Мэн-синдромы. Синдромы множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдромы)

М ножественные эндокринные неоплазии (МЭН) - группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез.

Выделяются три основных типа МЭН-синдромов: МЭН I, МЭН 2А (II) и МЭН 2В (III), а также синдромы смешанного типа. В патологический процесс при множественных эндокринных неоплазиях вовлекаются следующие органы: гипофиз, парашитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, желудочно-кишечный тракт, нервная система, тимус.

МЭН 1-ГО ТИПА характеризуется вовлечением в патологический процесс парашитовидных желез, аденогипофиза, клеток поджелудочной железы, реже - надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Могут наблюдаться карциноидные опухоли, липомы.

Совокупность этих поражений носит название синдрома Вермера - по имени автора, впервые его описавшего в 1954 г. Чаще регистрируется гиперпаратироз, у 65% больных - аденома гипофиза, у 80% - функционально активные аденомы как B-клеток, так и других клеток островков Лангерганса (большей частью злокачественные).

Выделяются наследственные и спорадические формы МЭН 1.

Этиология и патогенез. МЭН 1 - генетически детерминированная патология, при которой наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования с высокой степенью пенетрантности и с варьирующей экспрессивностью, то есть в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени.

Полагают, что множественная эндокринная неоплазия 1-го типа обусловлена единственным наследуемым локусом 11q 13 на хромосоме 11, а одновременное развитие опухолей поджелудочной и околощитовидной желез при данной патологии вызвано сходными делениями в этой хромосоме. Также имеет место сцепление между наследованием дефектной хромосомы и встречаемостью маркера онкогенного фактора 1 NT2.

Генетические аномалии при наследственной и спорадической формах МЭН I одинаковы, однако во втором случае обе мутации затрагивают соматические клетки, в то время как при наследственной форме первая мутация имеется в герминативных, вторая - в соматических клетках.

Предложена гипотеза двусторонней рецессивной мутации, согласно которой первая из них в доминантной аллели создает предрасположенность к туморогенезу, а вторая сопровождается элиминацией нормальной аллели и демаскирует дефектную аллель, индуцируя развитие опухоли.

Предполагают, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам с учетом их возможного развития из нейроэктодермальных клеток.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Первым проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа в большинстве случаев является гиперпара-тироз, который отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой и проявляется в возрасте 25-30 лет. Больные могут жаловаться на отсутствие аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, тошноту, запоры, снижение массы тела, возможны почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов и солей.

Следующей по частоте после гиперпаратироза патологией, которая может доминировать в начале заболевания, являются аденомы гипофиза. В случае пролактином ранние клинические признаки заключаются у женщин в нарушении фертильности, лакторее, дисменорее; у мужчин - в половых расстройствах, липомастии. При соматотропиномах больных беспокоят стойкие головные боли, мышечная слабость, снижение памяти, тянущие боли в области подбородка, верхнего угла нижней челюсти, возможны половые расстройства, нарушения фертильности.

В случае кортикотропином клиническая симптоматика нарастает быстрее, чем при предыдущих вариантах аденом гипофиза. На ранних стадиях заболевания она проявляется транзиторной артериальной гипертензией, нарастанием массы тела с диспластическим характером распределения подкожно-жировой клетчатки, нарушениями менструальной функции, появлением в аксиллярной области, на животе, бедрах розовых либо багровых стрий.

Гормонально-несекретируюшие аденомы гипофиза при МЭН 1 отличаются достаточно быстрым ростом, сдавливают остальную часть железы, а также окружающие ее структуры. Ранним клиническим проявлением этой патологии являются стойкие головные боли, которые нарастают по мере прогрессирования патологического процесса и не купируются анальгетиками. Могут встречаться половые расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин.

Стадия развернутой клинической симптоматики. На этой стадии заболевания больных с МЭН 1 беспокоят общая слабость, потеря аппетита, запоры, неприятные ощущения в эпигастральной области, «голодные боли», похудание, реже - слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей, снижение памяти, изменение психики (депрессии), боли в костях, полидипсия, полиурия. Крайне редко наблюдаются судороги, коматозные состояния. Обращает на себя внимание более мягкое течение гиперпаратироза при МЭН по сравнению с первичным гипсрпаратирозом, особенно в случае сочетания с опухолями поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, которые сопровождаются возрастанием уровня кальцитрина, оказывающего гипокальциемический эффект. Почки часто вовлекаются в патологический процесс, однако, как правило, не наблюдается их тяжелого поражения (крупных конкрементов, нефрокальциноза) и нарушения азотовыделительной функции.

У больных с МЭН I и гиперпаратирозом не описаны кисты, гигантоклеточные опухоли костей, которые встречаются при первичном гиперпаратирозе. В то же время диффузный остеопороз наблюдается часто. Возможны компрессионные переломы тел позвонков в результате их резкой деминерализации. Редко встречаются хондрокальциноз, кальцификация ушных раковин, обод-ковый кератит (вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза).

Изменения желудочно-кишечного тракта проявляются диспептическим синдромом, возможны эрозии слизистой оболочки желудка, реже - язвы желудка и 12-перстной кишки, явления хронического панкреатита. В случае сочетания гиперпаратироза при МЭН I с гастриномой либо випомой, продуцирующих гастрин и вазоинтестинальный пептид, клиническая симптоматика нарастает: отмечаются выраженный болевой синдром, тошнота, рвота, диарея, стеатория, огромные язвы в желудке, 12-перстной кишке с высокой концентрацией соляной кислоты и желудочного сока, наклонностью к кровотечениям, перфорациям.

Аденомы гипофиза встречаются у 64,9% больных с МЭН 1. Клинически проявляются галактореей, аменореей (гиперпролактинемическим гипогонадизмом), акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, реже - гипопитуитаризмом, как правило частичным. Большинство функционально активных аденом гипофиза помимо СТГ либо АКТГ продуцируют и ПРЛ.

Пролактинома. Симптоматика гиперпролактинемического гипогонадизма доминирует среди клинических проявлений аденом гипофиза при МЭН 1. При этом отмечаются нарушения менструального цикла, вплоть до вторичной аменореи, бесплодие, галакторея, гипогенитализм; у мужчин - половые расстройства, бесплодие, липомастия, галакторея. При микропролактиномах может не быть головных болей. Чаще регистрируется непостоянная галакторея, значительно реже - обильное выделение молока. У некоторых больных наблюдается избыточная масса тела, у женщин - рост волос на лице, конечностях, по белой линии живота. Однако гирсутизм носит умеренный характер. Поредение волос, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах встречаются относительно редко.

Соматотропинома. В случае аденом гипофиза, продуцирующих СТГ, больных в течение длительного промежутка времени беспокоят головные боли, парестезии, гипергидроз, слабость, гипертрихоз. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, у мужчин - половые расстройства; значительно позже развиваются акромегалоидные черты (увеличение надбровных дуг, подбородка, носа, диастема, макроглоссия, увеличение стоп, кистей), присоединяются признаки сахарного диабета и т. д. Данные объективного осмотра больных с акромегалией достаточно специфичны, и в стадии развернутой клинической симптоматики диагноз акромегалии не вызывает сложностей. Затруднения возникают в распознавании ранней стадии этой патологии у больных с МЭН 1. При МЭН I чаще описываются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие и СТГ, и ПРЛ. Выявление даже минимальных проявлений гиперпролактинемического гипогонадизма с последующим наблюдением и обследованием таких лиц позволяет своевременно начать лечение и предотвратить прогрессирование этой патологии.

Кортикотропинома. Аденомы гипофиза, продуцирующие АКТГ, встречаются при МЭН 1 реже, чем соматотропиномы, пролактиномы и смешанные аденомы с гиперсекрецией СТГ и ПРЛ. Клинически проявляются болезнью Иценко-Кушинга (гиперкортицизм центрального генеза).

У больных развиваются диспластический тип ожирения (отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, VII шейного позвонка), матронизм (круглое с синюшно-багровым румянцем лицо), появляются множественные багровые стрии, гипертрихоз, гирсутизм, атрофия мышц передней брюшной стенки, мышц плечевого пояса, нижних конечностей, артериальная гипертензия, нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин, остеопороз (возможны компрессионные переломы тел позвонков), стероидный сахарный диабет, стероидная миокардиодистрофия, нарушения психики (чаще депрессивные состояния, но возможны реактивные психозы), снижение резистентности к инфекциям. Иногда наблюдается мочекаменная болезнь в связи с выделением избытка фосфатов и оксалатов.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. В 5-12% случаев МЭН 1 встречаются функционально неактивные аденомы гипофиза, которые отличаются умеренным либо быстрым ростом. Среди них на основании результатов электронно-микроскопических исследований выделяются две разновидности: 1) аденома гипофиза из недифференцированных клеток, или недифференцированная аденома гипофиза (хромофобная аденома гипофиза); 2) онкоцитарная аденома гипофиза, или онкоиитома. Клиническая симптоматика при этих заболеваниях является в сущности однотипной и определяется характером роста (интраселлярный, супраселлярный) и выраженностью сдавления окружающих тканей. По мере прогрессирования таких аденом интенсивность головных болей нарастает. Они постоянные, не купируются анальгетиками. При интраселлярном росте возможно выпадение тропных функций гипофиза (чаще тиротропной, го-надотропной) с развитием соответствующей симптоматики.

Опухоли поджелудочной железы регистрируются в 80-81,2% случаев МЭН 1; как правило, множественные. В патологический процесс вовлекаются как (B-клетки, так и другие клетки островков Лангерганса. 36% больных с опухолями поджелудочной железы при МЭН 1 имеют клинику гипогликемической болезни, другие - атипичную язвенную болезнь или «панкреатическую холеру».

Инсулинома - наиболее распространенная опухоль из B-клеток поджелудочной железы, встречается в 20-35% случаев МЭН 1. При этом заболевании нередко обнаруживаются множественные инсулиномы, которые могут локализоваться в области головки, тела или хвоста поджелудочной железы, возможно и внепанкреатическое расположение - в желудке, 12-перстной кишке, в малом сальнике, в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В 3-6% случаев инсулиномы являются злокачественными, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, малый сальник.

Для клинической картины инсулином характерна триада Уиппла: развитие нервно-психических нарушений с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, гипогликемия (уровень гликемии менее 2,2 ммоль/л), во время приступа - быстрая эффективность приема глюкозы или сахара.

Симптоматика гипогликемии достаточна известна - раздражительность, порой агрессивность, слабость, потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода, ухудшение зрения, порой кардиалгии, головная боль. Она во многом обусловлена высвобождением катехоламинов. В норме по принципу обратной связи сама гипогликемия тормозит секрецию инсулина, однако инсулиномы функционируют автономно и продолжают его секретировать независимо от уровня гликемии. Под действием катехоламинов в печени возрастает распад гликогена с высвобождением глюкозы. По мере прогрессирования заболевания этого становится недостаточно для выравнивания гликемии и поддержания нормогликемии. Прогрессирует нейрогликопения. Симптоматика нейрогликопении заключается в психическом возбуждении, дезориентации, возможна амнезия. Развиваются онемение конечностей, языка, губ, гиперрефлексия. В последующем наступает потеря сознания с тоническими и клоническими судорогами. При отсутствии коррекции состояния на этом этапе развивается глубокая гипогликемическая кома с гипорефлексией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет, поверхностным дыханием. Необратимые изменения со стороны ЦНС либо смерть больного - возможные исходы гипогликемической комы.

Гастринома (синдром Золлингера-Эмисона, эктопический ульцерогенный синдром) - вторая по частоте опухоль из клеток поджелудочной железы при МЭН 1. Продуцирует гастрин, может локализоваться как в поджелудочной железе, так и эктопически - в подслизистой оболочке 12-перстной кишки, в воротах селезенки, печени, малом сальнике. Гастриномы при МЭН 1 могут быть как единичными, так и множественными, сочетаться с другими опухолями B-клеток и других клеток островков Лангерганса. До 75% панкреатических и до 50% дуоденальных гастрином метастазируют в печень, брюшину, регионарные лимфатические узлы, кости, средостение, селезенку. При панкреатической локализации гастриномы чаще расположены в головке либо в хвосте поджелудочной железы.

В крови больных циркулируют следующие формы гастрина: «большой» гастрин - «малый» гастрин - «мини»-гастрин - G |3, а также биологически неактивный аминотерминальный тридекапептид G17.

Симптоматика гастрином обусловлена гипергастринемией, которая приводит к гиперплазии париетальных клеток желудка с гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.

Классическая клиническая картина синдрома Золлингера-Эллисона характеризуется быстро развивающимся язвенным поражением луковицы 12-перстной кишки и нижележащих ее отделов, резистентным к противоязвенному лечению, с выраженным болевым синдромом, частыми язвенными кровотечениями, перфорациями. Возможны хронические или интермиттирующие поносы. Полагают, что гипергастринемия имеет прямое отношение к индуцированию диареи, так как гастрин снижает абсорбцию воды и натрия в тонком кишечнике и усиливает интестинальную секрецию калия. Возможна стеаторея. В 75% случаев язва локализуется в верхней части 12-перстной кишки. Множественные язвы встречаются в 25% случаев гастрином и могут располагаться как в желудке, 12-перстной кишке, так и в толстой кишке.

Випома - следующая по частоте опухоль из других, не B-клеток островков Лангерганса, которая встречается у больных с МЭН 1. Продуцирует вазоинтестинальный пептид (ВИП). ВИП стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой, оказывает вазодилатирующий и бронходилатирующий эффекты, расслабляет нижний эзофагеальный сфинктер. Внутривенное введение ВИП снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, оказывает противоположный холецистокинину эффект на желчный пузырь, стимулирует гликогенолиз, секрецию инсулина и глюкагона.

Наблюдаемая при випоме гиперпродукция ВИП во многом определяет клиническую картину «панкреатической холеры» или симптомокомплекса Вернера-Моррисона: постоянная или интермиттирующая диарея, приливы, гипотония, кожные высыпания, периодическая стеаторея, абдоминальные колики, похудание, нарастающее обезвоживание и ацидоз в результате потери калия, бикарбонатов, воды. У больных порой наблюдаются гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, большой растянутый желчный пузырь.

РР-ома - опухоль из других, не B-клеток островков Лангерганса, поджелудочной железы, продуцирующая панкреатический полипептид (РР). Физиологическая роль РР окончательно не изучена, его высокий уровень (более 240 нмоль/л) обнаруживается в сыворотке крови при полиэндокринных опухолях поджелудочной железы и других тканей. В настоящее время панкреатический полипептид рассматривается как неспецифический маркер нейроэндокринных опухолей. У больных МЭН I предполагают его участие совместно с ВИП в формировании клинической симптоматики «панкреатической холеры». Специфическая клиническая картина РР-омы не описана. Опухоли, выделяющие только РР, при МЭН I не описаны.

Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) - опухоль из L-клеток поджелудочной железы. Описано несколько семей с МЭН I, у которых была диагностирована эта редкая опухоль, продуцирующая глюкагон с молекулярной массой 9000 Да и более. Глюкагонома характеризуется злокачественным ростом, часто локализуется в области хвоста поджелудочной железы.

Больные предъявляют жалобы на кожные высыпания, зуд, жжение языка, прогрессирующее снижение массы тела. Порой отмечают жажду, полиурию. Возможны тяжелые депрессии.

Характерным клиническим проявлением глюкагономы является наблюдаемая у больных мигрирующая некролитическая эритема, кожные элементы которой могут быть представлены пятнами, папулами, везикулобуллезными элементами, сливающимися некротическими язвами, часто с псевдомембранозной поверхностью. Патологический процесс захватывает кожные покровы лица, гипогастральной и ягодичной областей, нижних конечностей. Глосситы, стоматиты, хейлиты дополняют клиническую картину глюкагономы. У больных также отмечаются умеренный диабет, наклонность к венозным тромбозам. Возможна нормохромная анемия. Развитие элементов мигрирующей неполитической эритемы происходит в течение 7-14 дн. Каждое эритематозное пятно или папула сначала становится лиловым, потом бледнеет, увеличивается в размерах, появляется волдырь, который затем некротизируется. Если высыпания множественные, то в конечном итоге кожные покровы выглядят покрытыми сплошной коркой. Больше высыпаний и сливных кожных повреждений появляется в местах трения. Их этиология при глюкагономе окончательно не ясна. Предполагают, что глюкагон увеличивает продукцию арахидоновой кислоты (медиатор воспаления) в кератоцитах.

Соматостатинома - опухоль из D-клеток поджелудочной железы, секретирующая соматостатин. Встречается редко. Спектр действия соматостатина в организме многообразен. Он выполняет функции и гормона, и нейромедиатора. Помимо тормозящего действия на продукцию СТГ, ПРЛ, АКТГ, инсулина, глюкагона соматостатин ингибирует высвобождение гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина; угнетает продукцию соляной кислоты и протеолитических ферментов в желудке и поджелудочной железе. Гиперпродукция соматостатина определяет такие проявления соматостатиномы, как стеаторея и диарея, умеренный диабет, гипо - и ахлоргидрия, желчнокаменная болезнь, рвота, отрыжка. У части больных обнаруживается нормохромная нормоцитарная анемия. При прогрессирующем росте соматостатиномы усиливаются болевой, абдоминальный синдромы, нарастает желтуха, снижается масса тела. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Достоверный диагноз МЭН 1-го типа обеспечивается выявлением у больного не менее 2 заболеваний, являющихся составными компонентами данного синдрома. Как правило, это гиперпаратироз и аденома гипофиза, гиперпаратироз и опухоль из B - либо других клеток островков Лангерганса. Встречаются и другие сочетания. Проведение дальнейшего диагностического поиска обычно завершается выявлением еще одного либо нескольких слагаемых МЭН 1. Первые проявления МЭН I редко регистрируются в возрасте ранее 20 и позже 60 лет.

В связи с ростом числа больных с множественными эндокринными неоплазиями является оправданной тактика проведения диагностического скрининга на МЭН 1 даже в случаях выявления у пациента лишь одного из составляющих этот синдром заболеваний (гиперпаратироза, аденомы гипофиза, опухоли щитовидной железы, инсулиномы, глюкагономы и т. д.). Ранняя и своевременная диагностика этой сложной эндокринной патологии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания, предотвратить тяжелую инвалидизацию больных, летальный исход.

Обследование родственников больных с синдромом МЭН 1-го типа необходимо проводить в специализированных центрах. Генетический скрининг осуществляется с использованием зондов ДНК. Последующие исследования с помощью обычных эндокринологических методов призваны выявить возрастную изменчивость синдрома МЭН l-.ro типа, установить сроки возникновения неопластических процессов и принять меры по уменьшению опасности их последующего метастазирования.

Гиперпаратироз при МЭН 1 в отличие от первичного гиперпаратироза редко характеризуется тяжелыми поражениями почек с нарушением их азотовыделительной функции (нефрокальциноз, коралловидные камни и т. д.), грубыми изменениями со стороны костной системы (фиброзно-кистозный остеит, кисты, гигантоклеточные опухоли), гиперкальциемическими кризами, яркими клиническими проявлениями так называемого почечного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и других вариантов гиперпаратироза.

Лабораторные исследования свидетельствуют о нормохромной анемии, умеренном лейкоцитозе. Возможно повышение СОЭ. Уровень общего Са в крови может немного превышать верхние значения нормы (2,10-2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,5-3,55 ммоль/л. Признаки кальциевой интоксикации развиваются, когда содержание общего Са увеличивается более 3,40 ммоль/л, а гиперкальциемического криза - при концентрации ионизированного Са не менее 3,99 ммоль/л. Величина уровня ионизированного Са в крови лучше отражает его метаболизм в организме. Заметное увеличение концентрации ионизированного Са (в норме 1,12-1,23 ммоль/л) регистрируется у больных с гиперпаратирозом при МЭН I даже в случае нормального уровня общего Са. Содержание неорганического фосфора в крови обычно снижено (в норме 0,87-1,45 ммоль/л). Наибольшую диагностическую ценность представляет определение повышенного уровня паратгормона в плазме крови (в норме: С-конец 430- 1860 нг/л, N-конец 230-630 нг/л), а также суточной экскреции цАМФ с мочой (в норме менее 10 мкмоль/сут). Повышение суточной экскреции - цАМФ с мочой обнаруживается более чем у 90% больных с гиперпаратирозом при МЭН I (в случае нормальной функции почек). Увеличивается содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в норме 32-92 ед/л), возможны повышение уровня хлоридов более чем на 1-2 ммоль/л, снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз), гипомагнезиемия (в норме 0,65-1,05 ммоль/л), возрастание суточной экскреции оксипролина (в норме 0,11-0,32 ммоль/сут).

Для оценки характера поражения внутренних органов при гиперпаратирозе у больных МЭН 1 также определяют концентрацию креатина, мочевины, остаточного азота в крови; исследуют клубочковую фильтрацию, проводят пробу по Зимницкому. Выполняют пробу Сулковича (выявление кальциурии), сонографию почек, экскреторную урографию (диагностика мочекаменной болезни), ЭКГ (укорочение интервала 5-7), фиброгастродуоденоскопию (возможны эрозии, реже язвы желудка). Важную диагностическую информацию дает рентгенологическое исследование костной системы. У больных с гиперпаратирозом при МЭН 1 денситометрическим методом выявляется снижение плотности костной ткани, значительно реже - ее субпериостальная резорбция в области фаланг пальцев рук, явления фиброзно-кистозного остеита (эрозии внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные, в том числе кистозные, процессы) со стороны длинных трубчатых костей, костей запястья, таза, бедер, черепа.

Для топической диагностики аденом паращитовидных желез используются компьютерная томография, ЯМР-томография. Менее информативны методы сонографии щитовидной и паращитовидной желез, сканирование с 75Se, 99mTc, 201ТI. В ряде случаев выполняются селективная артериография, катетеризация вены с забором оттекающей крови для определения уровня паратгормона.

В отличие от первичного гиперпаратироза при МЭН 1-го типа, как правило, наблюдаются гиперплазия либо аденоматоз всех четырех паращитовидных желез.

Аденомы гипофиза. Пролактинома. Выявление клинических проявлений синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма (лактореи, липомастии, нарушений менструального цикла у женщин, половых нарушений у мужчин) определяет дальнейшую диагностическую тактику. Исключается ятрогенный генез синдрома (прием резерпина, допегита, церукала, «больших» и «малых» транквилизаторов, антидепрессантов), проводится дифференциальная диагностика с первичным гипотирозом и реактивной аденомой гипофиза, смешанными аденомами гипофиза и другими заболеваниями, сопровождающимися явлениями гиперпролактинемического гипогонадизма.

Уровень пролактина в плазме крови при пролактиномах у больных с синдромом МЭН 1-го типа обычно превышает 1500 МЕД/л (в норме варьирует от 10,0 до 250 МЕД/л у мужчин и до 350 МЕД/л у женщин). Выполняются фармакологические нагрузочные тесты с тиролиберином (500 мкг внутривенно), парлоде-лом (7,5 мг перорально). Поскольку размеры пролактином часто менее 5 мм в диаметре, топическая диагностика осуществляется с помощью КТ, ЯМР-томографии.

Соматотропинома. Повышение базального уровня СТГ в плазме крови более 5 нг/мл наблюдается у больных с активной фазой заболевания и может достигать 400 нг/мл. При проведении нагрузочных тестов с тиролиберином (500 мл внутривенно) выявляется парадоксальное возрастание концентрации СТГ в крови, в то время как у практически здоровых людей тиролиберин не стимулирует секреции СТГ. Парадоксальное увеличение (а не снижение, как в норме) содержания СТГ при соматотропиноме у больных с синдромом МЭН 1-го типа наблюдается в ходе острой нагрузки глюкозой. При проведении теста с L-дофа (0,5 г перорально) отмечается снижение уровня СТГ, в то время как у здоровых лиц этот препарат приводит к возрастанию концентрации гормона роста. Выполнение КТ, ЯМР-томографии позволяет визуализировать аденому. ЯМР-томография помогает выявить признаки агрессивного роста соматотропиномы: сдавление зрительных нервов, обструктивную гидроцефалию. Параллельно отмечается развитие застойных явлений на глазном дне, при проведении периметрии выявляется битемпоральная гемианопсия (сначала развивается на красный цвет, а затем и на белый). У больных с синдромом МЭН 1-го типа чаше наблюдаются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин, что необходимо учитывать при проведении диагностического скрининга.

Кортикотропинома. Обнаруживается повышение содержания АКТГ в крови более 500 нг/мл, изменение ритма его секреции - концентрация АКТГ остается стабильно высокой в течение суток. Параллельно отмечается возрастание уровня кортизола (более 700 нмоль/л).

У больных с кортикотропиномой при проведении теста с метапироном (750 мг каждые 4 ч в течение 2 сут) повышается экскреция 17-ОКС, при малом тесте с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) экскреция 17-ОКС и 17-КС не изменяется, а в результате большого теста (2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут) снижается на 50% и более. При АКТ-эктопическом синдроме, опухолях надпочечников экскреция кортикостероидов не изменяется даже после приема 30 мг дексаметазона в сутки. Для дифференциальной диагностики корти-котропиномы с опухолями надпочечников выполняется проба с синактеном (синтетическим аналогом кортикотропина). Синактен вводится внутримышечно в дозе 0,25 мг (малый тест) либо 1,0 мг (большой тест). Параллельно определяется уровень кортизола через 30 и 60 мин, а также 17-ОКС - через равные промежутки времени от 1 ч до 24 ч от начала введения препарата. Полученные данные сравниваются со значениями исследуемых показателей до введения препарата. В случае кортикотропиномы отмечается возрастание концентрации кортизола крови, величины экскреции 17-ОКС в ходе теста с синактеном. При опухолях надпочечников достоверных сдвигов не наблюдается. КТ либо ЯМР-томография мозга обычно помогают визуализировать аденому гипофиза. Наблюдаемая параллельно характерная клиника центрального гиперкортицизма (болезни Иценко-Кушинга), дополненная результатами лабораторных исследований (полицитемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинопения, гипокалиемия), денситометрией костной ткани (остеопороз), делает диагноз кортикотропиномы очевидным.

У части больных с кортикотропиномой помимо кортикотропина наблюдается гиперпродукция пролактина, что клинически проявляется симптомом Янга (гиперпролактинемический гипогонадизм на фоне болезни Иценко-Кушинга).

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. Выявляются при краниографии, КТ либо ЯМР-томографии, часто как случайная находка либо в результате прицельного поиска при наличии других составляющих синдрома множественных эндокринных неоплазий. Топическая диагностика аденом дополняется исследованием неврологического статуса, состояния глазного дна (бледность

или атрофия сосков зрительного нерва), полей зрения (битемпоральная гемианопсия), гормонального статуса (содержание в крови ТТГ, тироксина, трийодтиронина, АКТГ, кортизола, СТГ, ФСГ, ЛГ).

Для уточнения состояния тропных функций гипофиза у больных МЭН 1-го типа с гормонально-неактивной аденомой помимо определения базальных уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез выполняются нагрузочные диагностические тесты с тиролиберином, аргинином, L-дофой, кломифеном, «инсулином, лизин-вазопрессином, метапироном, синактеном. Чаше всего у больных диагностируется вторичный гипотироз (концентрация ТТГ менее 0,2 МЕД/л, отсутствует подъем уровня ТТГ в ответ на введение внутривенно 200-500 мкг тиролиберина, низкое содержание трийодтиронина и тироксина в периферической крови).

Опухоли поджелудочной железы. Инсулинома. Для диагностики органического гиперинсулинизма при МЭН 1 определяются гликемический профиль (важно выявление гипогликемии натощак, во время приступа - менее 2,2 ммоль/л), уровень иммунореактивного инсулина (более 145 пмоль/л) и С-пептида (менее 0,2 мкг/л) в сыворотке крови натощак и во время приступа. Выполняются функциональные пробы - проба с голоданием (гипогликемический приступ развивается в течение первых 12-18 ч и ранее с уровнем гликемии менее 2,2 ммоль/л, возрастанием уровня ИРИ, С-пептида и проинсулина). Выполняются также тесты с лейцином, толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция, соматостатином, однако они диагностически менее информативны.

Для уточнения локализации опухоли проводятся сонографическое исследование, чрескожная пункционная биопсия, транспеченочный селективный забор венозной крови с определением концентрации ИРИ, ангиография, фотосцинтиграфия поджелудочной железы. В ряде случаев выполняется диагностическая лапаротомия.

Верификация диагноза органического гиперинсулинизма при МЭН 1 часто затруднена. В основе данной патологии могут лежать изменения от диффузной гиперплазии B-клеток до их малигнизации. Возможна внепанкреатическая локализация инсулином.

Для дифференциальной диагностики множественных инсулином и незидиобластоза используется чрескожный транспеченочный забор венозной крови в сочетании со стимуляционными тестами.

Гастринома. Важное диагностическое значение имеет выявление гипергастринемии. Натощак содержание гастрина у больных с синдромом Золлингера-Эллисона превышает 200 нг/л и обычно варьирует от 500 до 10 000 нг/л (при норме ниже 150 нг/л). Ввиду колебаний данного показателя уровень гастрина в сыворотке крови определяется повторно в разные дни, а также выполняются провокационные тесты с внутривенным введением глюконата кальция (при гастриномах концентрация гастрина возрастает в 2-3 раза по сравнению с базальным уровнем), секретина (парадоксальное увеличение уровня гастрина, а не его снижение). Порой выявляется так называемый большой гастрин, являющийся биохимическим предшественником гастрина, что характерно для его опухолевой продукции. В сомнительных случаях используются стимуляционные тесты с сульфатом магния, глюкагоном.

У больных с синдромом Золлингера-Эллисона определяется гиперсекреция соляной кислоты, превышающая 10-15 ммоль/ч и не возрастающая после введения пентагастрина (это указывает на то, что секреторный аппарат желудка работает на пределе).

При постановке диагноза гастриномы у больных с МЭН 1-го типа используются рН-метрия, эндоскопические и рентгенологические методы диагностики язвенных дефектов. Для визуализации гастриномы проводятся абдоминальная сонография, КТ, ЯМР-томография, висцеральная ангиография. Применяется чрескожная, чреспеченочная катетеризация воротной вены с селективным взятием проб крови и определением в них содержания гастрина.

Випома. Диагностика випомы представляет определенные трудности. Обращают внимание на характерную клинику заболевания с диареей и быстрым нарастанием дегидратации. Выявляются ацидоз (рН < 7,2), гипокалиемия (менее 3,5 ммоль/л), сниженная концентрация бикарбонатов. В сыворотке крови радиоиммунологическим методом определяются повышенные уровни хромогранина А, ВИП (более 80 пмоль/л), панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л).

С целью визуализации випом используются сонография, КТ, ЯМР-томография, селективная ангиография поджелудочной железы. Выполняется чрескожный транспеченочный забор венозной крови с последующим определением концентрации ВИП и панкреатического полипептида. Топическая диагностика випомы часто малорезультативна, однако если удается обнаружить опухоль и удалить ее, то наблюдается обратное развитие симптоматики.

РР-ома. Постановке диагноза помогает определение в сыворотке крови высокого уровня панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л), хромогранина А - универсального гистохимического маркера энтероэндокринных клеток. С целью топической диагностики выполняются селективная ангиография поджелудочной железы, КТ, ЯМР-томография.

Глюкагонома. Характерная клиническая симптоматика позволяет заподозрить глюкагоному. Определяется повышенное содержание глюкагона в крови (у больных с глюкагономами он варьирует от 510 до 6600 нг/л). Выявляются его аномальные формы с молекулярной массой от 9000 Да и выше (в норме 3500 Да). Имеют место гипоацидемия, гипоинсулинемия наряду с гипергликемией. Диагностируются нормохромная анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, в ряде случаев гиперхолестеринемия и гиперкальциемия.

Для топической диагностики глюкагономы используются КТ, Я М Р-томография.

Соматостатинома. Постановке диагноза соматостатиномы помимо выявления такой триады, как диспепсия, умеренный диабет и холелитиаз, помогают определение высокой концентрации соматостатина в крови (более 50 нг/л), проведение стимуляционного теста с аргинином (парадоксальное повышение уровня соматостатина в ответ на введение препарата), выполнение абдоминальной сонографии, компьютерной томографии, ЯМР-томографии. При этом следует учитывать, что чисто соматостатиномы встречаются редко. У больных с МЭН 1-го типа опухоли поджелудочной железы часто бывают смешанного генеза и продуцируют соматостатин наряду с другими пептидами. При значительной гиперпродукции соматостатина возможно появление специфической для соматостатиномы симптоматики, выявление высокой концентрации соматостатина в чрескожных транспеченочных заборах крови.

Лечение больных с МЭН 1-го типа целесообразно начинать с паратироидэктомии, а затем решать проблемы, связанные с наличием опухолей из р-клеток и других клеток островков Лангерганса. В случае их злокачественного характера в послеоперационном периоде проводятся курсы химиотерапии стрептозотоцином, хлорозотоцином, 5-фторурацилом и др.

Лечение аденом гипофиза при МЭН 1 зависит от их размеров, функциональной активности, характера роста (супраселлярный, экстраселлярный, интраселлярный), наличия либо отсутствия неврологических и офтальмологических нарушений.

Гиперпаратироз. Лечение гиперпаратироза при МЭН 1 хирургическое. Симптоматическая терапия гиперкальциемии проводится до паратироидэктомии. В случае умеренной гиперкальциемии осуществляется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемида, триампура, этакриновой кислоты). При гиперкальциемии более 3,7 ммоль/л показаны форсированный диурез, введение внутривенно фосфатов в виде 0,1 М фосфатного буфера (Na2HP04 и КН2Р04) до 500 мл в течение 8 ч под контролем уровня мочевины, креатина, К, Са, Р (не допускать подъема Р+ более 1,71 -1,74 ммоль/л), Na2ЭДТА в дозе, не превышающей 2 г/сут. Реже используются митрамицин (25 мкг/кг), кор-тикостероиды (80-100 мг/сут), индометацин (100 мг/сут).

Аденомы гипофиза. Пролактинома. Лечение микропролактином медикаментозное. Используются агонисты дофамина, оказывающие ингибирующее действие на секрецию пролактина (парлодел, бромокрипгин). Начальная их доза колеблется от 2,65 до 7,65 мг, затем ее увеличивают до 10-20 мг/сут. Лечение проводится длительно - от нескольких месяцев до нескольких лет. При плохой переносимости препарата (ортостатическая гипотензия, тошнота) большую часть суточной дозы принимают на ночь. Используются также лизурид (до 1,6 г/сут), лерготрил (6 мг/сут), октагидробензохинолин (0,05-0,15 мг/сут). Реже в схему терапии вводятся антисеротонинергические препараты, также снижающие уровень пролактина в крови, хотя и в меньшей степени, чем агонисты дофамина (метизергид, метерголин, ципрогептадин).

При размерах пролактиномы более 5 мм в диаметре и наличии признаков ее роста проводится протонотерапия. В случае эк-страселлярного ее роста используются нейрохирургические методы лечения, в том числе криохирургический.

Соматотропинома. Медикаментозное лечение агонистами дофамина (парлодел, перголид, лерготрил, лизурид), антисеротонинергическими препаратами (метизергид, метерголин, ципрогептадин) имеет самостоятельное значение лишь в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении. Чаще всего сочетают медикаментозную терапию с другими видами лечения (лучевая терапия, нейрохирургические методы).

Кортикотропинома. Нейрохирургический метод, протонотерапия либо телегамматерапия (60 Гр на курс) - основные виды лечения кортикотропиномы при МЭН 1. Агонисты дофамина (производиы^спорыньи), антисеротонинергические препараты используются в послеоперационном периоде, после проведения лучевой терапии.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. Нейрохирургический метод является основным в лечении этой патологии. Используется трансфеноидальный доступ.

Выжидательная тактика проводится в отношении аденом малых размеров (3 мм), выявляемых при КТ либо ЯМР-томографии, которые характеризуются торпидным ростом и отсутствием признаков сдавления окружающих тканей и нарушения тройных функций гипофиза.

Опухоли поджелудочной железы. Инсулинома. Лечение органического гиперинсулинизма при МЭН 1 хирургическое. Чаще выполняется резекция поджелудочной железы. Для контроля за уровнем гликемии и его коррекции используется аппарат «Биостатор». Из медикаментозных средств применяются диазоксид, бензотиазин, глюкагон, аналоги соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201-995) в дозе 50 мкг/сут. При отсутствии эффекта от хирургического лечения, а также при наличии метастазов проводится химиотерапия стрептозотоцином, адриамицином, 5-фторурацилом. Используются также L-аспарагиназа, митрамицин, туберцидин (7-деаграаденозин), дилантин (дифенилгидантоин), тормозящий выделение инсулина.

Гастринома. Идеальным лечением синдрома Золлингера-Эллисона является радикальное удаление опухоли, что часто нереально из-за злокачественности гастрином, их множественности и варьирующих размеров. Методом выбора является тотальная гастрэктомия в сочетании с удалением большой опухоли и метастазов; ваготомия и пилоропластика - альтернативный метод, если гастринома не полностью удалена. Порой выполняется тотальная гастрэктомия с гемипанкреатэктомией. Из медикаментозных средств используются антацидные и обволакивающие препараты, антагонисты Н2-рецепторов гистамина - цимстидин, ранитидин; замещенные бензимидазолы (омепразол), химиотерапевтические средства (стрептозотоцин, хлорозотоцин, 5-фторурацил).

Випома. Поскольку летальность при этой патологии чрезвычайно высока вследствие быстро нарастающих дегидратации, ацидоза, электролитных нарушений и почечной недостаточности, после проведения регидратационных мероприятий и медикаментозной подготовки стрептозотоцином, аналогами соматостатина (октреотид, орфирил) либо метоклопрамидом, индометацином, которые несколько уменьшают проявления заболевания, осуществляется субтотальная панкрсатэктомия.

РР-ома. Основной метод лечения - хирургический. Медикаментозная терапия проводится стрептозотоцином (внутриартериально либо внутривенно), дакарбазином. После хирургического удаления РР-омы целесообразна химиотерапия 5-фторурацилом, адриамицином.

Глюкагонома. При возможности проводится радикальное удаление опухоли. Хорошие результаты получены при лечении больных с глюкагономой при МЭН 1 стрептозотоцином, аналогами соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201-995) в дозе 50 мкг/сут. В химиотерапии глюкагоном используется диаминотриазеноими-дазола карбоксимид (ДИТС). Параллельно корригируется аминокислотный состав крови, вводятся низкие дозы гепарина.

Соматостатинома. Лечение соматостатиномы комплексное. Химиотерапия проводится стрептозотоцином, дакарбазином, доксорубицином, 5-фторурацилом. Из хирургических методов лечения в зависимости от локализации опухоли выполняются панкреатодуоденэктомия, дистальная панкреатэктомия, энуклеация соматостатиномы.

Прогноз. Проведение генетического скрининга, тщательное наблюдение в динамике за родственниками больных МЭН I позволяют диагностировать составляющие данный синдром заболевания на начальных стадиях, своевременно проводить их коррекцию, что существенно улучшает прогноз при этой патологии. Клинические проявления синдрома МЭН 1-го типа появляются в возрасте 20-30 лет. Худший прогноз у больных с множественными злокачественными опухолями из B-клеток и других клеток островков Лангерганса (глюкагономой, инсулиномой, гастриномой).

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН1) – это наследственная патология, характеризующаяся наличием двух и более опухолей (или гиперплазии) эндокринных желез, наиболее часто поражаются паращитовидные железы. Данная патология встречается довольно редко и изучена недостаточно, однако, учитывая высокую распространенность первичного гиперпаратиреоза в популяции, требует знания подходов к ведению таких больных. Важное прогностическое значение имеет выявление больных из группы риска, поскольку заболевание часто диагностируется спустя годы после возникновения первых клинических симптомов, что может отрицательно повлиять на прогноз. С целью своевременного скрининга и лечения, а также всестороннего динамического контроля за больными с синдромом МЭН1 необходима повышенная настороженность в отношении этой наследственной патологии. Комплексный междисциплинарный подход к ведению больного позволяет улучшить выявляемость заболевания и увеличить продолжительность жизни. В статье представлено собственное клиническое наблюдение больной с синдромом МЭН1 с гетерозиготной заменой с.1261Т>С:р.С421R гена MEN1, не описанный ранее в литературе.

Ключевые слова: синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, паратгормон, паращитовидные железы, нейроэндокринные опухоли, аденома гипофиза.

Для цитирования: Тевосян Л.Х., Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А. Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа: клинический случай // РМЖ. 2017. №1. С. 61-63

The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1: clinical case
Tevosyan L.H., Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

MEN syndrome type 1 is a hereditary pathology characterized by the presence of two or more tumors (or hyperplasia) of the endocrine glands most commonly located in the parathyroid glands. This pathology is quite rare and poorly studied, however, given the high prevalence of primary hyperparathyroidism in the population, it requires certain knowledge for the treatment of such patients. Identification of patients at risk has an important prognostic significance, because the disease is often diagnosed years after the occurrence of the first clinical symptoms, which may adversely affect the prognosis for the patient. It is necessary to increase vigilance against this hereditary disease for a prompt screening and treatment, as well as comprehensive dynamic monitoring of patients with the syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1. An integrated, multidisciplinary approach to patient management can improve the detection of the disease and increase life expectancy. The article presents the clinical observation of a patient with syndrome of MEN 1 type and heterozygous substitution s.1261T> C: r.S421R MEN1 gene, which hasn’t been described in the literature yet.

Key words: multiple endocrine neoplasia type 1, primary hyperparathyreodism, hypercalcemia, parathyroid hormone, parathyroid glands, neuroendocrine tumors, pituitary adenoma.

For citation: Tevosyan L.H., Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A. The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1: clinical case // RMJ. 2017. № 1. P. 61–63.

В статье представлен клинический случай синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа

Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – генетически детерминированная патология с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющаяся доброкачественными или злокачественными опухолями (гиперплазией) двух и более эндокринных желез . Синдром МЭН характеризуется высокой степенью пенетрантности, которая к 20-летнему возрасту составляет 50%, к 40 годам – 95% . Риск развития синдрома МЭН в семьях с данной патологией составляет около 75%. В 50% случаев синдром развивается спорадически, т. е. обусловлен вновь возникшей (de novo) мутацией в половых или соматических клетках. Риск развития синдрома МЭН у ребенка со спорадической формой составляет 50%.
Выделяют несколько типов синдрома МЭН, которые отличаются генетической основой, локализацией и сочетанием поражения внутренних органов. Синдром МЭН 1–го типа (МЭН1) – синдром Вермера – наиболее часто характеризуется наличием патологии околощитовидных желез (гиперплазии или аденомы), нейроэндокринной опухолью (НЭО) поджелудочной железы и опухолью аденогипофиза. Для синдрома МЭН 2-го типа характерно наличие медуллярного рака щитовидной железы как постоянного признака, сочетание которого с феохромоцитомой и паратиромой относят к синдрому МЭН 2А типа (синдром Сиппла), а при сочетании феохромоцитомы с множественными ганглионейромами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта – МЭН 2Б типа (синдром Горлина). Различают также синдром МЭН 4-го типа, который характеризуется наличием паратиромы, опухолей аденогипофиза, репродуктивных органов, почек и надпочечников .
Синдром МЭН1 наследуется аутосомно-доминантно, но может возникать и спорадически. Распространенность синдрома составляет до 15–30 случаев на 100 000 населения . Причиной развития синдрома является мутация в гене – супрессоре опухолей, расположенном на 11-й хромосоме (11q13). Ген кодирует белок менин, регулирующий пролиферацию клеток. Синдром МЭН1 чаще манифестирует в молодом возрасте (20–25 лет) первичным гиперпаратиреозом, который характеризуется более мягким течением, при этом высокой частотой рецидивов после паратиреоидэктомии (50% от 8 до 12 лет после операции) и морфологически проявляется гиперплазией трех или четырех паращитовидных желез . Первичный гиперпаратиреоз выявляется в 90% случаев синдрома МЭН1 к 40 годам.
В 30–80% случаев синдрома МЭН1 встречаются энтеропанкреатические опухоли, вырабатывающие различные гормоны: соматостатин, грелин, вазоактивный интестинальный пептид, серотонин, кальцитонин, нейротензин, гастрин, хромогранин А или Б, инсулин, проинсулин, глюкагон. Они характеризуются мультицентрическим ростом, чаще манифестируют после 40 лет.
Опухоли гипофиза при синдроме МЭН1 в 2 раза чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Среди опухолей гипофиза при синдроме МЭН1 наиболее часто встречаются пролактиномы (60%), а также опухоли, секретирующие гормон роста (25%). Реже встречаются макроаденомы, которые характеризуются агрессивным ростом и низкой чувствительностью к терапии. Менее чем в 5% случаев встречаются нефункциональные опухоли, кортикотропиномы .
При синдроме МЭН1 также могут диагностироваться опухоли, расположенные в бронхах и тимусе. Опухоли тимуса чаще являются нефункциональными, характеризуются агрессивным ростом и преимущественно встречаются у курильщиков . У женщин чаще наблюдаются карциноиды бронхов, которые могут секретировать соматостатин, серотонин, кортикотропин и гормон роста. Липомы при синдроме МЭН1 могут располагаться подкожно, ретроперитонеально, висцерально и плеврально . У 20–40% больных встречаются опухоли надпочечников, чаще всего доброкачественные (аденомы, диффузная или узловая гиперплазия) и гормонально неактивные .
Ожидаемая продолжительность жизни больных с синдромом МЭН1 снижена. Благоприятный прогноз имеется при раннем выявлении синдрома и своевременном лечении, что предотвращает инвалидизацию. У больных с множественными злокачественными опухолями (глюкагономой, инсулиномой, випомой, гастриномой) прогноз хуже. Смертность составляет 50% у больных старше 50 лет, примерно в половине случаев – вследствие злокачественных НЭО и карциноидных опухолей тимуса . В связи с этим очень важно наблюдение пациентов специалистами различного профиля (гастроэнтерологов, онкологов, хирургов-эндокринологов, радиологов, генетиков), имеющих опыт лечения данного заболевания.

Клинический случай

Больная М., 35 лет, в 2016 г. обратилась к кардиологу консультативно-диагностического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в связи повышением артериального давления максимально до 200/100 мм рт. ст., которое стало отмечаться с 20-летнего возраста. При лабораторном обследовании впервые была выявлена гиперкальциемия, больную направили на консультацию к эндокринологу. При проведении лабораторных исследований для уточнения наиболее вероятных причин гиперкальциемии отмечалось повышение паратгормона (ПТГ) до 69,6 пг/мл (референсные значения 15,0–65,0) и 10,1 пмоль/л (реф. зн. 1,26–7,58). При двухкратном повторном исследовании общего кальция крови было подтверждено его повышение до 2,63 и 2,69 ммоль/л (реф. зн. 2,10–2,55), а также выявлено снижение неорганического фосфора до 0,64 ммоль/л (реф. зн. 0,87–1,45). В биохимическом анализе крови исследовались общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, уровень которых был в пределах референсных значений, а также креатинин – 72 мкмоль/л (реф. зн. 44–80) с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Коккрофта – Голта, которая составила 93 мл/мин. Также при определении кальция в суточной моче была отмечена гиперкальциурия – 8,8 ммоль/сут (реф. зн. 0–6,2). У больной диагностирован первичный гиперпаратиреоз.
У пациентки исследован витамин D сыворотки крови 25(ОН)D, уровень которого составил 18,9 нг/мл, что говорит о его дефиците. Несмотря на наличие легкой гиперкальциемии, под контролем общего кальция крови и ПТГ был назначен препарат колекальциферола в стандартной насыщающей дозе 7000 МЕ/сут курсом 8 нед. После восполнения дефицита витамина D (до 31,3 нг/мл) показатели кальция крови и ПТГ оставались в исходных пределах.
Дальнейшее обследование с применением инструментальных методов диагностики было направлено на поиск возможных костных и висцеральных проявлений первичного гиперпаратиреоза и визуализацию паращитовидных желез.
Была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, при которой выявлено незначительное снижение минеральной плотности кости (по Z-критерию) по сравнению с возрастной нормой только в проксимальном отделе бедра – 1,4SD (neck), при отсутствии в анамнезе переломов и деформаций скелета. При эзофагогастродуоденоскопии диагностированы дистальный катаральный эзофагит и гастродуоденит. В проекции хвоста поджелудочной железы выявлено гипоэхогенное округлое образование неоднородной структуры размером 10×8 мм по данным ультразвукового исследования брюшной полости и почек. Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием также выявила объемное образование в хвосте поджелудочной железы, размеры которого составили 14,5×14,5×15 мм, кроме этого были отмечены признаки гиперплазии левого надпочечника.
Ультразвуковое исследовании щитовидной и паращитовидных желез показало наличие гипоэхогенного округлого образования с четкими контурами размером 6×4×4 мм позади нижнего полюса левой доли щитовидной железы, что трактовалось как вероятное образование левой нижней паращитовидной железы, требующее дифференцирования с лимфатическим узлом. На мультиспиральной компьютерной томографии шеи и средостения с контрастированием вдоль задне-нижнего контура левой доли щитовидной железы также выявлено образование неправильной округлой формы размером 6,0×6,1 мм, что было расценено как вероятная аденома паращитовидной железы. В переднем средостении, кпереди от восходящей части аорты и легочного ствола, определялось мягкотканное образование неправильной округлой формы с четкими контурами, не реагирующее на контрастное усиление, размером 17×40×21 мм, прилежащее к восходящему отделу аорты и легочному стволу. При сцинтиграфии с однофотонной эмиссионной томографией шеи и средостения определялся очаг гиперфиксации радиофармпрепарата по заднему контуру левой доли щитовидной железы на уровне ее нижней трети, что расценено как аденома левой нижней околощитовидной железы.
Учитывая молодой возраст больной, подтвержденный первичный гиперпаратиреоз, а также выявленное образование поджелудочной железы, было высказано предположение о наличии синдрома МЭН1 и рекомендовано скрининговое обследование родственников первой линии родства. Проведены диагностические тесты для исключения первичного гиперпаратиреоза как наиболее частого проявления предполагаемой наследственной патологии. У матери выявлено повышение общего кальция до 3,09 ммоль/л (реф. зн. 2,1–2,55) и ПТГ 78,4 пг/мл (реф. зн. 12–65); у родного брата – кальций ионизированный составил 1,22 ммоль/л (реф. зн. 1,03–1,23), ПТГ – 6,91 пмоль/л (реф. зн. 1,6–6,9). В настоящее время проводится дальнейшее обследование родственников.
Продолжено обследование больной для исключения гормональной активности выявленного образования поджелудочной железы, гиперфункции коры надпочечников, а также других возможных проявлений синдрома МЭН1 при отсутствии каких-либо специфических жалоб и симптомов. При магнитно-резонансной томографии гипофиза с контрастированием патологии не выявлено. Несмотря на это, гормональное обследование включило определение гормонов аденогипофиза: адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона, пролактина, а также инсулиноподобного фактора 1 (ИРФ-1), кортизола крови – отклонений от референсных значений не выявлено. Указание на подъем артериального давления и вероятная гиперплазия надпочечника послужили показанием к исследованию уровня альдостерона крови и активности ренина плазмы с расчетом альдостерон-ренинового соотношения, а также метилированных катехоламинов в суточной моче (метанефрина и норметанефрина). Повышения данных параметров не выявлено. Уровень исследованного хромогранина А также был в пределах нормальных значений, другие маркеры НЭО по техническим причинам не определялись. Отсутствие отклонений исследуемых лабораторных параметров позволило в настоящее время исключить гормональную активность образования поджелудочной железы и гиперфункцию коры надпочечников.
В дальнейшем больной было проведено генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в Эндокринологическом научном центре. По результатам ДНК-диагностики (ПЦР, прямое секвенирование экзонов 2–10 гена MEN1) выявлена гетерозиготная замена с.1261Т>С:р.С421R. Мутация в том же кодоне описана при синдроме МЭН1, однако конкретная мутация ранее не была описана.
Таким образом больной был поставлен диагноз: «Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа. Первичный гиперпаратиреоз, мягкая форма. Аденома левой нижней околощитовидной железы. Гормонально неактивное образование поджелудочной железы. Образование переднего средостения».
Следует отметить наличие у больной осложненного акушерско-гинекологического анамнеза. Первая неразвивающаяся беременность была прервана на сроке 5 нед. гестации в возрасте 29 лет. Вторая беременность в 32 года завершилась экстренным оперативным вмешательством путем кесарева сечения на сроке 24–25 нед. в связи с тяжелой преэклампсией. Было рекомендовано проведение генотипирования, по результатам которого выявлен полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме SERPINE1: 4G/5G (PAI1:4G/5G4; Ins/Del G) и полиморфизм, предрасполагающий к тромбозам в гетерозиготной форме MTHFR: C677T (Ala222Val).

Обсуждение

Молодой возраст является одним из абсолютных показаний к оперативному лечению первичного гиперпаратиреоза. Однако неоднозначность современных подходов относительно объема хирургического вмешательства на паращитовидных железах у больных с синдромом МЭН1 и мягкое течение гиперпаратиреоза у данной больной позволили придерживаться в настоящее время консервативной тактики ведения. Возможное планирование беременности должно послужить поводом для повторного решения вопроса о необходимости оперативного лечения в связи с риском утяжеления гиперкальциемии, а сочетание с выявленной генетической предрасположенностью к тромбообразованию требует всестороннего дальнейшего наблюдения с участием специалистов различного профиля.

Заключение

Данное клиническое наблюдение свидетельствует о важности скринингового исследования общего кальция крови при наличии неспецифических проявлений первичного гиперпаратиреоза. Молодой возраст больных с подтвержденным диагнозом первичного гиперпаратиреоза, в особенности сочетающегося с плохо контролируемым течением артериальной гипертензии, является безусловным поводом для проведения диагностического поиска синдрома множественной эндокринной неоплазии. Выявленная мутация гена MEN1 у представленной больной, возможно, способствует менее агрессивному течению заболевания. Выбранная консервативная тактика ведения должна сопровождаться активным динамическим контролем за развитием клинической картины для своевременной оценки показаний к оперативному лечению.

Литература

1. Eller-Vainicher C., Chiodini I., Battista C. et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity // J Bone Miner Res. 2009. Vol. 24(8). Р. 1404–1410.
2. Trouillas J., Labat-Moleur F., Sturm N. et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN1 patients // Am J Surg Pathol. 2008. Vol. 32(4). Р. 534–543.
3. Ferolla P., Falchetti A., Filosso P. et al. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90(5). Р. 2603–2609.
4. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V. et al. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) // J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97(9). Р. 2990–3011.
5. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin Endocrinol Metab. 2001. Vol. 86(12). Р. 5658–5671.
6. Эндокринология. Национальное руководство под редакцией акад. РАН И.И. Дедова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 1112 [Еhndokrinologiya. Nacionalnoe rukovodstvo pod redakciej akad. RAN I.I. Dedova. M: Gehotar-Media. 2016. S. 1112 (in Russian)].
7. Древаль А.В. Эндокринология: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016. С. 544 .
8. Vasilev V., Daly A.F., Petrossians P., Zacharieva S., Beckers A. Familial pituitary tumor syndromes // Endocrine Practice. 2011. Vol. 17(S. 3). 41–46.
9. Goudet P., Murat A., Binquet C. et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d"Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients // World J Surg. 2010. Vol. 34(2). Р. 249–255.

Множественные эндокринные неоплазий (МЭН) - группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез.
Выделяют три основных вида МЭН-синдромов: МЭН 1,2A (2) и 2В (3), а также синдромы смешанного типа. В патологический процесс при множественных эндокринных неоплазиях вовлекаются следующие органы: гипофиз, паращитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, гастроэнтерологический тракт, нервная система, тимус.

МЭН 1 типа
МЭН I типа характеризуется вовлечением в патологический процесс паращитовидных желез, аденогипофиза, клеток поджелудочной железы, реже - надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Могут наблюдаться карциноидные опухоли, липомы.
Совокупность этих поражений носит название синдрома Вермера - по имени автора, впервые его описавшего в 1954 г.
Чаще регистрируется гиперпаратиреоз, у 65% больных - аденома гипофиза, у 80% - функционально активные аденомы как β-клеток, так и не-β-клеток поджелудочной железы (большей частью злокачествен¬ные). Выделяют наследственные и спорадические формы МЭН I.
Этиология и патогенез МЭН I. МЭН I типа - генетически детерминированная патология, при которой наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования с высокой степенью пенетрантности и с варьирующей экспрессивностью, т. е. в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени.

Полагают, что множественная эндокринная неоплазия I типа обусловлена единственным наследуемым локусом llql3 на хромосоме 11, а одновременное развитие опухолей поджелудочной и околощитовидных желез при данной патологии вызвано сходными делениями в этой хромосоме.
Также имеет место связь между наследованием дефектной хромосомы и частотой проявления маркера онкогенного фактора 1NT2.
Генетические аномалии при наследственной и спорадической формах МЭН I типа одинаковы, однако во 2-м случае обе мутации затрагивают соматические клетки, в то время как при наследственной форме первая мутация имеется в герминативных, вторая - в соматических клетках.
Предложена гипотеза двусторонней рецессивной мутации, согласно которой первая из них в доминантном аллеле создает предрасположенность к туморогенезу, а вторая сопровождается элиминацией нормального аллеля и демаскирует дефектный аллель, индуцируя развитие опухоли.
Предполагают, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам, учитывая их возмож¬ное развитие из нейроэктодермальных клеток.

Клиническая картина.
Первым проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазий I типа в большинстве случаев является гиперпаратиреоз, который отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой и проявляется в возрасте 25-30 лет. Больных могут беспокоить жалобы на отсутствие аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, подташнивание, запоры, снижение массы тела, возможны почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов и солей.
Следующей по частоте после гиперпаратиреоза патологией, которая может доминировать в начале заболевания, являются аденомы гипофиза. В случае пролактином ранние клинические признаки заключаются в нарушении фертильности, лакторее, дисменорее - у женщин; у мужчин - в половых расстройствах, липомастии. При соматотропиномах больных беспокоят стойкие головные боли, мышечная слабость, снижение памяти, тянущие боли в области подбородка, верхнего угла нижней челюсти, возможны половые расстройства, нарушения фертильности.
В случае кортикотропином клиническая симптоматика нарастает быстрее, чем при предыдущих вариантах аденом гипофиза. На ранних стадиях заболевания она проявляется транзитной артериальной гипертензией, нарастанием массы тела с диспластическим характером распределения подкожно-жировой клетчатки, нарушениями менструальной функции, появлением в аксиллярной области, на животе, бедрах розовых либо багровых стрий.

Гормонально-несекретирующие аденомы гипофиза при МЭН I типа отличаются достаточно быстрым ростом, сдавливают остальную часть гипофизарной железы, а также окружающие ее структуры. Ранним клиническим проявлением этой патологии являются стойкие головные боли, которые нарастают по мере прогрессирования патологического процесса и не купируются анальгетиками. Могут встречаться половые расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин.

Стадия развернутой клинической симптоматики. На этой стадии заболевания больных с МЭН I типа беспокоят общая слабость, потеря аппетита, запоры, неприятные ощущения в эпигастральной области, «голодные боли», похудание, реже - слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей, снижение памяти, изменение психики (депрессии), боли в костях, полидипсия, полиурия.
Крайне редко наблюдаются судороги, коматозные состояния. Обращает на себя внимание более мягкое течение гиперпаратире-оза при МЭН I типа по сравнению с первичным гиперпаратиреозом, особенно в случае сочетания с опухолями поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, которые сопровождаются возрастанием уровня кальцитрина, оказывающего гипокальциемический эффект. Почки часто вовлекаются в патологический процесс, однако, как правило, не наблюдается их тяжелого поражения (крупных конкрементов, нефрокальциноза) и нарушения азотовыделительной функции.

У больных с МЭН I типа и гиперпаратиреозом не описаны кисты, гигантоклеточные опухоли костей, которые встречаются при первичном гиперпаратиреозе. В то же время диффузный остеопороз наблюдается часто. Возможны компрессионные переломы тел позвонков в результате их резкой деминерализации. Редко встречается хондрокальциноз, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза).
Изменения желудочно-кишечного тракта проявляются диспептическим синдромом, возможны эрозии слизистой желудка, реже - язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, явления хронического панкреатита. В случае сочетания гиперпаратиреоза при МЭН I типа с гастриномой либо випомой, продуцирующих гастрин и вазоинтестинальный пептид, клиническая симптоматика нарастает: отмечаются выраженный болевой синдром, тошнота, рвота, диарея, стеаторея; огромные язвы в желудке, двенадцатиперстной кишке с высокой концентрацией соляной кислоты и же¬лудочного сока, наклонностью к кровотечениям, перфорациям.
Аденомы гипофиза встречаются у 64,9% больных с МЭН I. Клинически проявляются галактореей, аменореей (гиперпролак-тинемическим гипогонадизмом), акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, реже - гипопитуитаризмом, как правило, частичным. Большинство функционально активных аденом гипофиза, помимо соматотропного либо аденокортикотропного гормона, продуцируют и ПРЛ.

Пролактинома. Симптоматика гиперпролактинемического гипогонадизма доминирует среди клинических проявлений аденом гипофиза при МЭН I типа. При этом отмечают нарушения менструального цикла вплоть до вторичной аменореи, бесплодие, галакторею, гипогенитализм; у мужчин - половые расстройства, бесплодие, липомастию, галакторею. При микропролактиномах может не быть головных болей. Чаще регистрируют непостоянную галакторею, значительно реже - обильное выделение молока. У некоторых больных наблюдается избыточная масса тела, у женщин - рост волос на лице, конечностях, по белой линии живота. Однако гирсутизм носит умеренный характер. Поредение волос, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах встречается относительно редко.

Соматотропинома. В случае аденом гипофиза, продуцирующих соматотропный гормон, больных в течение длительного промежутка времени беспокоят головные боли, парестезии, гипергидроз, слабость, гипертрихоз. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, у мужчин - половые расстройства; значительно позже развиваются акромегалоидные черты внешности (увеличение надбровных дуг, подбородка, носа, диастема, макроглоссия, увеличение размера обуви, перчаток), присоединяются признаки сахарного диабета и т. д. Данные объективного осмотра больных с акромегалией достаточно специфичны, и в стадии развернутой клинической симптоматики диагноз акромегалии не вызывает сложностей. Затруднения возникают в распознавании ранней стадии этой патологии у больных с МЭН I типа. При МЭН I типа чаще описывают смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие и СТГ, и ПРЛ. Выявление даже минимальных проявлений гиперпролактинемического гипогонадизма с последующим наблюдением и обследованием таких лиц позволяет своевременно начать лечение и предотвратить прогрессирование этой патологии.

Кортикотропинома. Аденомы гипофиза, продуцирующие АКТГ (кортикотропиномы), встречаются при МЭН I типа реже, чем соматотропиномы, пролактиномы и смешанные аденомы с гиперсекрецией СТГ и ПРЛ. Клинически проявляются болезнью Иценко-Кушинга (гиперкортицизм центрального генеза).
У больных развивается диспластический тип ожирения (отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, VII шейного позвонка), матронизм (круглое с синюшно-багровым румянцем лицо), множественные багровые стрии, гипертрихоз, гирсутизм, атрофия мышц передней брюшной стенки, мышц плечевого пояса, нижних конечностей, артериальная гипертензия, нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин, остеопороз (возможны компрессионные переломы тел позвонков), стероидный сахарный диабет, стероидная миокардиодистрофия, нарушения психики (чаще депрессивные состояния, но возможны реактивные психозы), снижение резистентности к инфекциям. Иногда наблюдается мочекаменная болезнь в связи с выделением избытка фосфатов и оксалатов.

Гормональнонеактивные аденомы гипофиза. В 5-12% случаев МЭН I типа встречаются функционально неактивные аденомы гипофиза, которые отличаются умеренным либо быстрым ростом.
Среди них на основании результатов электронно-микроскопических исследований выделяют две разновидности:
1) аденома гипофиза из недифференцированных клеток, или недифференцированная аденома гипофиза (синхромофобная аденома гипофиза);
2) онкоцитарная аденома гипофиза, или онкоцитома.
Клиническая симптоматика при этих заболеваниях является в сущности однотипной и определяется характером роста (интраселлярный, супраселлярный) и выраженностью сдавления окружающих тканей. По мере прогрессирования таких аденом интенсивность головных болей нарастает. Они постоянные, не купируются анальгетиками. При интраселлярном росте возможно выпадение тропных функций гипофиза (чаще тиреотропной, гонадотропной) с развитием соответствующей симптоматики.
Опухоли поджелудочной железы - регистрируются в 80-81,2% случаев МЭН I; как правило, множественные. В патологический процесс вовлекаются как β, так и не- β -клетки поджелудочной железы. 36% больных с опухолями поджелудочной железы при МЭН 1 имеют клинику гипогликемической болезни, другие - атипичную язвенную болезнь, или «панкреатическую холеру».

Инсулинома - наиболее распространенная опухоль из β -клеток поджелудочной железы, встречается в 20-35% случаев МЭН I типа. При этом заболевании нередко обнаруживают множественные инсулиномы, которые могут локализоваться в области головки, тела или хвоста поджелудочной железы, возможно и внепанкреатическое расположение - в желудке, двенадцатиперстной кишке, в малом сальнике, в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В 3-6% случаев инсулиномы являются злокачественными, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, малый сальник. Для клинической картины инсулином характерна триада Уиппла: развитие нервно-психических нарушений с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, гипогликемии (уровень гликемии менее 2,2 ммоль/л), во время приступа - быстрая эффективность внутреннего введения глюкозы или приема сахара.

Симптоматика гипогликемии достаточно известна: раздражительность, порой агрессивность, слабость, потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода, ухудшение зрения, порой кардиалгии, головная боль. Она во многом обусловлена высвобождением катехоламинов. В норме по принципу обратной связи сама гипогликемия тормозит секрецию инсулина, однако инсулиномы функционируют автономно и продолжают его секретировать независимо от уровня гликемии. Под действием катехоламинов в печени возрастает распад гликогена с высвобождением глюкозы. По мере прогрессирования заболевания этого становится недостаточно для выравнивания гликемии и поддержания нормогликемии. Прогрессирует нейрогликопения. Симптоматика нейрогликопении заключается в психическом возбуждении, дезориентации, возможна амнезия.
Развивается онемение конечностей, языка, губ, гиперрефлексия. В последующем наступает потеря сознания с тоническими и клоническими судорогами. При отсутствии коррекции состояния на этом этапе далее развивается глубокая гипогликемическая кома с гипорефлексией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет, поверхностным дыханием.
Необратимые изменения со стороны центральной нервной системы либо смерть больного - возможные исходы гипогликемической комы.

Гастринома (синдром Золлингера-Эллисона, эктопический улъцерогенный синдром) - вторая по частоте опухоль из клеток поджелудочной железы при МЭН I типа. Продуцирует гастрин, может локализоваться как в поджелудочной железе, так и эктопически - в подслизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, в воротах селезенки, печени, малом сальнике. Гастриномы при МЭН I типа могут быть как единичными, так и множественными, сочетаться с другими опухолями как β-, так и не-β-клеток поджелудочной железы.
До 75% панкреатических и до 50% дуоденальных гастрином метастазируют в печень, брюшину, региональные лимфатические узлы, кости, средостение, селезенку. При панкреатической локализации гастриномы чаще расположены в головке либо в хвосте поджелудочной железы.
В крови больных циркулируют следующие формы гастрина: «большой» гастрин - G 34; «малый» гастрин - G17; «мини-гастрин» - G 13, а также биологически неактивный аминотерми-нальный тридекапептид G17.

Симптоматика гастрином обусловлена гипергастринемией, которая приводит к гиперплазии париетальных клеток желудка с гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.
Классическая клиническая картина синдрома Золлингера- Эллисона характеризуется быстро развивающимся язвенным поражением луковицы двенадцатиперстной кишки и нижележащих ее отделов, резистентным к противоязвенниому лечению, с выраженным болевым синдромом, частыми язвенными кровотечениями, перфорациями. Возможны хронические или интермиттирующие поносы. Полагают, что гипергастринемия имеет прямое отношение к индуцированию диареи, так как гастрин снижает абсорбцию воды и натрия в тонком кишечнике и усиливает интестинальную секрецию калия. Возможна стеаторея. В 75% случаев язва локализуется в верхней части duodenum. Множественные язвы встречаются в 25% случаев гастрином и могут располагаться как в желудке, двенадцатиперстной кишке, так и в толстой кишке.

Випома - следующая по частоте опухоль, которая встречается у больных с МЭН I типа из не-β-клеток поджелудочной железы. Продуцирует вазоинтестинальный пептид (ВИП). ВИП стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой, оказывает вазодилатирующий и бронходилатирующий эффекты, расслабляет нижний эзофагеальный сфинктер. Внутривенное введение вазоинтестинального пептида снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, оказывает противоположный холецистокинину эффект на желчный пузырь, стимулирует гли-когенолиз, секрецию инсулина и глюкагона.
Наблюдаемая при випоме гиперпродукция вазоинтестинального пептида во многом определяет клиническую картину панкреатической холеры, или симптомокомплекса Вернера-Моррисона: постоянная или интермиттирующая диарея, приливы, гипотония, кожные высыпания, периодическая стеаторея, абдоминальные колики, похудание, нарастающее обезвоживание и ацидоз в результате потери калия, бикарбонатов, воды. У больных порой наблюдаются гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, большой растянутый желчный пузырь.

РР-ома - опухоль из не-β-клеток поджелудочной железы, продуцирующая панкреатический полипептид (РР). Физиологическая роль РР окончательно неизвестна, его высокий уровень (более 240 нмоль/л) обнаруживают в сыворотке крови при полиэндокринных опухолях поджелудочной железы и других тканей. В настоящее время панкреатический полипептид рассматривают как неспецифический маркер нейроэндокринных опухолей. У больных МЭН I типа предполагают его участие совместно с вазоин-тестинальным пептидом в формировании клинической симптоматики панкреатической холеры. Специфическая клиническая картина РР-омы не описана. Опухоли, выделяющие только РР, при МЭН I типа не описаны.

Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) - опухоль из L-клеток поджелудочной железы. Описано несколько семей с МЭН I типа, у которых была диагностирована эта редкая опухоль, продуцирующая глюкагон с мол. м. 9 тыс. Да и более. Глюкагонома характеризуется злокачественным ростом, часто локализуется в области хвоста поджелудочной железы.
Больные предъявляют жалобы на кожные высыпания, зуд, жжение языка, прогрессирующее снижение массы тела. Порой отмечают жажду, полиурию. Возможны тяжелые депрессии.
Характерным клиническим проявлением глюкагономы является наблюдаемая у больных мигрирующая некролитическая эритема, кожные элементы которой могут быть представлены пятном, папулами, везикулобуллезными элементами, сливающимися некротическими язвами часто с псевдомембранозной поверхностью. Патологический процесс захватывает кожные покровы лица, гипогастральную и ягодичную области, нижние конечности. Глосситы, стоматиты, хейлиты дополняют клиническую картину глюкагономы. У больных также отмечается умеренный диабет, наклонность к венозным тромбозам. Возможна нормохромная анемия. Развитие элементов мигрирующей некролитической эритемы происходит в течение 7-14 дней. Каждое эритематозное пятно или папула сначала становится лиловым, потом бледнеет, увеличивается в размерах, появляется волдырь, который затем некротизируется. Если высыпания множественные, то в конечном итоге кожные покровы выглядят покрытыми сплошной коркой. Больше высыпаний и сливных кожных повреждений в местах трения. Их этиология при глюкагономе окончательно не ясна. Предполагают, что глюкагон увеличивает продукцию арахидоновой кислоты (медиатор воспаления) в кератоцитах.

Соматостатинома - опухоль из не-β-клеток поджелудочной железы (D-клеток), секретирующая соматостатин. Встречается редко. Спектр действия соматостатина в организме многообразен. Он выполняет функции и гормона, и нейромедиатора. Помимо тормозящего действия на продукцию СТГ, ПРЛ, АКТГ, инсулина, глюкагона, соматостатин ингибирует высвобождение гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина; угнетает продукцию соляной кислоты и протеолитических ферментов в желудке и поджелудочной железе. Гиперпродукция соматостатина определяет такие проявления соматостатиномы, как стеаторея и диарея, умеренный диабет, гипо- и ахлоргидрия, желчнокаменная болезнь, рвота, отрыжка. У части больных обнаруживают нормохромную нормоцитарную анемию. При прогрессирующем росте соматостатиномы усиливаются болевой, абдоминальный синдромы; нарастает желтуха, снижается масса тела. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Достоверный диагноз МЭН I типа обеспечивает выявление у больного не менее двух заболеваний, являющихся составными компонентами данного синдрома. Как правило, это гиперпаратиреоз и аденома гипофиза, гиперпаратиреоз и опухоль из β- либо не-β-клеток поджелудочной железы. Впрочем, встречаются и другие сочетания. Проведение дальнейшего диагностического поиска обычно завершается выявлением еще одного либо нескольких слагаемых МЭН I типа. Первые проявления МЭН I типа редко регистрируются ранее 20 и позже 60 лет.
В связи с ростом числа больных со множественными эндокринными неоплазиями является оправданной тактика проведения диагностического скрининга на МЭН I типа даже в случаях выявления у пациента лишь одного из составляющих этот синдром заболеваний (гиперпаратиреоза, аденомы гипофиза, опухоли щитовидной железы, инсулиномы, глюкагономы и т. д.).

Ранняя и своевременная диагностика этой сложной эндокринной патологии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания, предотвратить тяжелую инвалидизацию больных, их быстрый летальный исход.
Обследование родственников больных с синдромом МЭН I типа необходимо проводить в специализированных центрах. Генетический скрининг осуществляют с использованием зондов ДНК. Последующие исследования призваны с помощью обычных эндокринологических методов выявить возрастную изменчивость синдрома МЭН I типа, установить сроки возникновения неопластических процессов и принять меры по уменьшению опасности их последующего метастазирования.
Гиперпаратиреоз при МЭН I типа в отличие от первичного гиперпаратиреоза редко характеризуется тяжелыми поражениями почек с нарушением их азотовыделительной функции (нефро-кальциноз, корраловидные камни и т. д.), грубыми изменениями со стороны костной системы (фиброзно-кистозный остеит, кисты, гигантоклеточные опухоли), гиперкальциемическими кризами, яркими клиническими проявлениями так называемого почечного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и других вариантов гиперпаратиреоза.

Лабораторные исследования свидетельствуют о нормохромной анемии, умеренном лейкоцитозе. Возможно повышение скорости оседания эритроцитов. Уровень общего Са в крови может немного превышать верхние значения нормы (2,10-2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55-3,55 ммоль/л. Признаки кальциевой интоксикации развиваются, когда содержание общего Са увеличивается более чем на 3,40 ммоль/л, а гиперкальциемического криза- при концентрации ионизированного Са не менее 3,99 ммоль/л. Величина уровня ионизированного Са в крови лучше отражает его метаболизм в организме. Заметное увеличение концентрации ионизированного Са (в норме 1,12-1,23 ммоль/л) регистрируется у больных с гиперпаратиреозом при МЭН I типа даже в случае нормального уровня общего Са. Содержание неорганического фосфора в крови обычно снижено (в норме 0,87-1,45 ммоль/л). Наибольшую диагностическую ценность представляет определение повышенного уровня паратгормона в плазме крови (в норме: С-ко-нец 430-1860 нг/л, N-конец 230-630 нг/л), а также суточной экскреции цАМФ с мочой (в норме менее 10 мкмоль в сутки). Повышение суточной экскреции цАМФ с мочой обнаруживается более чем у 90% больных с гиперпаратиреозом при МЭН I (в случае нормальной функции почек). Увеличивается содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в норме 32-92 ед./л), возможно повышение хлоридов более чем на 1-2 ммоль/л, снижение ко¬личества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз), гипомагне-зиемия (в норме 0,65-1,05 ммоль/л), возрастание суточной экскреции оксипролина (в норме 0,11-0,32 ммоль в сутки).

Для оценки характера поражения внутренних органов при гиперпаратиреозе у больных МЭН I также определяют концентрацию креатина, мочевины, остаточного азота в крови; исследуют клубочковую фильтрацию, проводят пробу по Зимницкому. Выполняют пробу Сулковича (выявление кальциурии), сонографию почек, экскреторную урографию (диагностика мочекаменной болезни), ЭКГ (укорочение интервала 5-7), фиброгастродуоденоскопию (возможны эрозии, реже - язвы желудка). Важную диагностическую информацию дает рентгенологическое исследование костной системы. У больных с гиперпаратиреозом при МЭН I типа денситометрическим методом выявляют снижение плотности костной ткани. Значительно реже - ее субпериостальную резорбцию в области фаланг пальцев рук, явления фиброзно-кистозного остеита (эрозии внешней кортикальной поверхности, генерализованной деминерализации, локальных деструктивных, в том числе кистозных, процессов) со стороны длинных трубчатых костей, костей запястья, таза, бедер, черепа.
Для топической диагностики аденом паращитовидных желез используют компьютерную томографию, ЯМР-томографию. Менее информативны методы сонографии щитовидной и паращитовидной желез, сканирования с селеном, технецием. В ряде случаев выполняют селективную артериографию, катетеризацию вены с забором оттекающей крови для определения уровня паратгормона.
В отличие от первичного гиперпаратиреоза при МЭН I типа, как правило, наблюдается гиперплазия либо аденоматоз всех 4 па¬ращитовидных желез.

Лечение. Лечение больных с МЭН I типа целесообразно начинать с паратиреоидэктомии, а затем решать проблемы, связанные с наличием опухолей из β- и не-β-клеток поджелудочной железы. В случае их злокачественного характера в послеоперационном периоде проводят курсы химиотерапии стрептозотоцином, хлорозо-тоцином, 5-фторурацилом и др.
Лечение аденом гипофиза при МЭН I типа зависит от их размеров, функциональной активности, характера роста (супрасел-лярного, экстраселлярного, интраселлярного), наличия либо отсутствия неврологических и офтальмологических нарушений.

Гиперпаратиреоз. Лечение гиперпаратиреоза при МЭН I типа хирургическое. Симптоматическая терапия гиперкальциемии проводится до паратиреонаэктомии.
В случае умеренной гиперкальциемии осуществляется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемида, триампура, этакри-новой кислоты). При гиперкальциемии более 3,7 ммоль/л показан форсированный диурез, введение внутривенно фосфатов в виде 0,1 М фосфатного буфера (Na2HP4 и КН2 Р04) до 500 мл в течение 8 ч под контролем уровня мочевины, креатина, К, Са, фосфора (не допускать подъема Р+ более 1,71-1,74 ммоль/л); Na23H,TA в дозе, не превышающей 2 г в сутки. Реже используют митрамицин (25 мкг/кг), кортикостероиды (80-100 мг в сутки), индометацин (100 мг в сутки).

Прогноз. Прогноз синдрома МЭН I типа. Проведение генетического скрининга, тщательное наблюдение в динамике за родственниками больных МЭН I типа позволяют диагностировать составляющие данный синдром заболевания на начальных стадиях, своевременно проводить их коррекцию, что существенно улучшает прогноз этой патологии.
Клинические проявления синдрома МЭН I типа появляются в возрасте 20-30 лет. Худший прогноз у больных со множественными злокачественными опухолями из β- и не-β-клеток поджелудочной железы (глюкагономой, инсулиномой, випомой, гастриномой).

– группа наследственных заболеваний, характеризующихся множественными опухолевыми или гиперпластическими поражениями эндокринных желез. Клинические проявления множественных эндокринных неоплазий обусловлены типом синдрома: при МЭН 1 типа в патологический процесс вовлекаются паращитовидные железы, аденогипофиз, поджелудочная железа; при МЭН 2А типа – щитовидная железа и надпочечники; при МЭН 2В типа - щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники и слизистые оболочки. Диагностика множественных эндокринных неоплазий включает проведение генетических исследований, лабораторных анализов, визуализирующих инструментальных исследований. Лечебная тактика при множественных эндокринных неоплазиях включает хирургическое удаление опухолей желез.

Общие сведения

Термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) в эндокринологии объединяют наследственные аутосомно-доминантные синдромы, протекающие с гиперплазией или опухолями нескольких желез внутренней секреции. Чаще всего в синдром множественных эндокринных неоплазий оказываются вовлечены щитовидная и паращитовидные железы, гипофиз, надпочечники, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, нервная система. Неоплазия может проявляться аденоматозом, гиперплазией или карциноматозом эндокринных желез.

С учетом характерной локализации неоплазии и основных клинических симптомокомплексов выделяют МЭН 1 типа (синдром Вермера), МЭН 2А типа (синдром Сиппла), МЭН 2В типа (синдром Горлина).

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа

Характеристика МЭН 1 типа

Компонентами множественных эндокринных неоплазий 1 типа являются поражение паращитовидных желез, гипофиза, поджелудочной железы, реже - щитовидной железы, надпочечников и половых желез.

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа впервые были описаны в 1954 г. и по автору получили название синдрома Вермера. При МЭН 1 типа в 90% случаев развивается первичный гиперпаратиреоз ; у 80% больных – опухоли поджелудочной железы; в 65% наблюдений - аденомы гипофиза . Поражение надпочечников может быть представлено гиперплазией или аденомами ; щитовидной железы – аденомами , тиреоидным раком , коллоидным зобом, тиреотоксикозом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Среди более редких сопутствующих нарушений встречаются липомы , полипы желудка, рак легкого , шванномы, опухоли яичек и др.

Причины МЭН 1 типа

Различают спорадические и наследственные формы множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

В большинстве случаев МЭН 1 типа является генетически детерминированной патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. Считается, что множественные эндокринные неоплазии 1 типа связаны с наследованием локуса llql3 на XI хромосоме. При наследственных формах имеют место мутации как в герминативных, так и в соматических клетках; при спорадических – только в соматических клетках. Учитывая возможность развития неоплазии нейроэктодермальных клеток, предполагается патогенетическая связь МЭН-синдромов с родственными эктопическими гормональными синдромами.

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа не все признаки заболевания могут проявляться в равной степени. Все три компонента МЭН 1 типа выявляются только в трети случаев.

Симптомы МЭН 1 типа

Ранним проявлением множественных эндокринных неоплазий 1 типа в большинстве случаев служит гиперпаратиреоз, который обычно развивается в возрасте 25-30 лет. В начальном периоде больных беспокоит пониженный аппетит, тошнота, похудание, запоры, иногда - почечные колики , обусловленные отхождением солей и мелких конкрементов. Стадия развернутой симптоматики протекает с мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей, болями в костях, снижением памяти, депрессивными состояниями, полидипсией и полиурией. В редких случаях гиперпаратиреоз при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа сопровождается развитием судорог и коматозного состояния.

В целом гиперпаратиреоз при МЭН 1 типа имеет более мягкое течение в сравнении с первичным гиперпаратиреозом: крайне редки случаи хондрокальциноза , ободкового кератита , кальцификации ушных раковин и др. Вместе с тем, для множественных эндокринных неоплазий 1 типа типичны диффузный остеопороз и компрессионные переломы позвонков .

Аденомы гипофиза при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа могут быть представлены пролактиномами , соматотропиномами, кортикотропиномами. Наличие пролактиномы приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма : дисменореи , галактореи, бесплодия (у женщин); половых расстройств, гинекомастии – у мужчин. Соматотропиномы сопровождаются акромегалией , стойкими головными болями, миастенией , снижением памяти и т. д.; кортикотропиномы вызывают развитие болезни Иценко-Кушинга , реже - гипопитуитаризма . При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, как правило, выявляются опухоли поджелудочной железы: инсулиномы , гастриномы , випомы , крайне редко - глюкагономы , соматостатиномы и др.

Инсулиномы нередко бывают множественными; в 3-6% случаев – злокачественными. Клинические проявления инсулиномы обусловлены развитием гипогликемического синдрома. Второй по частоте опухолью поджелудочной железы при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа является гастринома, сопровождающаяся развитием синдрома Золлингера-Эллисона . Випома – гормонально-активная опухоль АПУД-системы, секретирующая избыточные количества вазоактивного интестинального полипептида; вызывает постоянную или интермиттирующую диарею, стеаторею, гипотонию, кожные высыпания, обезвоживание.

Диагностика МЭН 1 типа

Достоверная диагностика множественной эндокринной неоплазии 1 типа основана на выявлении не менее 2-х компонентов данного синдрома. Лабораторные изменения могут включать увеличение уровня ионизированного кальция, гипофосфатемию, повышение уровня паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, СТГ, гастрина и др. С целью топической диагностики опухолей эндокринных желез выполняются УЗИ и ЯМР-томография паращитовидных желез, сцинтиграфия , селективная артериография; рентгенография турецкого седла, КТ или МРТ головного мозга ; УЗИ и ультрасонография поджелудочной железы .

Для оценки степени вторичных поражений внутренних органов при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа исследуется расширенная биохимия крови (глюкоза, щелочная фосфатаза, электролиты, креатинин, мочевина, остаточный азот и др.); проводятся пробы мочи по Зимницкому и Сулковичу; выполняется УЗИ почек, экскреторная урография; ЭКГ, фиброгастродуоденоскопия ; денситометрия, рентгенография пальцев рук , длинных трубчатых костей и др.

Лечение МЭН 1 типа

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа лечение обычно начинают с удаления околощитовидных желез (паратиреоидэктомии); затем производят удаление опухолей поджелудочной железы (энуклеацию , резекцию головки поджелудочной железы, дистальную резекцию , панкреатодуоденальную резекцию и т. д.). При злокачественном характере опухолей показана послеоперационная химиотерапия .

В отношении аденом гипофиза, входящих в синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа, может предприниматься аденомэктомия , проводиться лекарственная или дистанционная лучевая терапия .

Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов

Характеристика МЭН 2А и 2В типов

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперпаратиреоз. Заболевание описано в 1959 г. Дж. Сипплом, в связи с чем в литературе также обозначается как синдром Сиппла.

При множественных эндокринных неоплазиях 2В типа (синдром Горлина), кроме указанных выше компонентов, имеют место невриномы слизистых оболочек, нейропатии и патология опорно-двигательного аппарата.

Причины МЭН 2А и 2В типов

Этиология синдромов МЭН 2 типа связана с аутосомно-доминантным наследованием мутации RET-протоонкогена в X хромосоме, в области 10р11.2. У больных с МЭН 2А типа мутации затрагивают кодоны 609, 618, 620 и 634 в экзоне 10 и кодоны 768 и 804 в экзоне 11; при МЭН 2В типа - 918 кодон экзона 11. Мутации RET-протоонкогена вызывают его активацию, что обусловливает неконтролируемый клеточный рост и неопластическую трансформацию.

Множественные эндокринные неоплазии 2 типа встречаются с частотой 1-10 случаев на 100 тыс. населения.

Симптомы МЭН 2А и 2В типов

К ранним проявлениям множественной эндокринной неоплазии 2А типа относится медуллярный рак щитовидной железы , исходящий из парафолликулярных клеток и секретирующий кальцитонин. Симптоматика скудна; в трети случаев может отмечаться диарея и карциноидный синдром , связанный с продукцией опухолью вазоактивных пептидов (гистамина, серотонина, простагландинов). Еще реже карцинома щитовидной железы секретирует АКТГ, вызывая развитие синдрома Иценко-Кушинга. В большинстве случаев медуллярный рак щитовидной железы выявляется при обследовании пациентов по поводу узлового зоба.

Феохромоцитома при множественной эндокринной неоплазии 2А типа обнаруживается у половины больных, обычно уже после опухолевого поражения щитовидной железы. Феохромоцитома, как правило, сопровождается умеренной транзиторной или постоянной артериальной гипертензией , общей слабостью, гипергидрозом , гиперсаливацией, полиурией. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляция желудочков , острой сердечной недостаточности , отека легких, геморрагического инсульта .

Признаками гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа могут являться снижение аппетита, тошнота, боли в эпигастрии, почечные колики. МЭН 2А типа может протекать в сочетании с первичным амилоидозом кожи или болезнью Гиршпрунга .

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2В типа к медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме и гиперпаратиреозу добавляется развитие патологии опорно-двигательного аппарата и множественных неврином слизистых оболочек.

Пациенты с множественными эндокринными неоплазиями 2В типа имеют марфаноподобную внешность; у них часто встречается искривление позвоночника , воронкообразная деформация грудной клетки , конская стопа, арахнодактилия , вывихи бедренных костей . Невриномы чаще локализуются на языке, слизистых губ, щек, ЖКТ. Они представляют безболезненные бело-розовые узелки размером 1-3 мм. Со стороны пищеварительной системы могут отмечаться диарея, запоры, мегаколон .

Диагностика МЭН 2А и 2В типов

Выявление отдельных компонентов множественных эндокринных неоплазий 2 типа строится на принципах диагностики соответствующих заболеваний.

В процессе обследования проводится УЗИ и сцинтиграфия надпочечников и щитовидной железы , определение уровня кальция крови и гормонов (тиреоглобулина, кальцитонина, АКТГ, катехоламинов, паратгормона). Генетический скрининг позволяет выявить мутацию RET-протоонкогена.

Лечение МЭН 2А и 2В типов

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2 типа лечение предусматривает первоочередное удаление феохромоцитомы – одностороннюю или двустороннюю адреналэктомию . При двустороннем удалении надпочечников для профилактики хронической надпочечниковой недостаточности требуется постоянная заместительная глюко- и минералокортикоидная терапия.

Следующим этапом выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией. В послеоперационном периоде для коррекции послеоперационного гипотиреоза назначаются препараты тироксина. В случае неоперабельной карциномы щитовидной железы проводится химиотерапия.

Хирургическая тактика в отношении гиперпаратиреоза при множественных эндокринных неоплазиях 2 типа может предусматривать субтотальную паратиреоидэктомию , в некоторых случаях - тотальное удаление околощитовидных желез с аутотрансплантацией паратироидной ткани в мышцу предплечья.

Прогноз при синдроме множественных эндокринных неоплазий

Генетический скрининг и динамическое наблюдение пациентов с множественными эндокринными неоплазиями 1 типа позволяют выявлять и контролировать течение синдрома, что значительно улучшает прогноз при данной патологии. При множественных злокачественных опухолях поджелудочной железы прогноз гораздо хуже.

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го типа прогноз также неблагоприятный, во многом определяется операбельностью и метастазированием рака щитовидной железы и феохромоцитомы.

Синдром МЭН 1, или синдром Вермера, характеризуется сочетанием опухоли или гиперплазии ПЩЖ, опухоли из островковых клеток ПЖ и аденомы передней доли гипофиза. Кроме этих основных новообразований, у больных МЭН 1 часто выявляются аденомы коры надпочечников, карциноидные опухоли, липомы, ангиофибромы и коллагеномы. Относительная частота выявления той или иной опухоли увеличивается с возрастом, ниже приведены цифры для пациентов в возрасте 40 лет.

Распространенность синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

МЭН 1 встречается чаще других заболеваний своей группы. Его распространенность в популяции достигает 1:30 000 и не имеет половых и этнических различий.

Частота выявления опухолей при множественных эндокринных неоплазиях 1-го типа

Новообразование	Частота, %
Аденома паращитовидной железы	90
Гастринома	40
Инсулинома	10
ППома	20
Глюкагонома, ВИПома, соматостатинома	2
Карциноид (вилочковой железы, бронхов, кишечный)	2
Энтерохромаффиноподобная опухоль (карциноид) желудка	10
Пролактинома	20
Соматотропинома	5
Кортикотропинома	2
Тиреотропинома	<1
Клинически неактивная аденома гипофиза	5
Аденома коры надпочечников	25
Феохромоцитома	<1
Эпендимома	1
Липома	30
Ангиофиброма лица	85
Коллагенома лица	70

Причины синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Заболевание обусловлено мутацией гена, который кодирует специфический белок менин. Он локализуется в клеточном ядре и выполняет функцию супрессора опухолевого роста. Описано более 300 мутаций, приводящих к отсутствию или синтезу неактивного менина. Инициация заболевания проходит в 2 этапа. Сама мутация («первый толчок») изначально присутствует во всех клетках организма, но не проявляет себя до тех пор, пока сохранна вторая аллель гена. В последующем постнатально в одной из клеток происходит утрата части или всей 11 -й хромосомы с неповрежденной аллелью, и клетка приобретает потенциал к опухолевому росту («второй толчок»). Таким образом, сама мутация является рецессивной, но заболевание наследуется аутосомно-доминантно и может манифестировать в любом возрасте.

Симптомы, диагностика и лечение синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Клиническая картина, диагностика и лечение отдельных опухолей при МЭН 1 в общих чертах сходны с таковыми при изолированных поражениях соответствующих эндокринных желез, ниже охарактеризованы только их специфические признаки.

Первичный гиперпаратиреоз является самым частым проявлением МЭН 1, обычно манифестирует в 20-30-летнем возрасте и к 50 годам обнаруживается практически у всех больных. Наиболее часто выявляется аденома трех или всех четырех П ЩЖ.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза при МЭН 1 базируется на клинической картине и лабораторных данных (кальций, ПТГ). Традиционная визуализация (УЗИ, томография) менее эффективна, большей информативностью обладает сцинтиграфия с Тс 99m_ метоксиизобугилизонитрилом. В связи с тем, что злокачественные опухоли редки, профилактическая паратиреоидэктомия не практикуется. Оперативное лечение производится после выявления гиперпаратиреоза и должно состоять из субтотальной паратиреоидэктомии с оставлением участка одной, наиболее интактной железы. Возможна тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией ткани железы под кожу предплечья (для удобства последующего наблюдения). Операция на ПЩЖ при МЭН 1 обычно дополняется максимально возможной резекцией тимуса как наиболее частой локализации карциноида.

Опухоли из клеток островков Лангерганса развиваются примерно у 2/3 пациентов с МЭН 1, показана корреляция частоты их малигнизации и метастазирования с возрастом пациентов. Другой неблагоприятной особенностью этих новообразований при МЭН 1 являются их малые размеры, мультифокальный рост и локализация не только в любой части ПЖ, но и в подслизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, что определяет недостаточную эффективность УЗИ, КТ и МРТ для их своевременного выявления. Клетки опухолей могут выделять хромогранин А и В, инсулин, проинсулин, глюкагон, гастрин, соматостатин, серотонин, кальцитонин, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид, соматолиберин, нейротензин, высокое содержание которых в крови, наряду с клинической картиной, лежит в основе диагностики соответствующей опухоли.

Для визуализации наиболее эффективны ПЭТ-КТ3 и сцинтиграфия с меченым октреотидом. Возможности хирургического лечения ограничены. Абсолютным показанием к операции считается только инсулинома, в неоперабельных случаях используют консервативное лечение диазоксидом или стрептозоцином. Опухоли другой природы следует по возможности также лечить консервативно.

Аденомы передней доли гипофиза выявляются с частотой от 10 до 60%. Как и при изолированных формах, преобладают микроаденомы, секретирующие пролактин.

Аденомы коры надпочечников при МЭН 1 встречаются достаточно часто (20-40%), в большинстве случаев бывают двусторонними и не-функционирующими. Хирургическому лечению подлежат только гормонально активные или быстрорастущие опухоли.

Липомы , как кожные, так и висцеральные, выявляются примерно у 1/3 пациентов с МЭН 1. Они всегда инкапсулированные, обычно множественные, способны достигать значительных размеров и часто вызывают косметические проблемы. Рецидивов после удаления таких липом обычно не наблюдается.

Множественные ангиофибромы и коллагеномы лица встречаются у больных МЭН 1 очень часто и могут быть полезны для доклинического выявления носителей гена этого заболевания.

Все больные, имеющие на момент осмотра или в анамнезе сочетание двух и более характерных для МЭН 1 новообразований, а также родственники больных с установленным или предполагаемым диагнозом МЭН 1 первой степени родства, должны подвергаться генетическому обследованию. Важен сам факт выявления генетической предрасположенности, корреляции между наличием конкретной мутации и течением заболевания нет.

Все носители врожденной мутации МЭН 1 нуждаются в пожизненном скрининге для своевременного выявления и лечения заболевания или его рецидивов.

Программа скрининга у больных и носителей мутации множественных эндокринных неоплазий 1 -го типа

Опухоль	Возраст начала (лет)	Лабораторные исследования (ежегодно)	Визуализация (1 раз в 3 года)
Аденомы ПЩЖ	8	Ионизированный кальций, ПТГ	-
Гастринома	20	Гастрин, желудочная секреция, стимуляция секретином	-
Инсулинома	5	Глюкоза натощак, инсулин	-
Другие энтеропанкреатические опухоли	20	Хромогранин А, глюкагон, проинсулин	КТ, МРТ, сцинтиграфия с меченым октреотидом
Аденомы гипофиза	5	Пролактин, ИФР-1	МРТ
Карциноид	20	-	КТ, МРТ

В случаях, когда генетическое исследование не выявило мутации или не может быть выполнено, но имеются косвенные признаки семейного характера заболевания, всем больным и их родственникам первой степени родства рекомендуется проходить скрининговое обследование 1 раз в 3 года с определением уровней кальция, ПТГ и пролактина сыворотки крови.

Прогноз синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Прогноз пациентов с МЭН 1 может быть различным и при условии адекватного лечения эндокринных нарушений (гиперпаратиреоз, синдром Золлингера-Эдисона, инсулинома) определяется возрастом появления и степенью злокачественности развивающихся новообразований.