиперэластичной кожей и аномальным ростом рубцовой ткани. По выраженности симптомы могут варьироваться от легких до приводящих к инвалидности. В зависимости от вида синдрома, выделяют такие признаки болезни:
• Искривление позвоночника.
• Слабые кровеносные сосуды.
• Кровоточивость десен.
• Проблемы с легким, сердечными клапанами и пищеварением.
• Эпидермолиз буллезный (ЭБ). У людей, страдающих от данного заболевания, кожа настолько хрупка и тонка, что повреждается даже от незначительного удара, ушиба и даже трения одежды. Некоторые формы буллезного эпидермолиза поражают пищеварительный тракт, респираторную систему, мышцы и мочевой пузырь. Болезнь вызвана недостатком определенных белков в коже. Определить наличие ЭБ можно с рождения ребенка.
• Синдром Марфана. Болезнь наносит удар по костям, глазам, сердцу и сосудам. Люди, больные данным недугом, обычно высокого роста, с удлиненными костями и тонкими, «паучьими» пальцами. Из-за синдрома Марфана часто возникают проблемы с глазами, обусловленные аномальным расположением хрусталика. Возможно увеличение аорты (крупнейшей артерии тела), что иногда приводит к фатальному её разрыву. Причинами данного заболевания являются мутации гена, регулирующего структуру протеина фибриллина-1.
• Несовершенный остеогенез (остеопсатироз). Для болезни характерны хрупкость костей, низкая мышечная масса, вялость суставов и связок. Выделяют несколько типов несовершенного остеогенеза. Симптомы могут несколько отличаться в зависимости от разновидности болезни. Общими являются следующие признаки:
• · Голубоватый или серый оттенок белков глаз.
• · Тонкая кожа.
• · Искривленный позвоночник.
• · Проблемы с дыхательной системой.
• · Потеря слуха.
• · Ломкость зубов.

Болезнь развивается из-за мутации двух генов, ответственных за производство коллагена 1-го типа. Сокращается выработка и качество протеина. Коллаген 1-го типа весьма важен как структурная основа костей и кожи.

Аутоиммунные заболевания

В иных случаях причину заболевания установить невозможно. Ученые считают, что иногда окружающая среда может спровоцировать нарушение соединительной ткани, если человек на генетическом уровне ему подвержен. При аутоиммунных заболеваниях естественная защитная система организма производит антитела, атакующие собственные ткани тела.

Такие заболевания включают:

• Полимиозит и дерматомиозит. Данные нарушения тесно связаны между собой. Из-за них возникает воспалительный процесс в мышцах (полимиозит) и коже (дерматомиозит). Симптомы обеих болезней таковы:
• · Мускульная слабость.
• · Утомляемость.
• · Трудности при глотании.
• · Одышка.
• · Жар.
• · Потеря веса.

В патологический процесс дерматомиозита вовлечены участки кожи вокруг глаз и на ладонях.

• Ревматоидный артрит. Представляет собой болезнь, при которой иммунная система атакует тонкую мембрану (синовиум), окружающую сустав. Нарушение проявляется в болях, уменьшении подвижности, ощущению тепла и отека суставов, а также воспалению всего организма. Прочие симптомы включают:
• · Утомляемость.
• · Анемию.
• · Жар.
• · Потерю аппетита.

Ревматоидный артрит может привести к перманентному поражению суставов и их деформации.

• Склеродерма. Данный термин объединяет группы заболеваний, вызывающих утолщение, огрубение кожного покрова, разрастание рубцовой ткани и повреждение внутренних органов. Данные заболевания делятся на две основные категории: локализованная склеродерма и системный склероз.
• Локализованная разновидность ограничена кожей и иногда нижележащими мышцами. Системный тип заболевания поражает также кровеносные сосуды и большинство органов.
• Синдром Шегрена. Является хроническим заболеванием, при котором иммунная система атакует железы внешней секреции, например, на глазах или во рту. Симптомы заболевания могут приносить небольшой дискомфорт, а могут стать поистине изнуряющими. Несмотря на то, что сухость глаз и рта считаются основными признаками синдрома Шегрена, множество пациентов также страдают от чрезвычайной слабости и болей в суставах. Данное состояние также увеличивает риск лимфомы, может привести к проблемам с почками, легкими, кровеносными сосудами, пищеварительной и нервной системы.
• Системная эритематозная волчанка. Заболевание характеризуется воспалением суставов, кожи и внутренних органов. Выделяют следующие симптомы:
• · Сыпь в форме бабочки на щеках и крыльях носа.
• · Чувствительность к солнечному свету.
• · Язвочки в полости рта.
• · Выпадение волос.
• · Накопление жидкости вокруг сердца.
• · Проблемы с почками.
• · Анемия.
• · Ухудшение памяти и концентрации.
• Васкулит. Термин объединяет более 20 различных состояний, вызывающих воспаление кровеносных сосудов. Они могут негативно воздействовать на приток крови к органам и другим тканям тела. Васкулиты могут поразить любой сосуд.
• Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ). У некоторых людей проявляются одновременно признаки волчанки, склеродермии, полимиозита, дерматомиозита и ревматоидного артрита. В таком случае доктора часто ставят диагноз «смешанное заболевание соединительной ткани».

У многих пациентов симптомы не причиняют особенных неудобств, однако случается, что осложнения могут угрожать жизни. Среди наиболее серьезных последствий СЗСТ выделяют инфекции, почечную недостаточность, сердечный приступ и инсульт.

Лечение СЗСТ зависит от множества факторов, включая специфику течения болезни, наиболее яркие симптомы и их тяжесть.