К ингаляционным глюкокортикоидам относится. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы

Для цитирования: Суточникова О.А. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ – НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ И БЕЗОПАСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ // РМЖ. 1997. №17. С. 5

В обзорной форме приводится анализ ингаляционных кортикостероидов – наиболее эффективных противовоспалительных препаратов лечения бронхиальной астмы.

Показаны мeханизмы терапевтического действия и возможные местные осложнения в зависимости от дозировки, комбинации препаратов и способов их введения.

The paper analyzes inhaled glycocorticosteroids, the most effective antiinflammatory drugs in the treatment of asthma, shows the mechanisms of therapeutical action and possible local complications resulting from the dosage, combinations of drugs and routes of their administration.

О. А. Суточникова
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
O. A. Sutochnikova
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей – 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г.) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей.
Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (National Hеart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma // Eur Respir J. – 1992). Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (А. П. Чучалин,1994; Bergner,1994; Fuller и соавт.,1984).
Еще в конце 40-х годов для лечения БА врачи стали использовать системные кортикостероиды (Carryer и соавт., 1950; Gelfand ML, 1951), которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия кортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко – Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение оппортунистической инфекции, миопатий, что ограничивает их клиническое применение.
Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов

Показатель	Препарат
	триамсинолона ацетонид	беклометазона дипропионат	флунизолид	будесонид	флутиказона пропионат
1/2 периода нахождения в плазме, ч
Объем распределения, л/кг
Клиренс плазмы, л/кг
Активность после первого прохождения через печень, %
Местная противовоспалительная активность, ед.
Литература	И. М. Кахановский, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	И. М. Кахановский, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются кортикостероиды с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

• степень связывания с протеином плазмы;
• скорость их метаболизма;
• способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами (Muller и соавт, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

У системных кортикостероидов длительный период полувыведения, в связи с чем увеличивается период их биологического действия. Только 60% системных кортикостероидов связывается с белком плазмы, а 40% циркулирует свободно. Кроме того, при дефиците белка или использовании высокой дозы системных кортикостероидов свободная, биологически активная часть кортикостероидов в крови повышается. Это способствует развитию перечисленных выше системных побочных проявлений (Шимбах и соавт., 1988). Разобщить положительное антиастматическое действие и нежелательные системные проявления таблетированных стероидов сложно, а БА – это заболевание дыхательных путей, в связи с этим было высказано предположение о возможности местного применения кортикостероидов.

Противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов

В конце 60-х годов были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными (Brokbank и соавт., 1956; Langlands и соавт., 1960) в связи с тем, что они оказывали низкое противоастматическое и высокое системное действие, которое может сравниваться с эффектом таблетированных кортикостероидов. В начале 70-х годов была синтезирована группа жирорастворимых кортикостероидов для местного применения аэрозольным путем, которые в отличие от водорастворимых обладали высокой местной противовоспалительной активностью, характеризовались низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Клиническая эффективность такой формы препаратов была показана в ряде экспериментальных исследований (Clark, 1972; Morrow-Brown и соавт., 1972). Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных кортикостероидов является (Borson и соавт., 1991; Cox и соавт., 1991; Venge и соавт., 1992):

• торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
• снижение выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
• повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
• подавление опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
• снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
• снижение гиперреактивности бронхов;
• торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности цГМФ.

Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с воздействием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Ингаляционные кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов (Burke и соавт., 1992; Jeffery и соавт., 1992), угнетают образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов (Laitinen и соавт., 1991a,b), снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность (Juniper и соавт., 1991; Sterk, 1994).
Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных проявлений (Agertoft и соавт., 1993). Такое применение препаратов у пациентов с зависимостью от системных кортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме. Установлено, что ингаляционные кортикостероиды не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс (Dechatean и соавт., 1986). Длительное лечение ингаляционными кортикостероидами в средних и промежуточных дозах (до 1,6 мг/сут) не только не приводит к морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электронно-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия (Laursen и соавт.,1988; Lundgren и соавт., 1977; 1988). В экспериментальных исследованиях при анализе бронхобиопсий у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды, установлено, что соотношение бокаловидных и реснитчатых клеток увеличивается до уровня, аналогичного тому, который наблюдается у здоровых добровольцев (Laitinen, 1994), а при анализе цитограммы бронхоальвеолярной жидкости наблюдается исчезновение специфических воспалительных клеток – эозинофилов (Janson-Bjerklie, 1993).

Системное действие кортикостероидов

Глюкокортикоиды оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При воздействии на гипоталамус снижаются продукция и высвобождение им кортикотропин-рилизинг-фактора, понижаются продукция и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, снижается продукция кортизола надпочечниками (Taylor и соавт., 1988).
Длительный период лечения системными кортикостероидами, как правило, подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Были выявлены значительные индивидуальные различия в гипофизарном ответе на кортикотропин-рилизинг-фактор, при этом величина дозы получаемого через день преднизолона не объясняла этих различий (Schurmeyer и соавт., 1985). Значение персистирующей адренокортикальной гипофункции у пациентов, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, не следует недооценивать (Ю. С. Ландышев и соавт., 1994), так как острые тяжелые эпизоды астмы, развившиеся на таком фоне, могут заканчиваться летально.
Большой интерес представляет степень гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии при использовании ингаляционных кортикостероидов (Broide 1995; Jennings и соавт., 1990; 1991). Ингаляционные кортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие за счет той части препарата, которая всасывается в бронхах, проглатывается и абсорбируется в кишечнике (Bisgard,и соавт., 1991; Prahl, 1991). Это связано с тем, что ингаляционные кортикостероиды имеют короткий период полувыведения, быстро биотрансформируются в печени после системной абсорбции, что значительно снижает время их биологического действия. При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов (1,6 – 1,8 мг/сут) или их комбинации с системными кортикостероидами возникает риск развития системных побочных проявлений (Selroos и соавт., 1991). Воздействие ингаляционных кортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у больных, которые их прежде не принимали, значительно меньше, чем у больных, использовавших ингаляционные кортикостероиды ранее (Toogood и соавт., 1992). Частота и степень выраженности супрессии увеличиваются при использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную кортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными кортикостероидами на ингаляционные в высоких дозах (Brown и соавт., 1991; Wong и соавт., 1992). Существующая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть восстановлена, однако этот процесс может затягиваться до трех лет и более. К системным побочным проявлениям ингаляционных кортикостероидов относят частичную эозинопению (Chaplin и соавт., 1980; Evans и соавт., 1991; 1993). Продолжает дискутироваться вопрос о развитии остеопороза, замедлении роста и образовании катаракты при лечении ингаляционными кортикостероидами (Nadasaka, 1994; Wolthers и соавт., 1992). Однако возможность возникновения этих осложнений связывают с использованием данных препаратов в высоких дозах (1,2 – 2,4 мг/сут) в течение длительного периода (Ali и соавт., 1991; Kewley, 1980; Toogood и соавт., 1988; 1991; 1992). С другой стороны, замедление роста у некоторых детей, больных БА и получающих ингаляционные кортикостероиды, чаще связано с нарушениями в пубертатном периоде, но не зависит от влияния стероидной ингаляционной терапии (Balfour-Lynn, 1988; Nassif и соавт., 1981; Wolthers и соавт., 1991). Признается, что большие дозы ингаляционных кортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных (Fitzsimons и соавт., 1986).
У иммунокомпетентных больных частота, тяжесть и длительность вирусных или бактериальных инфекций не увеличиваются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (Frank и соавт., 1985). В то же время из-за риска возникновения оппортунистической инфекции у иммунокомпрометированных пациентов ингаляционные кортикостероиды следует использовать с большой осторожностью. При сочетании БА, леченной ингаляционными препаратами, с активным туберкулезом дополнительная противотуберкулезная терапия, как правило, не требуется (Horton и соавт., 1977; Schatz и соавт., 1976).

Местные побочные проявления ингаляционных кортикостероидов

К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию (Toogood и соавт., 1980). Было показано, что эти осложнения зависят от ежедневной дозы препарата (Toogood и соавт., 1977;1980). Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является результатом подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности их слизистой оболочки (Toogood и соавт., 1984). Дисфонию при использовании ингаляций кортикостероидов связывают с дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок (Williams и соавт., 1983). Неспецифическое раздражение голосовых связок пропеллентом – фреоном, содержащимся в дозированном аэрозольном ингаляторе в качестве газа-вытеснителя, может также вызывать дисфонию. Наиболее частая, тяжелая дисфония наблюдается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки - священников, диспетчеров, учителей, тренеров и др. (Toogood и соавт., 1980).

Современные ингаляционные кортикостероиды

В настоящее время к основным препаратам группы ингаляционных кортикостероидов относят следующие: беклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, будесонид, триамсинолона ацетонид, флунизолид и флутиказона пропионат, имеющие широкое применение в мировой пульмонологической практике и обладающие высокой эффективностью (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood и соавт., 1992). Однако они различаются по соотношению местной противовоспалительной активности и системному действию, о чем свидетельствует такой показатель, как терапевтический индекс. Из всех ингаляционных кортикостероидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс (Dahl и соавт., 1994; Johansson и соавт., 1982; Phillips, 1990), что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Anderson и соавт., 1984; Brattsand и соавт. 1982; Chaplin и соавт., 1980; Clissold и соавт., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt и соавт., 1982).
Для ингаляционных кортикостероидов (аэрозольная форма) установлено, что 10% препарата попадает в легкие, а 70% остается в полости рта и крупных бронхах (И. М. Кахановский и соавт., 1995; Dahl и соавт., 1994). У пациентов существует различная чувствительность к ингаляционным кортикостероидам (Н. Р.Палеев и соавт., 1994; Bogaska, 1994). Известно, что у детей метаболизм препаратов протекает быстрее, чем у взрослых (Jennings и соавт., 1991; Pedersen и соавт., 1987; Vaz и соавт., 1982). Фармакокинетика основных препаратов группы ингаляционных кортикостероидов представлена в таблице.

Вопросы дозировки и комбинации препаратов

Ингаляционные и системные кортикостероиды проявляют суммарный эффект, если используются вместе (Toogood и соавт., 1978; Wya и соавт., 1978), но системная кортикостероидная активность комбинированного лечения (ингаляционные + системные кортикостероиды) в несколько раз ниже, чем у преднизолона, применяемого в ежедневной дозе, необходимой для достижения равноценного контроля над симптомами астмы.
Установлено, что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным кортикостероидам (Toogood и соавт., 1985). Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при коротком периоде заболевания и у большинства больных умеренно тяжелой хронической астмой (Lee и соавт., 1991; Reed, 1991). Повышенная доза является необходимой для быстрого достижения контроля над симптомами астмы (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продолжать лечение, если необходимо, высокими дозами ингаляционных кортикостероидов следует до нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания (Selroos и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), что дает возможность части больных прекратить прием системных кортикостероидов или снизить их дозу (Tarlo и соавт., 1988). При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных кортикостероидов дозу каждого препарата следует выбирать минимально эффективной для достижения максимального симптоматического эффекта (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood и соавт., 1978). У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных препаратов необходимо использование их высоких доз – до 1,6 – 1,8 мг/сут. У таких больных оправдана их комбинация с системными кортикостероидами. Однако при приеме высоких доз ингаляционных кортикостероидов увеличивается риск орофарингеальных осложнений и снижения уровня утреннего кортизола в плазме (Toogood и соавт., 1977). Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных препаратов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии заболевания доза ингаляционных кортикостероидов колеблется от 0,2 до 1,8 мг в сутки. В связи с тем что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправдано профилактическое назначение таких доз на ранней стадии БА, что позволяет задержать прогрессирование заболевания (Haahtela и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение 3 мес приема ингаляционных кортикостероидов (И. М. Кахановский и соавт., 1995).
Больным астмой средней тяжести течения, леченным беклометазона дипропионатом и будесонидом, в среднем требуется 9 мес лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей (Woolcoch и соавт., 1988). В редких наблюдениях такое уменьшение достигалось только через 15 мес лечения. При резкой отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести течения, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, в 50% наблюдений возникают рецидив заболевания через 10 дней и в 100% – через 50 дней (Toogood и соавт., 1990). С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более (Boe и соавт.,1989).

Способы введения ингаляционных кортикостероидов

Недостатком ингаляционных кортикостероидов является сама методика введения препарата, требующая специального обучения больного. Эффективность ингаляционного препарата связана с задержкой его активных частиц в дыхательных путях. Однако такое удержание препарата в адекватной дозе часто оказывается трудным из-за нарушения техники ингаляции. Многие пациенты используют аэрозольный ингалятор неправильно, и плохая ингаляционная техника является главным фактором его крайне низкой эффективности (Crompton, 1982). Спейсеры и им подобные насадки для аэрозольных ингаляторов устраняют проблему синхронизации вдоха и освобождения дозы, уменьшают задержку препарата в гортани, увеличивают доставку в легкие (Newman и соавт., 1984), снижают частоту и тяжесть орофарингеального кандидоза (Toogood и соавт., 1981; 1984), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию (Prachl и соавт., 1987), повышают противовоспалительную эффективность. Использование спейсера рекомендуется в случае клинической необходимости назначения антибиотиков или дополнительных системных кортикостероидов (Moren, 1978). Однако полностью исключить местные побочные проявления в виде кандидоза ротоглотки, дисфонии, спорадического кашля пока не удается. Для их устранения рекомендуются щадящий голосовой режим, уменьшение суточной дозы кортикостероидов (Moren, 1978).
Более длительная задержка дыхания после вдоха может снизить отложение препарата во время выдоха в ротоглотке (Newman и соавт., 1982). Полоскания полости рта и горла сразу после ингаляции препарата снижают до минимума местную абсорбцию. Наблюдения показали, что 12-часовой интервал между ингаляциями кортикостероида является достаточным для временного восстановления нормальной защитной функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой полости рта. В исследованиях с беклометазона дипропионатом и будесонидом было показано, что разделение дневной дозы на два приема предупреждает развитие в ротоглотке колоний гриба рода Candida и устраняет молочницу (Toogood и соавт., 1984). Пароксизмальный кашель или бронхоспазм, который может быть вызван ингаляцией аэрозоля, у больных связан с раздражающим эффектом пропеллентов и задержкой частиц препарата в дыхательных путях, неправильной ингаляционной техникой, обострением сопутствующей инфекции дыхательных путей или недавно перенесенным обострением основного заболевания, после которого сохраняется повышенная гиперреактивность дыхательных путей. При этом большая часть дозы выбрасывается с рефлекторным кашлем и возникает ошибочное мнение о неэффективности препарата (Chim, 1987). Однако полное решение этой проблемы требует более действенных мер по устранению первичных причин: купирование сопутствующего инфекционного процесса, снижение гиперреактивности бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса. В совокупности это позволит ингалированному препарату попасть в периферические дыхательные пути, а не осесть в трахее и крупных бронхах, где отложение частиц вызывает рефлекторный кашель и бронхоспазм.
Учитывая перечисленные побочные проявления и некоторые проблемы в использовании аэрозольных кортикостероидов, были разработаны ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры. Для ингалирования этой формы препарата сконструированы специальные приспособления: ротохалер, турбохалер, спинхалер, дискхалер. Эти приборы имеют преимущества по сравнению с аэрозольным ингалятором (Selroos и соавт., 1993a; Thorsoon и соавт., 1993), так как активизируются дыханием за счет максимальной скорости вдоха, что устраняет проблему координации вдоха с освобождением дозы препарата, при отсутствии токсического эффекта пропеллента. Ингаляторы с лекарственным веществом в виде сухой пудры экологически безопасны, поскольку не содержат хлорофлюорокарбоны. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие и имеют преимущества по клинической эффективности (De Graaft и соавт., 1992; Lundback, 1993).

Заключение

Ингаляционные кортикостероиды – в настоящее время наиболее эффективные противовоспалительные препараты для лечения БА. Исследования показали их эффективность, которая проявлялась в улучшении функции внешнего дыхания, снижении гиперчувствительности бронхов, уменьшении симптомов болезни, уменьшении частоты и тяжести обострений и улучшении качества жизни больных.
Основным правилом кортикостероидной терапии является применение препаратов в минимальной эффективной дозе в течение возможно короткого периода времени, необходимого для достижения максимального симптоматического эффекта. Для лечения астмы тяжелого течения необходимо назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов на длительный период времени, что снизит потребность больных в таблетированных кортикостероидах. Такая терапия оказывает значительно меньшее системное побочное действие. Дозу препаратов следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени у одного и того же больного. Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных кортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу кортикостероидов всегда следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими кортикостероиды, имеет значение для выявления побочных реакций и обеспечения регулярности лечения. Развитие местных побочных проявлений ингаляционных кортикостероидов часто можно предотвратить, если использовать спейсер, полоскать рот после ингаляции. Правильная ингаляционная техника составляет 50% успеха при лечении больных бронхиальной астмой, что требует разработки и внедрения в повседневную практику методов правильного использования ингаляционных устройств для достижения максимальной эффективности действия ингаляционных препаратов. Необходимо помнить, что обострение астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.

1. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. арх. 1995;3:34–8.
2. Ландышев Ю. С., Мищук В. П. Суточные ритмы уровня АКТГ, кортизола и 17-оксикортикостероидов у больных бронхиальной астмой. Тер. арх. 1994;3:12–5.
3. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. арх. 1994;3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K,Kallstrom L, Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
7. Broide J,Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
12. Evans PM, O’Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil counts and density profiles in asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production of thromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolar and peritoneal macrophages in culture. Clin Sci 1984;67:653–6.
14. Global Initiative for Asthma. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effect of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Evaluation of fluticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991;46:891–4.
23. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Minimum dose requirements of steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.

Полный список использованной литературы имеется в редакции

Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы

В настоящее время ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются наиболее эффективными препаратами для базисной терапии бронхиальной астмы (БА). В большом числе исследований доказана способность ИГКС уменьшать выраженность симптомов БА, улучшать функцию внешнего дыхания (ФВД), снижать гиперреактивность бронхов, в итоге приводя к улучшению качества жизни.

В клинической практике при БА в настоящее время используют следующие ИГКС (табл. 1):

Беклометазона дипропионат (БДП);

Будесонид (БУД);

Триамцинолона ацетонид (ТА);

Флунизолид (ФЛУ);

Флутиказона пропионат (ФП).

Механизм действия ИГКС

Для возникновения противовоспалительного эффекта молекула глюкокортикостероида (ГКС) должна активировать внутриклеточный рецептор. Молекулы ГКС, осевшие при ингаляции на поверхности эпителия дыхательных путей, благодаря своей липофильности диффундируют через клеточную мембрану и проникают в цитоплазму клетки. Там они взаимодействуют со связывающей областью стероидного рецептора, образуя комплекс ГКС-рецептор. Этот активный комплекс за счет формирования димера проникает через ядерную мембрану и связывается с геном-мишенью в участке, называемом элементом ГКС-ответа. В результате ГКС влияет на генную транскрипцию, подавляя транс-

^ А.Б. Строк

Кафедра клинической фармакологии РГМУ

крипцию провоспалительных молекул или увеличивая транскрипцию противовоспалительных. Этот процесс называется трансактивацией.

В конце взаимодействия рецепторный комплекс отрывается от ДНК или фактора транскрипции, ГКС-составляющая высвобождается и подвергается метаболизму, а

Таблица 1. Препараты ИГКС

Торговое Действующее Форма выпуска

название вещество (разовая доза, мкг)

Беклазон Эко

Беклазон Эко Легкое дыхание

Беклоджет

Беклофорте

Бенакорт

Пульмикорт

суспензия

Пульмикорт

турбухалер

Фликсотид Серетид*

БДП ДАИ (100, 250)

БДП ДАИ, активируемый вдохом (100 , 250)

БДП ДАИ со спейсером (250)

БДП ДАИ (250)

БДП ДАИ (50, 100)

БУД ДПИ (200)

БУД Суспензия для ингаляции через небулайзер (250, 500 мкг/мл)

БУД ДПИ (100, 200)

ФП ДАИ (25, 50, 125, 250), ДПИ (50, 100, 250, 500)

Симбикорт

турбухалер*

Сальме- ДПИ (50/100, 50/250, терол + 50/500), ДАИ (25/50, + ФП 25/125, 25/250)

БУД + ДПИ (80/4,5; 160/4,5) + фор-мотерол

Обозначения: ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ - дозированный порошковый ингалятор. * Комбинированные препараты, содержащие ИГКС и длительнодействующий в2-агонист.

Клиническая фармакология

Таблица 2. Фармакокинетические показатели ИГКС (по Expert Panel Report-2, 1997; Цой А.Н., 1999)

Фармакокинетические БДП БУД ТА ФЛУ ФП

показатели

Пероральная биодоступность, % 20 11 23 20 <1

Ингаляционная биодоступность, % 25 28 22 39 16

Свободная фракция препарата в плазме, % 13 12 29 20 10

?! § о к л CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Местная активность* 600 980 3 О 3 О 1200

Время полудиссоциации с ГКС-рецептором, ч 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Аффинность к ГКС-рецептору** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Системный клиренс, л/ч 230 84 37 58 69

* В тесте МакКензи, где активность дексаметазона принята за 1. ** По сравнению с дексаметазоном.

рецептор вступает в новый цикл функционирования.

Фармакокинетика ИГКС

ИГКС различаются по соотношению системного действия и местной противовоспалительной активности, которая часто оценивается по сосудосуживающему эффекту препаратов на кожу (тест МакКензи).

Местная активность ИГКС определяется следующими их свойствами:

Липофильность;

Способность задерживаться в тканях;

Неспецифическое (не рецепторное) тканевое сродство;

Сродство к ГКС-рецепторам;

Степень первичной инактивации в печени;

Длительность связи с клетками-мишенями.

Фармакокинетические показатели ИГКС представлены в табл. 2.

Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из

желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и биодоступности дозы, абсорбированной из легких. При использовании ДАИ (без спейсера) приблизительно 10-20% дозы препарата попадает в легкие и затем в системный кровоток, а большая часть (около 80%) проглатывается. Конечная системная биодоступность этой фракции зависит от эффекта первого прохождения через печень. Безопасность препарата определяется, главным образом, его биодоступностью из ЖКТ и находится в обратной пропорциональной зависимости от нее.

Меры, уменьшающие оседание препарата в ротоглотке (применение спейсера, активируемого вдохом ДАИ, полоскание рта и горла после ингаляции), значительно снижают пероральную биодоступность ИГКС. Снизить количество ГКС, поступающего в кровоток из легких, теоретически можно, если усилить его метаболизм в легких, но при этом снижается и сила местного действия.

ИГКС различаются и по липофильности. Наиболее липофильный препарат - ФП, далее располагаются БДП и БУД, а ТА и ФЛУ являются гидрофильными препаратами.

Клиническая эффективность ИГКС

Значительный интерес представляет выбор суточной дозы ИГКС, в результате назначения которой можно достигнуть быстрого и устойчивого эффекта.

Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострений БА, может отличаться от необходимой для контроля симптомов стабильной БА. Показано, что низкие дозы ИГКС эффективно уменьшают частоту обострений и потребность в Р2-агонис-тах, улучшают показатели ФВД, снижают выраженность воспаления в дыхательных путях и бронхиальную гиперреактивность, но для лучшего контроля воспаления и максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие до-

зы ИГКС. Кроме того, контроль течения БА может быть достигнут значительно быстрее при применении более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А). Однако с повышением дозы ИГКС увеличивается вероятность системных нежелательных эффектов (НЭ). Тем не менее ИГКС в низких и средних дозах редко вызывают клинически значимые НЭ и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А).

Все это свидетельствует о необходимости корректировать терапию ИГКС (дозировки, смена препарата или устройства доставки) в зависимости от состояния больного и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС. Приведем основные позиции медицины доказательств относительно применения ИГКС при БА.

Все препараты ИГКС в эквипотентных дозах одинаково эффективны (уровень доказательности А).

Данные о дозозависимости эффектов ФП неоднозначны. Так, некоторые авторы отмечают их дозозависимое возрастание, тогда как в других исследованиях применение низких (100 мкг/сут) и высоких (1000 мкг/сут) доз ФП оказывается эффективным практически в равной степени.

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) было призвано получить ответ на вопрос о пользе раннего назначения ИГКС (будесонида) пациентам с легкой БА. При анализе динамики ФВД был подтвержден благоприятный эффект ранней терапии ИГКС.

При применении ИГКС 4 раза в сутки их эффективность несколько выше, чем при использовании 2 раза в сутки (уровень доказательности А).

При недостаточном контроле БА добавление к ИГКС лекарственного средства другого класса предпочтительнее, чем увеличение дозы ИГКС (уровень доказательности А). Наиболее эффективной признана

комбинация ИГКС с длительнодействующими в2-агонистами (сальметеролом или формотеролом).

Больные с очень тяжелым течением БА, которым требуется постоянный прием системных ГКС, должны наряду с ними получать ИГКС (уровень доказательности А).

В ряде руководств содержится рекомендация удваивать дозы ИГКС в случае обострения БА, но эта рекомендация не опирается на какие-либо доказательства. Напротив, рекомендация назначать системные ГКС при обострении БА относится к уровню доказательности А.

Безопасность ИГКС

Проблема изучения безопасности ИГКС является особенно актуальной, учитывая число больных, страдающих БА и вынужденных принимать ИГКС годами.

Системные НЭ у ИГКС различны и зависят от их дозы, фармакокинетических параметров и типа ингалятора. Потенциальные системные НЭ включают:

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС);

Снижение скорости линейного роста у детей;

Влияние на костный метаболизм;

Воздействие на липидный обмен;

Развитие катаракты и глаукомы. Наиболее частым предметом дискуссий

остается влияние на ГГНС и скорость линейного роста у детей.

Влияние на ГГНС

К самым чувствительным тестам для оценки функции ГГНС относятся: монито-рирование сывороточного уровня кортизола в течение суток; измерение кортизола мочи, собранной за ночь или за сутки; тест со стимуляцией адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Влияние различных ИГКС на ГГНС было предметом многих исследований. Их результаты нередко были противоречивыми.

Клиническая фармакология

Так, у взрослых добровольцев отмечено, что БДП обладает большим, чем БУД, действием на ГГНС, оцененным по суточной экскреции кортизола с мочой. В другом исследовании БДП, БУД, ТА и ФП в дозе 2000 мкг/сут вызывали статистически достоверную супрессию плазменного кортизола, причем в наибольшей степени - ФП. В третьем испытании при сравнении одинаковых доз ФП и БДП (1500 мкг/сут), применявшихся в течение 1 года для лечения среднетяжелой и тяжелой БА, не было выявлено различий между группами по состоянию ГГНС (уровню кортизола плазмы и экскреции кортизола с мочой).

Таким образом, способность угнетать ГГНС была показана для всех ИГКС (особенно в высоких дозах), и был сделан вывод о важности использования минимальной дозы ИГКС, необходимой для сохранения контроля над симптомами БА.

Влияние на скорость линейного роста у детей

В исследовании START скорость линейного роста у детей в возрасте 5-15 лет при лечении будесонидом была достоверно меньше, чем при применении плацебо: разница между группами составила 0,43 см в год. Следует отметить, что задержка роста существенно не отличалась между детьми, получавшими будесонид в дозах 200 или 400 мкг/сут. Задержка роста была более выраженной в течение первого года лечения, а затем уменьшалась. Сходные данные были получены и в других длительных исследованиях ИГКС у детей с БА.

Местные НЭ

Местные НЭ ИГКС включают кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм.

При приеме низких доз ИГКС частота развития местных НЭ невелика. Так, кан-дидоз полости рта встречается у 5% паци-

ентов, использующих низкие дозы ИГКС, а при использовании высоких доз его частота может достигать 34%. Дисфония отмечается у 5-50% больных, применяющих ИГКС, и также ассоциирована с высокими дозами.

В некоторых случаях возможно развитие рефлекторного кашля или даже парадоксального бронхоспазма в ответ на ингаляцию ГКС. В клинической практике прием бронходилататоров часто маскирует брон-хоконстрикцию такого рода. При использовании фреонсодержащих ДАИ эти НЭ могут быть связаны с низкой температурой (эффект холодного фреона) и большой скоростью струи аэрозоля на выходе из баллончика, а также с гиперреактивностью дыхательных путей на воздействие лекарственного средства или дополнительных компонентов аэрозоля. Для бесфреоновых ДАИ (например, Беклазон Эко) характерна меньшая скорость и более высокая температура аэрозоля, что снижает вероятность рефлекторного кашля и бронхоспазма.

Для предотвращения развития местных НЭ больные, регулярно принимающие ИГКС, должны после ингаляций полоскать рот водой и пользоваться спейсером (уровень доказательности А). При использовании ДАИ со спейсером отпадает необходимость в координации вдоха и нажатия на баллончик. На стенках спейсера оседают крупные частицы лекарства, благодаря чему уменьшается его депозиция на слизистой оболочке рта и глотки и, как следствие этого, минимизируется системная абсорбция ИГКС. Эффективность комбинации ДАИ со спейсером сопоставима с таковой при использовании небулайзеров.

Влияние средств доставки ИГКС на эффективность терапии БА

Основное преимущество ингаляционного пути доставки ГКС непосредственно в дыхательные пути - более эффективное создание высоких концентраций препарата в дыхательных путях и минимизация сис-

темных НЭ. Эффективность ингаляционной терапии БА напрямую зависит от депозиции препарата в нижних дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных ингаляционных устройств колеблется в пределах от 4 до 60% от отмеренной дозы.

Среди всех ингаляционных устройств наименее эффективны обычные ДАИ. Это связано со сложностями проведения ингаляции и прежде всего с синхронизацией вдоха и нажатия на баллончик. Только 20-40% больных могут воспроизвести правильную технику ингаляции при использовании обычных ДАИ. Особенно остро этот вопрос стоит у пожилых людей, детей, а также при тяжелых формах БА.

Решить проблемы с техникой ингаляции позволяет использование спейсера или других типов ингаляторов, которые не требуют от пациента точной координации движений во время ингаляции. К таким устройствам относятся ДПИ (турбухалер, мультидиск и др.) и ДАИ, активируемые вдохом (Беклазон Эко Легкое дыхание).

Современные мультидозовые порошковые ингаляторы (турбухалер, мультидиск) позволяют повысить легочную депозицию препаратов приблизительно в 2 раза по сравнению с ДАИ. Однако следует учитывать, что ряд больных по субъективным или объективным причинам не могут пользоваться ДПИ, к тому же их распространение ограничивает высокая стоимость.

ДАИ, активируемые вдохом, представлены в России ингаляционным устройством под названием Легкое дыхание. В виде такого ингалятора выпускается ИГКС бекло-метазона дипропионат (Беклазон Эко Легкое дыхание). Этот препарат не содержит фреона, а новый пропеллент гидрофторал-кан при распылении создает ультрадис-персный аэрозоль БДП. Более мелкие частицы аэрозоля лучше проникают в нижние

дыхательные пути - легочная депозиция Беклазона Эко в 2 раза выше, чем у других препаратов БДП. Это отражается в подходе к дозированию Беклазона Эко: при переходе на этот препарат с других препаратов БДП или будесонида доза уменьшается в 2 раза, а при переходе с флутиказона пропионата - остается такой же.

ДАИ Легкое дыхание исключает сложности с ингаляцией: при открывании колпачка ингалятора взводится пружина, автоматически высвобождающая дозу лекарства в момент вдоха. Нет необходимости нажимать на ингалятор и правильно вдыхать, так как ингалятор “подстраивается” под вдох (если мундштук не обхвачен губами и не начат вдох, то высвобождения препарата не происходит). Также благодаря новому пропелленту отсутствует необходимость встряхивать баллончик перед ингаляцией.

Детям особенно трудно координировать вдох с нажатием на баллончик. Поэтому Беклазон Эко Легкое дыхание может быть использован и в педиатрической практике.

Немаловажная деталь: Беклазон Эко Легкое дыхание комплектуется оптимайзе-ром - компактным спейсером, что оказывает дополнительное профилактическое действие в отношении НЭ и улучшает качество лечения.

Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М., 2002. Емельянов А.В., Шевелев С.Э., Амосов В.И. и др. Терапевтические возможности ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме // Тер. архив. 1999. № 8. С. 37-40. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.

Чучалин А.Г Бронхиальная астма. М., 1997. Т. 2. С. 213-269.

Профессор А.Н. Цой
ММА имени И.М. Сеченова

Бронхиальную астму (БА) независимо от тяжести течения рассматривают как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей эозинофильной природы. Поэтому одним из основных изменений в лечении астмы, внесенных в национальные и международные руководства, стало представление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве средств первой линии и рекомендация их длительного применения . ИГКС признаны наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, с их помощью можно контролировать течение астмы. Тем не менее для начальной противовоспалительной терапии в арсенале врача имеются и другие группы лекарственных средств, обладающие противовоспалительным эффектом: недокромил натрия, кромогликат натрия, препараты теофиллина, длительнодействующие b2-антагонисты (формотерол, сальметерол), антагонисты лейкотриенов. Это дает врачу возможность выбора противоастматических средств для индивидуализированной фармакотерапии, который зависит от характера течения заболевания, возраста, анамнеза, длительности заболевания у конкретного больного, выраженности клинической симптоматики, показателей легочных функциональных тестов, эффективности предыдущей терапии и знаний о физико-химических, фармакокинетических и других свойствах самих препаратов.

После опубликования GINA стали появляться сведения, носящие разноречивый характер и потребовавшие пересмотра некоторых положений документа. В результате группой экспертов Национального института Сердце, Легкие и Кровь (США) подготовлен и опубликован отчет “Рекомендации по диагностике и лечению астмы” (EPR-2) . В частности, в отчете термин “противовоспалительные средства” заменен на “средства длительного контроля, использующиеся для достижения и поддержания контроля над персистирующей астмой”. Одной из причин этого, по-видимому, является отсутствие точного указания в рамках FDA, что в действительности означает “золотой стандарт” противовоспалительной терапии при астме . Что касается бронхолитиков, короткодействующих b2-агонистов, то их относят к “средствам быстрой помощи для купирования острых симптомов и обострений”.

Таким образом, лекарственные средства для лечения астмы разделены на 2 группы: препараты для длительного контроля и средства для купирования остро возникающих симптомов сужения бронхов. Первоочередной целью лечения БА должно быть предотвращение обострений заболевания и поддержание качества жизни больных, достигаемое адекватным контролем за симптомами заболевания при помощи длительной терапии ИГКС.

ИГКС рекомендуют применять, начиная со 2-й ступени (тяжесть течения астмы от легкого персистирующего и выше), причем, в отличие от рекомендации GINA, первоначальная доза ИГКС должна быть высокой и превышать 800 мкг/сут, при достижении стабилизации состояния дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной, низкой дозы (табл.

У больных с умеренно тяжелым течением или обострением БА суточная доза ИГКС при необходимости может быть увеличена и превышать 2 мг/сут или же лечение может быть дополнено длительно действующими b2-агонистами - сальметеролом, формотеролом или пролонгированными препаратами теофиллина. В качестве примера можно привести результаты многоцентрового исследования с будесонидом (FACET), которые показали, что в случаях развития обострения на фоне приема низких доз ИГКС у больных с умеренной персистирующей астмой преимущество в эффекте, включая и уменьшение частоты обострений, наблюдалось от увеличения дозы будесонида, в то время как при сохранении симптомов астмы и субоптимальных значений показателей функции легких было более эффективно увеличение дозы будесонида (до 800 мкг/сут) в комбинации с формотеролом .

При сравнительной оценке результатов раннего назначения ИГКС у больных, начавших лечение не позже 2 лет от начала заболевания или имевших короткий анамнез заболевания, через 1 год лечения будесонидом обнаружено преимущество в улучшении функции внешнего дыхания (ФВД) и в контроле за симптомами астмы, по сравнению с группой, начавшей лечение по истечении 5 лет от начала заболевания или больных с длительным анамнезом БА . Что касается антагонистов лейкотриенов, то их рекомендуют назначать больным с легкой персистирующей астмой в качестве альтернативы ИГКС .

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены . Более того, при длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных .

В клинической практике эффективность и безопасность ИГКС определяется величиной терапевтического индекса , представляющего собой отношение выраженности клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов (НЭ) или их селективностью по отношению к дыхательным путям . Желательные эффекты ИГКС достигаются местным воздействием препаратов на глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в дыхательных путях, а нежелательные, побочные эффекты, являются результатом системного действия препаратов на все ГКР организма. Следовательно, при высоком терапевтическом индексе ожидается лучшее соотношение выгода/риск.

Противовоспалительное действие ИГКС

Противовоспалительный эффект связан с ингибирующим действием ИГКС на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов (интерлейкинов), провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями.

ИГКС оказывают влияние на все фазы воспаления, независимо от его природы, при этом ключевой клеточной мишенью могут являться эпителиальные клетки дыхательных путей. ИГКС прямо или косвенно регулируют транскрипцию генов клеток-мишеней. Они увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1) или снижают синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8), фактора некроза опухолей (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) и др. .

ИГКС существенно изменяют клеточный иммунитет, уменьшая число Т-клеток, способны подавить реакции гиперчувствительности замедленного типа без изменения выработки антител В-клетками. ИГКС увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования ИЛ-5. При длительной терапии больных БА ИГКС значительно снижается количество тучных клеток на слизистых дыхательных путей. ИГКС снижают транскрипцию генов воспалительных белков, включая индуцируемые циклооксигеназу-2 и простагландин А2, а также эндотелин , приводят к стабилизации клеточных мембран, мембран лизосом и уменьшению проницаемости сосудов.

ГКС подавляют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) . ИГКС уменьшают бронхиальную гиперактивность. ИГКС улучшают функцию b2-адренорецепторов (b2-АР) как путем синтеза новых b2-АР, так и повышая их чувствительность. Поэтому ИГКС потенцируют эффекты b2-агонистов: бронходилатация, ингибиция медиаторов тучных клеток и медиаторов холинергической нервной системы, стимуляция эпителиальных клеток с увеличением мукоцилиарного клиренса.

К ИГКС относятся флунизолид , триамсинолона ацетонид (ТАА), беклометазона дипропионат (БДП) и препараты современной генерации: будесонид и флютиказона пропионат (ФП). Они выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов; сухой пудры с соответствующими ингаляторами для их использования: турбухалер, циклохалер и др., а также растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

ИГКС отличаются от системных ГКС в основном фармакокинетическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения (Т1/2) из плазмы крови. Ингаляционное применение создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, что обеспечивает максимально выраженный местный (желательный) противовоспалительный эффект и минимальные проявления системных (нежелательных) эффектов.

Противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами: липофильностью, способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим (не рецепторным) тканевым сродством и сродством к ГКР, уровнем первичной инактивации в печени и длительностью связи с клетками-мишенями .

Фармакокинетика

Количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, будет зависеть не только от номинальной дозы ГКС, но и характеристик ингалятора: типа ингалятора, предназначенного для доставки водных растворов, сухой пудры (см.табл.

1), наличия в качестве пропелента хлорфторуглерода (фреона) или его отсутствия (безфреоновые ингаляторы), объема используемого спейсера, а также техники выполнения ингаляции больным. 30% взрослых и 70-90% детей испытывают трудности при пользовании дозированными аэрозольными ингаляторами, связанные с проблемой синхронизации нажатия на баллончик с дыхательным маневром. Плохая техника влияет на доставку дозы в дыхательные пути и оказывает влияние на величину терапевтического индекса, уменьшая легочную биодоступность и, соответственно, селективность препарата. Более того, плохая техника приводит к неудовлетворительному ответу на лечение. Больные, испытывающие трудности с использованием ингаляторов, ощущают, что препарат не дает улучшения, и перестают его применять. Поэтому при терапии ИГКС необходимо осуществлять постоянный контроль за техникой ингаляии и проводить обучение больных.

ИГКС быстро всасываются с клеточных мембран желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Только 10-20% ингалированной дозы откладывается в ротоглоточной области, проглатывается и после абсорбции попадает в печеночный кровоток, где большая часть (~80%) инактивируется, т.е. ИГКС подвергаются первичному эффекту прохождения через печень . В системный кровоток они поступают в виде неактивных метаболитов (за исключением беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) - активного метаболита БДП) и незначительное количество (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата). Таким образом, системная оральная биодоступность (В орал) ИГКС очень низкая, вплоть до 0 у ФП.

С другой стороны, примерно 20% от номинально принятой дозы, поступающей в дыхательные пути, быстро абсорбируется и поступает в легочный, т.е. в системный кровоток и представляет собой ингаляционную, легочную биодоступность (А легочная), которая может оказывать внелегочные, системные НЭ, ообенно при назначении высоких доз ИГКС. При этом большое значение имеет тип используемого ингалятора, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивалось в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией дозированных аэрозолей, что учтено при установлении сравнительных доз различных ИГКС.(табл. 1).

Более того, при сравнительном исследовании биодоступности дозированных аэрозолей БДП, содержащих фреон (Ф-БДП) или без него (БФ-БДП), выявлено значительное преимущество местной легочной абсорбции над системной оральной при использовании препарата без фреона: соотношение “легочная/оральная фракции” биодоступности составляло 0,92 (БФ-БДП) против 0,27 (Ф-БДП).

Эти результаты свидетельствуют о том, что для эквивалентного ответа должны потребоваться более низкие дозы БФ-БДП, чем Ф-БДП .

Процент доставки препарата в периферические дыхательные пути увеличивается при вдыхании дозированных аэрозолей через спейсер с большим объемом (0,75 л). На абсорбцию ИГКС из легких оказывают влияние размеры ингалируемых частиц, частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях приведет к лучшему терапевтическому индексу для более селективных ИГКС, которые имеют низкую системную оральную биодоступность (например, флютиказона и будесонида, имеющих системную биодоступность преимущественно за счет легочной абсорбции в отличие от БДП, имеющего системную биодоступность за счет кишечной абсорбции).

Для ИГКС с нулевой оральной биодоступностью (флютиказон) характер устройства и техника ингаляции больного определяют только эффективность лечения и не влияют на терапевтический индекс.

С другой стороны, расчет абсорбированной легочной фракции (Л) к общей системной биодоступности (С) может служить способом сравнения эффективности ингаляционного устройства для одного и того же ИГКС . Идеальным считается соотношение Л/С=1,0, означающее, что весь препарат был абсорбирован из легких.

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата, поэтому большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределена в периферических тканях, однако он не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. Наибольший Vd выявлен у ФП (12,1 л/кг) (табл. 2), что может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность является ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях, так как она способствует накапливанию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связи с ГКР. Высоколипофильные ИГКС (ФП, будесонид и БДП) быстрее и лучше захватываются из респираторных просветов и длительнее задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС - гидрокортизоном и дексаметазоном, назначенными ингаляционно, что возможно объясняет неудовлетворительную антиастматическую активность и селективность последних.

Вместе с тем показано, что менее липофильный будесонид задерживается в легочной ткани длительнее, чем ФП и БДП.

Причиной этого является эстерификация будесонида и образование конъюгатов будесонида с жирными кислотами, происходящее внутриклеточно в тканях легких, дыхательных путях и печеночных микросомах. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактного будесонида (см.табл. 2), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Процесс конъюгации будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро. Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и не обладают фармакологической активностью. Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный фармакологически активный будесонид, что может продлить глюкокортикоидную активность препарата. В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами.

Связь ГКС с рецептором и образование комплекса ГКС+ГКР приводит к проявлению продолжительного фармакологического и терапевтического действия ИГКС. Начало связи будесонида с ГКР происходит медленнее, по сравнению с ФП, но быстрее, чем у дексаметазона. Однако через 4 ч не обнаруживалась разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса будесонид+ГКР происходит быстрее по сравнению с ФП. Продолжительность существования комплекса будесонид+ГКР in vitro составляет всего 5-6 час по сравнению с 10 ч для ФП и 8 ч для 17-БМП, однако он более стоек по сравнению с дексаметазоном. Из этого следует, что различия между будесонидом, ФП и БДП в местной тканевой связи определяются не взаимодействиями с рецепторами, а преимущественно с различиями в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами, т.е. прямо соотносятся с липофильностью.

ИГКС имеют быстрый клиренс (СL), его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (3,8 л/мин или 230 л/ч) (см.табл. 2), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП (в легких образуется активный метаболит 17-БМП) .

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата во времени.

Т1/2 ИГКС довольно короткий - от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и более длительный - 6,5 ч у 17-БМП. Т1/2 ФП различается в зависимости от способа введения препарата: после внутривенного введения составляет 7-8 ч, а после ингаляции Т1/2 из периферической камеры равняется 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трифазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч, что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких (Т1/2 2,0 ч) по сравнению с медленной системной элиминацией препарата. Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении. После 7-дневного назначения препарата через дискхалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день, концентрация ФП в плазме увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась прогрессирующим подавлением секреции эндогенного кортизола (95% против 47%).

Оценка эффективности и безопасности

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных дозозависимых исследованиях ИГКС у больных БА показано, что существуют значимые и статистически достоверные различия между эффективностью всех доз ИГКС и плацебо. В большинстве случаев выявлена достоверная зависимость эффекта от дозы. Однако нет достоверных различий между проявлением клинических эффектов подобранных доз и кривой доза-ответ. Результаты исследования эффективности ИГКС при астме выявили феномен, который часто остается нераспознанным: кривая доза-ответ отличается для различных параметров. Дозы ИГКС, оказывающие значительный эффект на выраженность симптомов и ФВД, отличаются от тех, которые нужны для нормализации уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе. Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострения астмы, может различаться от той, которая необходима для контроля за симптомами стабильной астмы. Все это свидетельствует о необходимости смены дозировки или же самого ИГКС в зависимости от состояния больного БА и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС.

Сведения относительно системных нежелательных эффектов ИГКС носят самый разноречивый характер, от их отсутствия вплоть до выраженных, представляющих риск для больных, особенно у детей. К такого рода эффектам необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и истончение кожи, образование катаракты .

Многочисленные публикации, посвященные проблеме системных эффектов, связаны с возможностью контроля за уровнем различных специфических для ткани маркеров и касаются, главным образом, маркеров 3 различных тканей: надпочечников, костной ткани и крови. Наиболее широко применяемыми и чувствительными маркерами определения системной биодоступности ГКС являются супрессия функции коры надпочечников и количество эозинофилов в крови. Другой важной проблемой являются изменения, наблюдаемые со стороны метаболизма костной ткани и связанный с этим риск переломов из-за развития остеопороза. Преобладающим эффектом на костный обмен ГКС является снижение активности остеобластов, которая может быть определена измерением уровня остеокальцина в плазме крови.

Таким образом, при местном назначении ИГКС они более длительно удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение выгода/риск, и высокий терапевтический индекс препаратов. Все эти данные должны быть учтены при выборе ИГКС, установлении адекватного режима дозирования и длительности терапии больных бронхиальной астмой.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактика астмы. Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Русская версия под общей редакцией академика А.Г. Чучалина // Пульмонология. 1996 (приложения); 1-157.

2. National Asthma Education and Prevention program. Expert panel report No 2/ Guidelines fot the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Development of evidence for inhaled therapeutic interventions in asthma. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics and sistemic eaaects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Effects of inhaled formoterol and budesonide in reducing asthma exacerbations // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортикостероидов. // Пульмонология. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Emhanced topical lung availabiliti of beclomethasone Dipropionate (BDP) from a new CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug metabol dispos. 1998; 26 (7): 623-30.

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения. ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы.

Классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные

Будесонид (Пульмикорт, Бенакорт)

Циклесонид (Алвеско)

Хлорированные

Беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)

Мометазона фуроат (Асмонекс)

Фторированные

Флунизолид (Ингакорт)

Триамценолона ацетонид

Азмокорт

Флутиказона пропионат (Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукции цитокинов, вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности β-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путем ингибирования интерлейкина-5 увеличивают апоптоз эозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС липофильны, имеют короткий период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжелых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС. Эквивалентные дозы ИГКС (мкг):

Международное название Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы

Беклометазона дипропионат 200-500 500-1000 1000

Будесонид 200-400 400-800 800

Флунизолид 500-1000 1000-2000 2000

Флутиказона пропионат 100-250 250-500 500

Триамсинолона ацетонид 400-1000 1000-2000 2000

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.

Комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков

Симбикорт Турбухалер

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством. Наибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза)

формотерол + будесонид (Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза)

Серетид. «Мультидиск»

В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мгк/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это дает Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол, максимально-допустимая суточная доза которого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первой линии, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) . Они эффективно блокируют воспалительный процесс в дыхательных путях, а клиническим проявлением положительного эффекта ИГКС считается уменьшение выраженности симптомов заболевания и, соответственно, снижение потребности в приеме пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), β 2 -агонистов короткого действия, снижение уровня воспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, улучшение показателей функции легких, снижение вариабельности в их колебании . В отличие от системных ГКС, ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—30% номинальной дозы . Процент отложения зависит от молекулы ИГКС, а также от системы доставки препарата в дыхательные пути (дозированные аэрозоли или сухая пудра), причем при использовании сухой пудры пропорция легочного отложения удваивается по сравнению с использованием дозированных аэрозолей, включая и применение спейсеров . Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС по сравнению с системными ГКС

К препаратам для местного ингаляционного применения относятся флунизолид (ингакорт), триамцинолона ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (БДП) (бекотид, бекломет) и препараты современной генерации: будесонид (пульмикорт, бенакорт), флютиказона пропионат (ФП) (фликсотид), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид. Для ингаляционного применения выпускаются препараты в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их применения, а также растворы или суспензии для использования с помощью небулайзеров

В связи с тем что существует множество устройств для ингаляций ИГКС, а также из-за недостаточного умения больных пользоваться ингаляторами необходимо учесть, что количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, определяется не только номинальной дозой ГКС, но и характеристикой устройства для доставки препарата — типом ингалятора, а также техникой ингаляции больного .

Несмотря на то что ИГКС оказывает местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, образование катаракты .

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность, F) и величины клиренса ГКС. Исходя из этого можно предположить, что выраженность проявлений тех или иных НЭ зависит не только от дозировки, но и, в большей степени, от фармакокинетических свойств препаратов.

Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 1).

В клинической практике ИГКС отличаются между собой по величине терапевтического индекса, представляющего собой отношение между выраженностью клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов , поэтому при высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск.

Биодоступность

ИГКС быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях. На абсорбцию ГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 ммк откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток .

При вдыхании аэрозолей из дозированных ингаляторов через спейсер с большим объемом (0,75 л — 0,8 л) увеличивается процент доставки препарата в периферические дыхательные пути (5,2%). При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры ГКС через дискахалер, турбухалер и другие устройства только 10—20% ингалированной дозы откладывается в дыхательных путях, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается . Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется . В системный кровоток ИГС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного препарата. Поэтому системная оральная биодоступность (Forа1) у ИГКС очень низка, она практически равна нулю.

Однако следует учесть, что часть дозы ИГКС [примерно 20% номинально принятой, а в случае БДП (17-БМП) — до 36%], поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные НЭ, особенно при назначении высоких доз ИГКС, причем здесь немаловажное значение отводится типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией из дозированных аэрозолей .

Таким образом, высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность при оральном пути введения. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от будесонида, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции .

Для ИГКС с нулевой биодоступностью после пероральной дозы (флютиказон), характер устройства и техника проведения ингаляции определяют только эффективность лечения, но не влияют на терапевтический индекс .

Поэтому при оценке системной биодоступности необходимо учитывать общую биодоступность, то есть не только низкую оральную (почти нулевую у флютиказона и 6—13% у будесонида), но и ингаляционную биодоступность, средние величины которых колеблются в пределах от 20 (ФП) до 39% (флунизолид) () .

Для ИГКС с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, ФП, БДП) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного назначения будесонида и БДП в дозе 2 мг в 22 ч здоровым курящим и некурящим лицам . Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Это позволило сделать вывод о том, что при наличии воспалительных процессов в слизистой дыхательных путей при астме и хроническом обструктивном бронхите может измениться системная биодоступность тех ИГКС, которые имеют легочную абсорбцию (в данном исследовании это будесонид, но не БДП, имеющий кишечную абсорбцию).

Большой интерес вызывает мометазона фуроат (МФ), новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. Существует несколько версий, объясняющих этот феномен. Согласно первой из них, 1 МФ из легких не сразу попадает в системный кровоток, подобно будесониду, длительно задерживающемуся в дыхательных путях из-за образования липофильных конъюгатов с жирными кислотами. Это объясняется тем, что МФ имеет высоколипофильную группу фуроат в позиции С17 молекулы препарата, в связи с чем он поступает в системный кровоток медленно и в количествах, недостаточных для определения. Согласно второй версии, МФ быстро метаболизируется в печени. Третья версия гласит: агломераты лактоза-МФ обусловливают низкую биодоступность из-за снижения степени растворимости. Согласно четвертой версии, МФ быстро метаболизируется в легких и потому при ингаляции не достигает системной циркуляции. И наконец, предположение, что МФ не поступает в легкие, не находит подтверждения, так как имеются данные о высокой эффективности МФ в дозе 400 мкг у больных с астмой. Поэтому первые три версии могут в какой-то степени объяснять факт отсутствия биоступности у МФ, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения .

Таким образом, системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У флунизолида и беклометазона дипропионата системная биодоступность составляет примерно 60 и 62% соответственно, что несколько превышает сумму оральной и ингаляционной биодоступности других ИГКС.

В последнее время был предложен новый препарат ИГКС — циклезонид, оральная биодоступность которого практически равна нулю . Это объясняется тем, что циклезонид является пролекарством, его афинность по отношению к ГКС-рецепторам почти в 8,5 раза ниже, чем у дексаметазона. Однако, попадая в легкие, молекула препарата подвергается действию ферментов (эстераз) и переходит в свою активную форму (афинность активной формы препарата в 12 раз выше, чем у дексаметазона). В связи с этим циклезонид лишен целого ряда нежелательных побочных реакций, связанных с попаданием ИГКС в системный кровоток.

Связь с белками плазмы крови

ИГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (); у будесонида и флютиказона эта связь несколько выше (88 и 90%) по сравнению с флунизолидом и триамцинолоном — 80 и 71% соответственно. Обычно для проявления фармакологической активности лекарственных средств большое значение имеет уровень свободной фракции препарата в плазме крови. У современных более активных ИГКС — будесонида и ФП она составляет 12 и 10% соответственно, что несколько ниже, чем у флунизолида и ТАА — 20 и 29%. Эти данные могут свидетельствовать о том, что в проявлении активности будесонида и ФП, кроме уровня свободной фракции препаратов, большую роль играют и другие фармакокинетические свойства препаратов .

Объем распределения

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата. Большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределяется в периферических тканях. Однако большой Vd не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. На уровне равновесной концентрации наибольший Vd, во много раз превышающий этот показатель у других ИГКС, выявлен у ФП (12,1 л/кг) (); в данном случае это может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность

Фармакокинетические свойства ИГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью, являющейся ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС .

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами . Высоколипофильные препараты — ФП, будесонид и БДП — быстрее абсорбируются из респираторного тракта и дольше задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС — гидрокортизоном и дексаметазоном, назначаемыми ингаляционно. Этим фактом, возможно, и объясняется относительно неудовлетворительная антиастматическая активность и селективность последних . О высокой селективности будесонида свидетельствует тот факт, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции 1,6 мг препарата оказывается в 8 раз выше, чем в плазме крови, и это соотношение сохраняется на протяжении 1,5—4 ч после ингаляции . Другое исследование выявило большое распределение ФП в легких, так как через 6,5 ч после приема 1 мг препарата обнаруживалась высокая концентрация ФП в ткани легких и низкая в плазме, в отношении от 70:1 до 165:1.

Поэтому логично предположить, что более липофильные ИГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо» препаратов, что позволяет продлить их местный противовоспалительный эффект, так как для растворения кристаллов БДП и ФП в бронхиальной слизи требуется более 5—8 ч, тогда как для будесонида и флунизолида, имеющих быструю растворимость, этот показатель составляет 6 мин и менее 2 мин соответственно . Было показано, что водорастворимость кристаллов, обеспечивающая растворимость ГКС в бронхиальной слизи, является важным свойством в проявлении местной активности ИГКС .

Другим ключевым компонентом для проявления противовоспалительной активности ИГКС является способность препаратов задерживаться в тканях дыхательных путей. В исследованиях in vitro, проведенных на препаратах легочной ткани, показано, что способность ИГКС задерживаться в тканях довольно тесно коррелирует с липофильностью. У ФП и беклометазона она выше, чем у будесонида, флунизолида и гидрокортизона . В то же время в исследованиях in vivo показано, что на слизистой трахеи крыс будесонид и ФП задерживались дольше по сравнению с БДП , причем будесонид задерживался дольше, чем ФП . В первые 2 ч после интубации будесонидом, ФП, БДП и гидрокортизоном высвобождение радиоактивной метки (Ra-метки) из трахеи у будесонида было замедленным и составляло 40% против 80% у ФП и БДП и 100% у гидрокортизона. В последующие 6 ч наблюдалось дальнейшее увеличение высвобождения будесонида на 25% и БДП на 15%, в то время как у ФП дальнейшего увеличения высвобождения Ra-метки не отмечалось

Эти данные противоречат общепринятому мнению о наличии корреляции между липофильностью ИГКС и их способностью к тканевой связи, так как менее липофильный будесонид задерживается дольше, чем ФП и БДП. Данный факт следует объяснить тем, что под действием ацетил-коэнзима А и аденозина трифосфата гидроксильная группа будесонида у атома углерода в положении 21 (С-21) замещается сложным эфиром жирных кислот, то есть происходит эстерификация будесонида с образованием конъюгатов будесонида с жирными кислотами. Этот процесс протекает внутриклеточно в тканях легких и дыхательных путей и в печеночных микросомах, где идентифицированы эфиры жирных кислот (олеаты, пальмитаты и др.) . Конъюгация будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро, так как уже через 20 мин после применения препарата 70—80% Ra-метки определялось в виде конъюгатов и 20—30% — в виде интактного будесонида, тогда как через 24 ч определялось только 3,2% конъюгатов первоначального уровня конъюгации, причем в одинаковой пропорции они были выявлены в трахее и в легких, что свидетельствует об отсутствии неопределенных метаболитов . Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и потому не обладают фармакологической активностью .

Внутриклеточная конъюгация будесонида с жирными кислотами может происходить во многих типах клеток, будесонид может накапливаться в неактивной, но обратимой форме. Липофильные конъюгаты будесонида образуются в легких в тех же пропорциях, что и в трахее, что указывает на отсутствие неидентифицированных метаболитов . Конъюгаты будесонида не определяются в плазме и в периферических тканях.

Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая фармакологически активный будесонид, что может удлинить сатурацию рецептора и пролонгировать глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида (табл. 3), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей .

Исследования показали, что эстерификация жирной кислотой будесонида приводит к пролонгированию его противовоспалительной активности. При пульсирующем назначении будесонида было отмечено удлинение ГКС-эффекта, в отличие от ФП. В то же время в исследовании in vitro при постоянном присутствии ФП оказался в 6 раз эффективнее будесонида . Возможно, это объясняется тем, что ФП легче и быстрее извлекается из клеток, чем более конъюгированный будесонид, в результате чего примерно в 50 раз снижается концентрация ФП и, соответственно, его активность ).

Таким образом, после ингаляции будесонида в дыхательных путях и легких образуется «депо» неактивного препарата в виде обратимых конъюгатов с жирными кислотами, что может удлинить его противовоспалительную активность. Это, несомненно, имеет огромное значение для лечения больных БА. Что касается БДП, более липофильного, чем ФП (табл. 4), то время его задержки в тканях дыхательных путей короче, чем у ФП, и совпадает с этим показателем у дексаметазона, что является, по-видимому, результатом гидролиза БДП до 17-БМП и беклометазона, липофильность последнего и дексаметазона одинаковы . Более того, в исследовании in vitro длительность пребывания Ra-метки в трахее после ингаляции БДП была больше, чем после его перфузии, что связано с очень медленным растворением кристаллов БДП, откладываемых в респираторных просветах во время ингаляции .

Продолжительное фармакологическое и терапевтическое действие ИГКС объясняется связью ГКС с рецептором и образованием комплекса ГКС+ГКР. Вначале будесонид связывается с ГКР медленнее, чем ФП, но быстрее, чем дексаметазон, однако через 4 ч разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП не обнаруживалась, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса ГКС+ГКР отличалась у будесонида и ФП, будесонид по сравнению ФП диссоцируется быстрее из комплекса. Длительность комплекса будесонид+рецептор in vitro составляет 5—6 ч, этот показатель ниже по сравнению с ФП (10 ч) и 17-БМП (8 ч) , но более высок по сравнению с дексаметазоном . Из этого следует, что различия в местной тканевой связи будесонида, ФП, БДП не определяются на уровне рецепторов, а преимущественное влияние на разницу показателей оказывают различия в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами.

Как было показано выше (), наибольшее сродство к ГКР имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у 17-БМП, и в 2 раза выше, чем у будесонида) . На сродство ИГКС к ГКС-рецептору может оказать влияние и конфигурация молекулы ГКС. Например, у будесонида его право- и левовращающие изомеры (22R и 22S) имеют не только различное сродство к ГКР, но и разную противовоспалительную активность (табл. 4).

Сродство 22R к ГКР более чем в 2 раза превосходит сродство 22S, а будесонид (22R22S) занимает в этой градации промежуточное положение, его сродство к рецептору равно 7,8, а сила подавления отека — 9,3 (параметры дексаметазона приняты за 1,0) (табл. 4).

Метаболизм

БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита — 17-БМП и двух неактивных — беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона .

В легких из-за низкой растворимости БДП, являющейся определяющим фактором в степени образования 17-БМП из БДП, может быть замедлено образование активного метаболита. Метаболизм 17-БМП в печени происходит в 2—3 раза медленнее, чем, например, метаболизм будесонида, что может быть лимитирующим фактором перехода БДП в 17-БМП.

ТАА метаболизируется с образованием 3 неактивных метаболитов: 6β-триокситриамцинолона ацетонида, 21-карбокситриамцинолона ацетонида и 21-карбокси-6β-гидрокситриамцинолона ацетонида.

Флунизолид образует главный метаболит — 6β-гидроксифлунизолид, фармакологическая активность которого в 3 раза превосходит активность гидрокортизона и имеет Т1/2 равную 4 ч.

ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты.

Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью.

Мометазона фуроат (фармакокинетические параметры препарата изучались у 6 добровольцев после ингаляции 1000 мкг — 5 ингаляций сухой пудры с радиометкой): 11% радиометки в плазме определялось через 2,5 ч, этот показатель увеличивался до 29% через 48 ч. Экскреция радиометки с желчью составила 74% и с мочой 8%, общее количество достигало 88% через 168 ч .

Кетоконазол и циметидин могут увеличить уровень будесонида в плазме после перорально принятой дозы в результате блокады CYP3A.

Клиренс и период полувыведения

ИГКС имеют быстрый клиренс (CL), его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Клиренс ИГКС колеблется в пределах от 0,7 л/мин (ТАА) до 0,9—1,4 л/мин (ФП и будесонид, в последнем случае имеет место зависимость от принятой дозы). Системный клиренс для 22R составляет 1,4 л/мин и для 22S — 1,0 л/мин. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (150 л/ч, а по другим данным — 3,8 л/мин, или 230 л/ч) (), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП, в данном случае в легких, приводящего к образованию активного метаболита 17-БМП . Клиренс 17-БМП равняется 120 л/ч.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и величины системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата с течением времени. У ИГКС Т1/2 из плазмы крови колеблется в широких пределах — от 10 мин (БДП) до 8—14 ч (ФП) (). Т1/2 других ИГКС довольно короткий — от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и 2,7 ч у 17-БМП . У флютиказона Т1/2 после внутривенного введения составляет 7—8 ч, в то время как после ингаляции из периферической камеры этот показатель равен 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 (1,4—5,4) ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трехфазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч (12,5—16,7 ч), что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких — Т1/2 2 (1,6-2,5) ч по сравнению с его медленной системной элиминацией . Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении, что было показано после семидневного назначения ФП через дискахалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день 12 здоровым добровольцам, у которых концентрация ФП в плазме крови увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась увеличением подавления уровня кортизола в плазме крови (95% против 47%) .

Заключение

Биодоступность ингаляционных ГКС зависит от молекулы препарата, от системы доставки препарата в дыхательные пути, от техники ингаляции и др. При местном назначении ИГКС происходит значительно лучший захват препаратов из дыхательных путей, они дольше удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность препаратов, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение эффект/риск и высокий терапевтический индекс препаратов. Внутриклеточная эстерификация будесонида жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного будесонида. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного будесонида и постепенное выделение свободного будесонида из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность будесонида, несмотря на его меньшее, по сравнению с флютиказоном пропионатом и беклометазоном монопропионатом, сродство к ГКС-рецептору . На сегодняшний день существуют единичные сведения о фармакокинетических исследованиях весьма перспективного и высокоэффективного препарата мометазона фуроата, у которого при отсутствии биодоступности при ингаляционном введении обнаруживаются высокая противовоспалительная активность у больных астмой.

Длительная экспозиция и замедленная сатурация рецептора обеспечивают удлинение противовоспалительной активности будесонида и флютиказона в дыхательных путях, что может служить основанием для однократного назначения препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Литература

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability and Metabolism of Mometasone Furoate following Administration by Metered-Dose and Dry-Powder Inhalers in Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: new developments relevant to updating the asthma management guidelines // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids //Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalation drug delivery from seven different spacer devices Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. What factors determine antiinflammatory activity and selectivity of inhaled steroids // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribution of inhaled fluticason propionate between human lung tissue and serum in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, № 2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication № 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetics of receptor binding of inhaled glucocorticoids // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics of fluticason propionate to the human glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptor affinity, protein expression and clinical efficacy of inhaled glucocorticoids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay of beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reduction in lung deposition of budesonide pressurized aerosol resulting from static chanjge? In plastic spacer devices // Drug delivery to the lungs. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticods budesonile and fluticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. High-dose is more effective than low-dose inhaled corticosteroids when starting medication in patients with moderately severe asthma (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticason propionate (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. № 4 (part 2 of 2 parts): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility and receptor affinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciclesonide: an On-Site-Activate Steroid // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.