Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия Адъювантная пхт по схеме ас

Онкологические патологии занимают одно из первых мест по количеству смертей во всем мире. К сожалению, заболеваемость раком не уменьшается, а лишь возрастает. Ученые пытаются найти способы лечения онкологических патологий, которые позволили бы полностью справиться с недугом. На сегодняшний день выполняется 3 метода борьбы с раком: хирургические операции, химио- и лучевая терапия. Все они направлены на удаление самой опухоли и снижение риска рецидива. Чтобы остановить рост проводится адъювантная и неоадъювантная химиотерапия. Данные методы применяются как в качестве комплексного лечения, так самостоятельно (при некоторых онкологических патологиях).

Адъювантная химиотерапия - что это означает?

Химиотерапия - это медикаментозный метод лечения. Для его осуществления используются цитостатические средства, направленные на гибель опухолевых клеток. Пациенты часто задаются вопросом: адъювантная химиотерапия - что это такое? Данный термин подразумевает проведение курсов медикаментозного лечения после хирургического вмешательства. Исходя из этого адъювантная химиотерапия - это мера, необходимая для того, чтобы избежать дальнейшего развития рака. Данный вид лечения используется практически при всех опухолях. Его применяют при молочной железы, желудка, кишечника и других органов. Химиотерапию проводят до и после оперативного вмешательства. Для некоторых (болезнь Ходжкина, опухоль красной каймы губ, кожи) она является единственным методом лечения.

Разновидности препаратов для химиотерапии

Все химиотерапевтические препараты относятся к цитостатическим средствам. Их действие направлено на неминуемую гибель опухолевой клетки. Это осуществляется различными способами. В большинстве случаев препараты нарушают синтез ДНК клетки. В результате она теряет способность к делению. Нарушение синтеза или функции ДНК осуществляется с помощью встраивания в цепь, разрыва связей между нуклеотидами.

Химиотерапевтические препараты имеют различное строение. Часть из них создана на растительной основе (медикамент «Винкристин»), другие относят к алкилирующим агентам (раствор или таблетки «Циклофосфамид»). Также к группам химиотерапевтических средств относят специальные антибиотики, антрациклины и препараты платины. Представители этих групп - медикаменты «Рубомицин», «Адриамицин». Адъювантная химиотерапия проводится посредством внутривенного капельного введения. Мазевые и таблетированные формы считаются менее эффективными, поэтому используются крайне редко. В некоторых случаях медикаментозные средства вводят интраперитонеально, то есть в брюшную полость. Иногда для инъекций используется внутриартериальный доступ.

Для чего проводится химиотерапия?

Как и все остальные виды лечения, адъювантная химиотерапия имеет определенные показания. Перед тем как начать лечение цитостатическими средствами, необходимо провести полное обследование больного. После этого врач оценивает все риски и решает вопрос о проведении химиотерапии. Выделяют следующие показания для лечения цитостатиками:

  1. Опухоли кроветворной системы (лейкозы). При данном виде рака химиотерапия является единственным методом борьбы с атипичными клетками.
  2. Опухоль мышечной ткани - рабдомиосаркома.
  3. Хорионкарцинома.
  4. и Беркитта.
  5. Злокачественные новообразования молочной железы, матки и придатков, пищеварительного тракта, мочеполовой системы, легких и т. д. В данных случаях адъювантная химиотерапия - это дополнительный метод лечения. Она проводится после удаления опухоли.
  6. При В некоторых случаях лечение цитостатическими средствами позволяет уменьшить размеры опухоли. Это необходимо для проведения хирургического лечения (к примеру, рак яичников). Также данный способ можно применять для того, чтобы уменьшить масштаб оперативного вмешательства (при опухоли молочной железы). В этих случаях используется неоадъювантная химиотерапия.
  7. Паллиативная помощь. При запущенных формах рака химиотерапию используют с целью облегчить состояние пациента. Чаще всего ее применяют у детей. Также ее используют в качестве паллиативной помощи при раке кишечника, мозга или шеи.

Порядок проведения химиотерапии

Как известно, химиотерапия не всегда легко переносится больными. В большинстве случаев пациенты испытывают на себе множество побочных реакций, возникающих из-за введения цитостатических средств. Некоторые больные отказываются от лечения.

Адъювантная химиотерапия проводится курсами. Длительность лечения составляет от 3 до 6 месяцев (иногда более). Подбор курса определяется врачом с учетом состояния пациента. Чаще всего за полгода проводится около 6-7 курсов химиотерапии. Считается, что чем чаще больной получает лечение, тем эффективнее результат. К примеру, курс химиотерапии может длиться 3 дня каждые 2-4 недели. В момент лечения необходимо тщательно следить за состоянием пациента. Также показатель крови проверяют и в перерыве между курсами.

Противопоказания к химиотерапевтическому лечению

Несмотря на эффективность лечения цитостатическими средствами, их назначают не всегда. Каждый доктор знает о том, что адъювантная химиотерапия влияет не только не но и на здоровые клетки. В частности, это касается лейкоцитов. Некоторые препараты оказывают вредное воздействие на сердечно-сосудистую систему и легкие. Противопоказаниями для проведения химиотерапии считаются тяжелые заболевания почек и печени. Это связано с тем, что риск развития недостаточности этих органов слишком велик. Также химиотерапию нельзя назначать пациентам, имеющим в анамнезе калькулезный холецистит (камни в желчном пузыре). Противопоказаниями для проведения терапии цитостатическими препаратами являются изменения в общем анализе крови. Установлены специальные параметры, при которых лечение невозможно. К ним относятся: количество тромбоцитов менее 100*10⁹, снижение гематокрита и гемоглобина. Также нельзя проводить химиотерапию больным с выраженным синдромом астенизации. Приемлемой для лечения считается масса тела 40 кг и более.

Побочные эффекты химиотерапевтических препаратов

Тяжесть химиотерапевтического метода лечения заключается в его побочных эффектах. Помимо внешних проявлений неблагоприятного влияния препаратов, наблюдаются изменения в анализах. Основным побочным эффектом считается угнетение кроветворной системы. В основном это касается лейкоцитарного ростка. В результате пагубного влияния на белые кровяные тельца страдает иммунная система организма. Это проявляется общей слабостью, присоединением различных инфекций. Другой побочный эффект - это нейротоксическое воздействие препаратов. У некоторых больных отмечается депрессивное состояние, плаксивость, нарушение сна. Также пациенты отмечают тошноту, рвоту и диарею. Побочное действие цитостатических средств сказывается и на внешнем виде больных. При осмотре отмечается алопеция (выпадение волос) и бледность кожных покровов.

Рак желудка: химиотерапия

Онкологические процессы в желудке наблюдаются часто. Обычно они развиваются на основе полипоза или язвенной болезни. Основные проявления рака желудка - это боль в эпигастральной области, отвращение к мясной пище, отрыжка. На начальных стадиях онкологического процесса необходимо оперативное лечение. Оно заключается в резекции органа и создании анастомоза между пищеводом и кишечником. Адъювантная химиотерапия при раке желудка проводится при отсутствии противопоказаний. Она позволяет продлить период ремиссии, а также замедляет метастазирование опухоли. К сожалению, цитостатические препараты эффективны не при всех формах рака желудка. Доказано ее положительное влияние при аденокарциноме. Также она проводится в качестве меры паллиативного лечения.

Адъювантная терапия при раке груди

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы необходима при любых гистологических формах онкологического процесса. Она выполняется после оперативного лечения, независимо от объема хирургического вмешательства (мастэктомия или секторальная резекция груди). Это нужно, что избежать метастазирования атипичных клеток в лимфатические узлы и отдаленные органы. В редких случаях химиотерапия не является обязательным методом лечения рака груди. К примеру, если размер опухоли составляет менее 1 см и не распространяется на лимфатические узлы. Также с осторожностью ее стоит применять у молодых пациенток. В период пременопаузы лечение цитостатическими препаратами проводится всем больным, за исключением тех, у кого имеются противопоказания.

Проводится ли адъювантная химиотерапия при пограничной цистаденоме?

Многим женщинам знаком такой диагноз, как киста (цистаденома) яичника. В большинстве случаев образование является доброкачественным и редко переходит в раковый процесс. Тем не менее существуют некоторые разновидности цистаденом, которые подвержены малигнизации. К ним относятся серозные и папиллярные пограничные опухоли. Симптомами этих образований может быть боль внизу живота, нарушение менструального цикла. Они обнаруживаются при УЗИ органов малого таза. Точный диагноз можно поставить только при биопсии цистаденомы. При пограничных образованиях необходимо оперативное лечение, объем которого зависит от возраста пациентки. Адъювантная химиотерапия проводится в редких случаях, когда риск высок метастазирования опухоли. Также она показана при рецидиве онкологического процесса на другом яичнике.

Химиотерапия при раке легких

Самой распространенным онкологическим заболеванием является рак легких. Он уносит миллионы жизней во всем мире. Адъювантная химиотерапия при раке легкого показана практически всегда. Она необходима не только после оперативного лечения, но и как самостоятельный метод при диффузной мелкоклеточной опухоли. Применяются различные препараты. Среди них медикаменты «Циспластин», «Винорелбин», «Гемцитабин» и другие. Основным показанием для проведения химиотерапии является периферический и центральный рак легкого с вовлечением грудных лимфатических узлов. Лечение цитостатическими препаратами не проводится лишь в случае отказа пациента, наличии декомпенсированных заболеваний, старческом возрасте и при 4-й стадии онкологического процесса.

Связь химиотерапии с развитием метастазов

Одна из основных целей лечения - удалить метастазы при адъювантной химиотерапии. Считается, что благодаря действию цитостатических препаратов значительно снижается риск рецидива опухолевого процесса. Благодаря химиотерапии в послеоперационном периоде при раке молочной железы, легкого, матки и придатков происходит полное удаление метастазов в регионарных лимфатических узлах. Также снижается риск их появления в отдаленных органах. Исходя из этого, медикаментозное лечение рака способствует замедлению онкологического процесса, а в некоторых случаях - полному излечению.

Неоадъювантная химиотерапия

А. Стадии II и IIIA (N1). Если органосохраняющей операции мешает лишь размер первичной опухоли, для ее уменьшения можно про­вести химиотерапию. Неоадъювантная химиотерапия не повы­шает выживаемость по сравнению с адъювантной. Неизвестно, нужна ли адъювантная химиотерапии, если больная до операции получала и антрациклины, и таксаны.

  1. Перед лечением проводят пункционную биопсию первичной опухоли для определения гормональных рецепторов и экс­прессии гена ERBB2. Подозрительные лимфоузлы также под­вергают пункции или пункционной биопсии.
  2. Схема должна включать антрациклины (с таксанами или без них). В случае прогрессирования рака на фоне химиотера­пии выполняется мастэктомия . Органосохраняющая опера­ция возможна лишь при значительном уменьшении опухоли.

Б. Стадии IIIA (N2), ШВ и ШС

  1. После определения гормональных рецепторов и экспрессии гена ERBB2 необходимо исключить отдаленные метастазы . Обследование включает сцинтиграфию костей и печени, для поиска метастазов в окологрудинные лимфоузлы прово­дят КТ грудной клетки.
  2. Показана химиотерапия с применением антрациклинов (с таксанами или без них) до или после операции. Если опухоль содержит гормональные рецепторы , в дальнейшем обязатель­на гормональная терапия .
  3. При эффективности химиотерапии выполняется мастэкто­мия или секторальная резекция , в обоих случаях с подмышеч­ной лимфаденэктомией. Затем облучают грудную стенку (после мастэктомии) или молочную железу (в случае ее резекции) и надключичную область. При стадии IIIC показано облуче­ние окологрудинных лимфоузлов. 4. Неясно, нужна ли адъювантная химиотерапии, если неоадъю-вантная химиотерапия включала и антрациклины, и таксаны.

IV стадия

А. Химиотерапия. Оптимальная схема химиотерапии диссеминиро ванного рака молочной железы неизвестна.

1. Опухоли без эстрогеновых рецепторов и усиления экспрессии гена ERBB2

а. Преимущество полихимиотерапии перед последовательным использованием тех же препаратов в рандомизированных испытаниях не доказано.

б. В качестве монотерапии предпочтительнее антрациклины (доксорубицин, обычный или липосомный, и эпирубицин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), капецитабин, винорельбин.

в. Помогают также гемцитабин, препараты платины, фторурацил (длительная в/в инфузия), винбластин, митомицин.

2. Опухоли с усилением экспрессии гена ERBB2

а. Эффективен трастузумаб в качестве монотерапии или в сочетании с каким-либо цитостатиком.

б. В одном рандомизированном испытании сочетание трастузумаба с химиотерапией повышало выживаемость, однако на фоне трастузумаба и доксорубицина у 27% больных развилась сердечная недостаточность .

в. Трастузумаб можно сочетать и с другими цитостатиками (п. IX.А. 1). Исследования in vitro показали его синергизм с доцетакселом, винорельбином и препаратами платины.

Б. Опухоли с гормональными рецепторами. В большинстве случаев рекомендуется гормональная терапия. Химиотерапия показана при непосредственной угрозе жизни (например, при раковом лимфангиите легких или быстро растущих метастазах в печени).

1. Женщины в постменопаузе. Гормональные препараты назначают в следующем порядке.

а. Ингибиторы ароматазы:

1) анастрозол, 1 мг/сут внутрь;

2) экземестан, 25 мг/сут внутрь;

3) летрозол, 2,5 мг/сут внутрь.

б. Тамоксифен, 20 мг/сут внутрь; или торемифен, 60 мг/сут внутрь.

в. Фульвестрант, 250 мг в/ м 1 раз в месяц.

г. Мегестрол, 40 мг внутрь 4 раза в сутки.

д. Флуоксиместерон, 10 мг внутрь 2-3 раза в сутки.

е. Диэтилстильбэстрол, 5 мг внутрь 3 раза в сутки.

2. Женщины детородного возраста

а. Тамоксифен.

б. Аналоги гонадолиберина, овариэктомия или лучевая кастрация .

в. Мегестрол.

г. Флуоксиместерон.

д. Диэтилстильбэстрол.
В. Дифосфонаты показаны при метастазах в кости. Памидронат натрия, 90 мг в/в 1 раз в месяц, и золедроновая кислота, 4 мг в/в

1 раз в месяц, уменьшают боль в костях и риск патологических переломов. Вероятно, золедроновая кислота в большей степени снижает риск переломов, гиперкальциемии, сдавления спинного мозга, а также потребность в паллиативной лучевой терапии. Г. Местное лечение. Отдаленные метастазы обычно требуют сис­темного лечения, но иногда прибегают и к лучевой терапии.

  1. Метастазы в кости часто не требуют специального лечения. При боли и угрозе обычно помогает лучевая терапия. При метастазах в позвонки в поле облучения включают по од­ному позвонку выше и ниже пораженного. Кроме того, всем больным вводят дифосфонаты (п. IX.B). Сдавление спинного мозга требует немедленной операции: в недавнем испытании хирургическая декомпрессия увеличила долю больных, которые смогли ходить, по сравнению с получавшими лишь лучевую те­рапию, хотя выживаемость в обеих группах была одинаковой.
  2. Метастазы в шейные позвонки и шейку бедренной кости незави­симо от симптомов обычно требуют лучевой терапии из-за уг­розы перелома. При поражении шейки бедренной кости мо­жет понадобиться и профилактическая фиксация.
  3. Метастазы в головной мозг и глазницу. , тошнота и рвота при метастазирующем раке молочной железы требуют немедленного исключения метастазов в головной мозг и моз­говые оболочки . Для этого нужна МРТ, с контрастированием или без него. При одиночном метастазе возможна операция или стереотаксическое облучение , при множественных мета­стазах показано облучение всего головного мозга.
  4. Рецидив в грудной стенке. Обычно начинают с гормональной терапии или химиотерапии; в некоторых случаях, главным образом при изолированном рецидиве, применяют лучевую терапию.

Адъювантная терапия ‒ это лечение, которое применяется в дополнение к основным (начальным) терапевтическим методам как вспомогательные процедуры. Этот вид медицинской помощи разработан с целью достижения конечной цели.

В зависимости от стадии и распространения злокачественного процесса, адъювантная терапия направлена на полное излечение, перевод онкозаболевания в состояние ремиссии или представляет главное орудие паллиативного лечения (улучшения качества жизни). Кроме этого, данная терапия способна улучшить симптомы конкретных заболеваний и повысить уровень общей выживаемости.

Даже после успешной операции по удалению всех видимых признаков злокачественного образования существует вероятность того, что микроскопические частицы остались, и рак может вернуться. Поэтому во многих случаях врачи рекомендуют прибегнуть к дополнительному лечению, которое используется после первичной терапии.

Главные методы

Химиотерапия

Способ лечения предвидит употребление медицинских химических препаратов с целью воздействия на , независимо от их места расположения в теле. Однако, химиотерапию не всегда целесообразно проводить. Поэтому следует посоветоваться с врачом о конкретной выгоде этого терапевтического способа.

Гормональное лечение

Некоторые виды рака чувствительны к гормонам. Для влияния на гормонозависимые злокачественные формирования, эффективно остановить выработок гормонов в организме или блокировать их действие.

Лучевая терапия

Она влияет на рост и распространение злокачественных формирований с помощью энергии мощного излучения. Этот вид адъювантной терапии способен убить оставшиеся раковые клетки и существенно повысить терапевтический эффект. Зависимо от цели, внешнее или внутреннее излучение фокусируется на исходном месте образования опухоли, что снижает риск повторения онкологического процесса в этой области.

Иммунотерапия

Работает с защитными свойствами организма. Она может либо стимулировать иммунитет сопротивляться онкологии собственными силами, либо помогать ему с помощью медицинских препаратов.

Целенаправленная терапия

Стремится изменить конкретные нарушения, присутствующие в раковых клетках путем изменения их внутренней структуры.

Виды и применение адъювантной терапии рака

Онкологи используют статистические данные для оценки риска заболевания до принятия решения о конкретном виде адъювантной терапии:

  1. Использование одного терапевтического метода : например, лучевая терапия после резекции на или химиотерапия в постоперационный период для пациентов с раком толстой кишки.
  2. Системная терапия состоит из химиотерапии, иммунотерапии, модификаторов биологического ответа (целевое лечение) или гормональной терапии.
  3. Системная адъювантная терапия рака и лучевое лечение в комплексе часто делаются после хирургического вмешательства во многие виды злокачественного процесса, в частности онкозаболевания рака толстой кишки, легких, поджелудочной и предстательной желез, а также некоторых гинекологических раков.
  4. Неоадъювантная терапия , в отличии от адъювантной, дается перед основным лечением. Она направлена на первичную обработку, уменьшение размеров опухоли и улучшение результатов основной терапии.

Адъювантная противоопухолевая терапия: показания

Каждый тип злокачественного процесса предвидит особое применение адъювантной терапии. В основном используются такие способы:

  1. Адъювантная гормональная терапия особенно эффективна при:
  • Раке молочной железы. В этом случае эндокринная адъювантная терапия блокирует действие эстрогена на . Врачи преимущественно назначают “Тамоксифен” и препарат «Фемара»;
  • После удаления рака предстательной железы. В настоящее время врачи применяют ЛГ-рилизинг-гормоны (гозерелин, лейпрорелин), чтобы избежать возможных побочных эффектов.
  1. Адъювантная терапия при раке молочной железы используется на первом и втором этапах, а также при включении в злокачественный процесс лимфатических узлов. Метод лечения также может состоять из химиотерапии (“Доксорубицин”, “ » “Паклитаксел”, “Доцетаксел”, “Циклофосфамид”, “Фторурацил”) и лучевой терапии.
  1. Адъювантную терапию в виде химических препаратов (“Цисплатин”, “Паклитаксел”, “Доцетаксел” и др.) и лучевой терапии применяют при мелкоклеточном раке, а также при онкозаболеваниях легких с целью уберечься от местного рецидива или предупредить .

Эффективность адъювантной терапии

Для оценки эффективности адъювантной терапии, как минимум, раз в месяц следует проводить анализ общей биохимии крови, который включает в себя выявление состояния гематокрита, гемоглобина, функции печени и почек.

Адъювантная терапия особенно эффективна при таких видах рака:

  • колоректальный злокачественный процесс;
  • онкозаболевания легких;
  • (при полной резекции и применении адъювантной терапии 5-летняя выживаемость составляет 85%);
  • острый лимфобластный лейкоз.

Адъювантная терапия, за исключением лучевого лечения, не улучшает прогноз I, II и III стадий почечно-клеточной карциномы. При использовании лучевого лечения местный рецидив снизился с 41% до 22%.

Значение в лечении рака

Выбор общего лечения онкологических процессов, в том числе адъювантная терапия рака , предвидит полную оценку состояния больного и ответа опухоли на терапевтические процедуры. В связи с этим, проводится точная диагностика, которая обеспечивает основу для расчета регрессии заболевания, сопоставляются все преимущества и возможные побочные эффекты.

(Москва, 2003) А. М. ГАРИН

I. НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (НМРЛ)

Адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого в I и II стадиях носит исследовательский характер. Стандарты применения химиотерапии после радикальных операций не разработаны. (1)

Теоретические надежды на успех при использовании химиотерапии после радикальных операций опирались на следующие факты:
а) возможность достижения противоопухолевого эффекта почти у половины больных с диссеминированным НМРЛ, в том числе и полных ремиссий (у 10%);
б) общая масса микрометастазов небольшая;
в) резистентных клонов не много.

Известно, например, что комбинации на основе цисплатина эффективны при IV стадии НМРЛ в 25-40%, а при меньшей распространенности, в III стадии в 50-60%. (2)

Итоги отдельных исследований противоречивы, в некоторых из них достигаются обнадеживающие результаты, в других неудовлетворительные, иногда даже хуже контроля; при мета-анализе ответ однозначный, успех если и регистрируется, то он скромный и не повышает существенно медиану выживаемости. (3)

Приведем, тем не менее, материалы применения различных схем послеоперационной химиотерапии вместе или без лучевой терапии.

6 циклов адъювантной терапии по схеме CAP у оперированных больных с I ст. НМРЛ в исследовании Lung Cancer Study Group не улучшили выживаемость по сравнению с контрольной группой, хотя время до прогрессирования было более продолжительным в химиотерапевтической группе. (4, 5)

Послеоперационное облучение + 6 циклов CAP, проведенные на больных II и III стадиях НМРЛ, слегка улучшили медиану выживаемости, но не 5-летнюю выживаемость по сравнению с чисто хирургической группой. (6, 7)

Не закончены большие международные и межгрупповые исследования: операция при I и II ст. ± этопозид + цисплатин или операция ± цисретиноевая кислота. (8)

По японским данным тегафур, примененный длительно после хирургического лечения НМРЛ I и II ст, приводит к уменьшению частоты рецидивов и небольшому увеличению медианы выживаемости. (9)

Метаанализу были подвергнуты 14 исследований по адъювантной химиотерапии у 4357 больных, оперированных в связи с ранним НМРЛ (I и II ст). В 5 исследованиях, где применялись только алкилирующие агенты (хлорэтиламины или тиотэф), риск смерти увеличивался по сравнению с контролем на 15%. В 8 исследованиях адъювантно назначались комбинации на основе цисплатина - отдаленные результаты в контрольной и химиотерапевтической группах были одинаковыми. В 7 исследованиях адъювантно использовалась комбинированная химиотерапия на основе цисплатина и послеоперационное облучение, разница в выживаемости оказалась также не достоверной. (1)

Более обнадеживающими представляются результаты неоадъювантной химиотерапии, применяемой при III ст НМРЛ.

Теоретически предоперационная химиотерапия должна уменьшать число пораженных лимфоузлов и первичную опухоль, что должно облегчить выполнение радикальной операции и отразиться на выживаемости. В то же время, у части больных, резистентных к химиотерапии, может повыситься риск диссеминации из-за отсрочки хирургического вмешательства.

Известны результаты применения неоадъювантной терапии в разных странах.

Roth et. al. в рандомизированном исследовании на 58 больных с IIIА ст. сравнили результативность предоперационной химиотерапии по схеме СЕР (3 курса циклофосфамид + этопозид + цисплатин), а затем операция с чисто хирургическим лечением. 3 года прожили в группе с предварительной химиотерапией 56%, а среди только оперированных 15%. Медиана выживаемости составила 64 меси 11 месяцев соответственно. (10)

Rosell et. al. на 60 больных с III А ст. осуществили рандомизированное исследование. В 1- й группе больные до операции получали 2 цикла химиотерапии по схеме MIC (митомицин + ифосфамид + цисплатин), затем им выполнялась радикальная операция и в послеоперационном периоде больные подвергались лучевой терапии (50 Gy). Bo 2-ой группе пациенты радикально оперировались и в послеоперационном периоде они облучались (50 Gy). Медиана выживаемости составила соответственно 26 месяцев и 8 месяцев. 2 года в 1 группе выжили 25% больных, во 2- й группе - никто. (11)

Во Французском исследовании, опубликованном в 1999 г. (373 б-х из 38 Центров), также получены интересные, хотя и скромные, результаты. Использовался режим MIP (митомицин 6 мг/м 2 д. 1, ифосфамид 1,5 г/м 2 1-3 дни, циспластин 30 мг/м 2 1-3 дни, каждые 3 недели). В контрольной группе больные сразу подвергались операции. Послеоперационная лучевая терапия проводилась в обеих группах. Медиана выживаемости составила 26 месяцев в контроле и 36 месяцев в группе с неоадъювантной химиотерапией. 1, 2 и 3 года выжили в контроле 73, 52 и 41%, в химиотерапевтической группе - 77, 59 и 49%. Непосредственный полный гистологически доказанный эффект химиотерапии составил 11%, частичный эффект - 53%. (12)

Интересные результаты зарегистрированы в Мемориал Слоан Кеттеринг Онкологическом Центре в Нью-Йорке. После 2-3 циклов неоадъювантной химиотерапии по схеме цисплатин + винбластин или виндезин и операции при НМРЛ выживаемость 3 года для всей группы составила 34% и 54% для больных, ответивших на неоадъювантную химиотерапию полным эффектом. (13)

В нерандомизированных исследованиях предоперационной химиотерапии при III стадии НМРЛ с вовлечением медиастинальных лимфоузлов по схеме митомицин + винкаалколоиды + цисплатин две группы авторов получили близкие результаты. Gralla et. al. добились непосредственного эффекта у 77% из 73 пациентов (в 10% полный эффект), радикальная операция выполнена 60% (у 12% в гистологическом препарате - полный эффект), медиана выживаемости составила 19 месяцев для всех больных и 27 месяцев для пациентов с полным эффектом. 3 года выжили 44% больных. Из исторического опыта в этой клинике только 8% пациентов с N2 стадией переживали этот срок. (14, 15)

Burkes et. al. (цитировано по Gralla) из 39 больных НМРЛ непосредственный эффект от этой же комбинации получили у 69%, радикальную операцию удалось выполнить у 49%, медиана выживаемости составила 19 месяцев. (16)

У аналогичных больных комбинация цисплатина и фторурацила с предоперационным облучением и затем операцией дала следующие результаты:
а) Taylor et. al. у 64 больных добились объективного эффекта в 56% случаев, 60% удалось радикально прооперировать, медиана выживаемости составила 15 месяцев. (17)
б) Weiden et. al. из 85 больных зарегистрировали объективное улучшение у 56%, медиана выживаемости в их серии была 13 месяцев. (18)

Необычно высокие результаты получили от предоперационной химиотерапии (цисплатин + циклофосфамид) и лучевой терапии Skarin et. al. Хотя непосредственный эффект комбинации был 43%, медиана выживаемости составила в этом исследовании 30 месяцев. (19)

Известны результаты крупного кооперированного исследования роли неоадъювантной химиотерапии перед облучением неоперабельного НМРЛ III ст. Использовалась комбинация цисплатина и циклофосфамида, 2 цикла; суммарная доза лучевой терапией 60 Gy. В контроле больные только облучались (те же 60 Gy). Медиана выживаемости составила в 1-ой группе 14 месяцев, в контроле - 10 месяцев, 5 лет выжили 17% и 7% соответственно. В исследование было включено 8433 пациента. (20)

В проверочном исследовании к указанным выше 2 группам была добавлена группа больных, получавших гиперфракционированную лучевую терапию. Медиана выживаемости в стандартном лучевом контроле составила 11 месяцев, в группе с гиперфракционированием дозы - 12 месяцев, в группе с неоадъювантной химиотерапией - 14 месяцев. (21)

Активные при диссеминированном НМРЛ новые препараты паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, топотекан, иринотекан, оксалиплатин, гемцитабин в режимах адъювантной терапии еще не изучены. Ниже следует сводка по материалам ASCO 2000 и 2001 о применении некоторых из этих препаратов в неоадъювантных схемах: Machtay et. al. (Филадельфия) использовали у 17 больных НМРЛ IIIA (N2) стадии дооперационно паклитаксел 250 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 2 цикла. У других 17 больных паклитаксел предоперационно назначался в дозе 135 мг/м 2 1 раз в 3 недели вместе с карбоплатином (Auc 5) - 2 курса. Одновременно больные этой группы подвергались облучению (45-54 Gy). Полный эффект после паклитаксела (в режиме монотерапии) достигнут у 35% пациентов, после паклитаксела, карбоплатина и облучения у 70%. 2- летний полный контроль опухолевого роста зарегистрирован в 54% при назначении только паклитаксела и в 85% при комбинации 2-х препаратов и облучения. (22)

Испанские исследователи использовали неоадъювантный режим гемцитабин (1200 мг/м 2 1 и 8 дни) + цисплатин (100 мг/м 2 - 1 день) каждые 3 недели (всего 6 курсов) для лечения 47 больных с нерезектабильным, местнораспространенным НМРЛ. Общий эффект химиотерапии -60%. (в том числе полный в 9%). Радикальные операции выполнены 26% и паллиативные в 34%. Один год прожило 61% (37% без признаков болезни), 2 года - 31% пациентов. (23)

Crino et. al. применяли эту же комбинацию у 59 больных IIIA и 70 IIIB стадиях, среднее число курсов терапии - 4. 62% пациентов ответили выраженным эффектом, 33% - умеренным эффектом и 5% прогрессированием. 29% больных были радикально оперированы. (22 с III А и 18 с III В стадиями). 70 больных, признанных нерезектабильными, были облучены (58 Gy). Через 13 месяцев наблюдения 53% живы. (24)

Martins et. al. для неоадъювантного лечения 70 больных НМРЛ III ст. применили комбинационно винорельбин + цисплатин. 27% было оперировано, у 70% из них был зарегистрирован полный эффект, 22,5% от всей группы прожили 3 года (25).

Iacobelly et. al. для лечения 21 пожилого больного с НМРЛ III А ст. применили до операции по 3 цикла комбинации PEV (цисплатин + эпирубицин + винорельбин). В 55% зарегистрирован общий эффект. 66% были оперированы. (26)

II. МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (МРЛ)

В момент диагностики МРЛ лишь у 10% больных отмечено поражение только паренхимы легкого. Считается, что все больные после операции, которая только при таких условиях является радикальной, должны получать адъювантную химиотерапию. Схемы ее не отличаются от применяемых для лечения диссеминированных форм. (27)

По сводным данным семидесятых годов 2-летняя выживаемость после операции составляла 8%, после операции и адъювантной химиотерапии алкилирующими агентами - 26%. (28)

В эти годы лечение МРЛ был признан нехирургическим.

Лучшие результаты достигнуты в 90-х годах. 4 года прожили после операции с последующей химиотерапией (доксорубицин и цисплатин) 60% больных с NO, 36% с N1 и 33% с N2. (29).

Неоадъювантная химиотерапия, примененная до операции у больных с ограниченным МРЛ, повышает выживаемость.

Baker et. al. применяли неоадъювантную химиотерапию у 37 пациентов с ограниченным МРЛ. 20 из них удалось радикально прооперировать. (54%). Медиана выживаемости составила среди оперированных 26 месяцев, 65% прожили 2-3 года, среди неоперированных медиана выживаемости была равна 12 месяцам. (30).

Williams et. al. у 38 больных с ограниченным МРЛ использовали неоадъювантно химиотерапию. 84% ответили эффектом, 55% было радикально прооперировано. Медиана выживаемости для оперированных больных составила 33 месяца, для неоперированных - 10 месяцев. (31)

Lad et. al. добились большей резектабильности после неоадъювантной химиотерапии 70 больных МРЛ. Удалось радикально прооперировать 83% пациентов. Однако, медиана выживаемости составила у них 12 месяцев (у оперированных и не оперированных). Лишь 20% прожили 2 года. (32)

Поразительных результатов добились японские авторы, правда на небольшом числе больных (n=22). Им удалось получить эффект от химиотерапии в 96% случаев (цисплатин + этопозид), в таком же проценте была выполнена радикальная операция. Медиана выживаемости составила 62 месяца, 73% прожили 3 года с I и II ст. и 43% прожили этот срок с III ст. (33)

ВЫВОДЫ

Стандартов адъювантной химиотерапии НМРЛ не разработано и нет доказательств ее эффективности.

Неоадъювантная химиотерапия НМРЛ интенсивно развивается и существуют доказательства ее полезности (в частности для больных с III ст. заболевания).

Адъювантная химиотерапия МРЛ должна обязательно применяться после хирургических вмешательств. Назначаются режимы, обычно используемые для лечения диссеминированных вариантов болезни.

Неоадъювантная химиотерапия МРЛ носит исследовательский характер.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.

Радикальные операции и методы деривации мочи

Стандартом лечения инвазивного рака мочевого пузыря (ИРМП) является выполнение радикальной цистэктомии. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает 5-летнюю выживаемость только у 50% больных . В связи с этим, начиная с 1980-х годов, для улучшения подобных неудовлетворительных результатов используют периоперационную ХТ.

Неоадъювантная химиотерапия (ХТ), т.е. ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходно-клеточным РМП до выполнения запланированного хирургического лечения, имеет ряд преимуществ.

Преимущества неоадъювантной ХТ:

Ее назначение на ранних этапах, когда, как предполагается, вероятность распространения микрометастазов низкая;

Потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам in vivo ;

Считается, что переносимость ХТ до выполнения цистэктомии лучше, чем после ее осуществления;

Гипотетически пациенты с микрометастазами могут давать ответ на неоадъювантную терапию, после которой определяются благоприятные патологические характеристики, преимущественно в виде отсутствия поражения лимфатических узлов и отрицательного края резекции.

Недостатки неоадъювантной ХТ:

При стадировании, которое осуществляют с помощью методов КТ и МРТ, могут иметь место гипер- и гиподиагностика, при этом только у 70% пациентов выставляется правильная стадия . Вследствие этого возможно назначение избыточного лечения;

Выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к проведению химиотерапии опухолями .

Следует принимать во внимание тот факт, что побочные эффекты неоадъювантной химиотерапии могут привести к возникновению послеоперационных осложнений. В проведенном рандомизированном исследовании в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) была зарегистрирована одинаковая частота развития послеоперационных осложнений III-IV степени . Тем не менее, как правило, в группе ХТ чаще наблюдались дооперационная анемия и невропатия. По результатам объединенных исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic collaborative group (n = 620), установлено, что применение неоадъювантной ХТ не способствовало снижению числа проводимых цистэктомий. Анализ, выполненный в соответствии с исходно назначенным лечением, показал, что цистэктомия проводилась 86% больным экспериментальной группы и 87% - контрольной. В целом из 306 пациентов экспериментальной группы, которые подверглись цистэктомии, 218 (71%) - получили все 3 курса ХТ. Еще 23 пациента прошли 1 или 2 курса, а 3 больных получали менее 75% дозы цисплатина. В итоге неоадъювантное лечение в том или ином виде было проведено 78% пациентов .

В результате проведения ряда рандомизированных исследований III фазы, посвященных вопросу о влиянии неоадъювантной ХТ на улучшение выживаемости, получены противоречивые данные . Критериями включения в исследования являлись возраст более 70 лет, показатель общего состояния по шкале ECOG 0-I и клиренс креатинина более 50-60 мл/мин. Выбор именно этих критериев был связан с характером ХТ (применяли монотерапию цисплатином или цисплатинсодержащие комбинации химиопрепаратов).

Различия в планах исследований были связаны в основном с характером химиотерапии (монотерапия цисплатином или цисплатинсодержащие комбинации) и числом запланированных курсов. Со статистической точки зрения, исследования различались размерами выборки, характеристиками пациентов (например, допускалось клиническое стадирование критерия Т) и методами радикального лечения (цистэктомия и/или лучевая терапия).

Несмотря на проведение значительного числа рандомизированных исследований, было выполнено 3 метаанализа, посвященных решению важного вопроса: влияет ли неоадъювантная химиотерапия на увеличение продолжительности жизни?

В 1-й метаанализ, опубликованный в2003 г. , вошло 10 рандомизированных исследований (за исключением результатов исследования INT-0080 ). В нем было показано снижение риска возникновения смерти на 13%, что эквивалентно абсолютному преимуществу в 5% через 5 лет (общая выживаемость увеличилась с 45 до 50%).

Второй метаанализ, вышедший в2004 г. , включил данные по общей выживаемости 2605 больных 11 из 16 рандомизированных исследований. Было обнаружено статистически значимое снижение риска возникновения смерти (на 10%), что соответствует абсолютному улучшению общей выживаемости на 5% (с 50 до 55%).

В последнем метаанализе, опубликованном в 2005 г. , с обновленными данными по индивидуальной продолжительности жизни больных из 11 рандомизированных исследований (n = 3005) также наблюдалось статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию. Результаты этого анализа подтвердили ранее опубликованные данные - абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5%. В объединенном скандинавском исследовании было выявлено улучшение 5-летней общей выживаемости на 8%, а в подгруппе больных со стадией Т3 - на 11%, т. е. 9 пациентов нуждались в проведении лечения .

Известно, что применение цисплатинсодержащих схем ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом сопровождается более значимым эффектом ; исследовали следующие режимы: MVA(E)C, CMV, CM, цисплатин/адриамицин, цисплатин/5-фторурацил и CarboMV.\

В настоящее время пока остается невыясненным, являются ли современные режимы ХТ более эффективными. Аксиомой служит то, что при небольших опухолях (Т2) число микрометастазов меньше, чем при более распространенных (Т3b-Т4b). При опухолях Т4 часто отмечается клиническая недооценка стадии, так как после выполнения цистэктомии при таких распространенных опухолях в материале часто выявляют макрометастатические узлы .

Последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной ХТ больным с Т2b-Т3b опухолями (ранее классифицировавшимися как Т3), которая, как было показано, обеспечивает небольшое, но статистически значимое преимущество в отношении длительной выживаемости и снижения стадии заболевания.

Выводы

УД - уровень доказательности

13. Font A, Saladie JM, Carles J, et al. Improved survival with induction chemotherapy in bladder cancer: preliminary results of a randomized trial. Ann Oncol 1994;5:71, abstr 355.

18. Hall R. Updated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate(m) and vinblastin (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:178A, abstr 710.

19. Bassi PG, Cosciani S, Lembo A, et al . Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: The G.U.O.N.E. multicenter phase III trial. Eur Urol 1998 (Suppl);33:142, abstr 567.

23. Italian Bladder Cancer Study Group (GISTV). Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial. J Chemother 1996;8 (suppl 4):345-6.

26. Marcuello E TJ, Villavicencio H, Algaba F, et al. A phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NCT) in patients (PTS) with invasive bladder cancer (IBC). Preliminary results: NCT improves pathological complete response rate. Eur J Cancer 1995;31A:S241, abstr 1155.

27. Cannobio L CA, Boccardo F, Venturini M, et al. A randomized study between neoadjuvant chemoradiotherapy (CT-RT) before radical cystectomy and cystectomy alone in bladder cancer. A 6 year follow-up. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:245, abstr 654.

28. Abol-Enein H E-MM, El Baz M, Ghoneim MA. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled prospective randomized study. Br J Urol 1997;79 (Suppl 4):174.

32. Sherif A HL, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Downstaging and pathoanatomical outcome following neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy for muscle-invasive bladder carcinoma: An analysis of selected patients from two combined randomized prospective Nordic trials. Urology 2006;68 (Suppl 1):137, MP-1307.

A. Stenzl (председатель), J.A. Witjes (вице-председатель), N.C. Cowan, M. De Santis, M. Kuczyk, T. Lebret, A.S. Merseburger, M.J. Ribal, A. Sherif

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

Похожие статьи