Основные формы нарушений пуринового и пиримидинового обменов. Нарушения обмена пуринов и пиримидинов
Условия подготовки к анализам:
Строго натощак
Диагностика нарушения обмена пуринов и пиримидинов в крови
Пурины и пиримидины являются абсолютно незаменимыми компонентами клеток: они необходимы для синтеза ДНК и РНК, запасания и транспорта энергии, формирования коэнзимов и метаболитов синтеза фосфолипидов и углеводов, а также передачи сигнала в клетку и его преобразования. Учитывая такие разнообразные функции пуринов и пиримидинов, становится ясным, почему нарушения их обмена приводят к одновременному поражению сразу нескольких систем органов. Чаще эти нарушения обусловлены недостаточностью ферментов, необходимых для нормального метаболизма пуринов и пиримидинов, носят врожденный характер и проявляются в младенческом или раннем детском возрасте, хотя некоторые из них манифестируют уже во взрослом возрасте. На сегодняшний день известно около 30 таких нарушений, 17 из которых приводят к заболеваниям.
Несмотря на то что существуют некоторые закономерности в клинической картине этих врожденных болезней (например, частое поражение нервной системы и задержка умственного развития при нарушении обмена пиримидинов), клиническая картина многих из этих нарушений не имеет каких-либо специфических признаков. Все эти болезни могут быть очень похожи друг на друга. В связи с этим диагностировать эти заболевания, а тем более различить их между собой на основании только лишь симптомов невозможно. С другой стороны, своевременная диагностика этих заболеваний очень важна, так как она позволяет провести генетическое консультирование и в некоторых случаях начать терапию, которая может полностью избавить пациента от симптомов. Основным и единственным методом окончательной диагностики нарушений метаболизма пуринов и пиримидинов является лабораторный метод, в ходе которого одновременно исследуют пурины и пиримидины и все их метаболиты, известные на данный момент и значимые в клиническом плане.
В комплексное исследование входят следующие компоненты:
Метаболизм пиримидинов
1. Метаболит синтеза пиримидинов - оротовая кислота. Дефект: наследственная оротовая ацидурия.
2. Пиримидиновые азотистые основания: цитозин, урацил (и его производное гидроксиметилурацил) и тимин. Дефект: наследственная тиминурацилурия.
3. Пиримидиновые нуклеозиды: цитизин, уридин (и его производное дезоксиуридин) и тимидин.
4. Метаболиты распада пиримидинов: дигидроурацил, уреидопропионовая кислота и β-аланин. Дефект: наследственный дефицит β-уреидопропионазы.
Метаболизм пуринов
1. Пуриновые азотистые основания: гуанин и аденин.
2. Пуриновые нуклеозиды: гуанозин (и его производное дезоксигуанозин), аденозин (и его производное дезоксиаденозин) и инозин. Дефект: первичный иммунодефицит (недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы).
3. Метаболиты распада пуринов: ксантин и мочевая кислота. Дефект: синдром Леша - Нихана, тяжелый комбинированный иммунодефицит (недостаточность аденозиндезаминазы), ксантинурия.
В настоящий момент не существует более или менее четких указаний относительно того, в каких группах пациентов следует проводить исследование на пурины/пиримидины и их метаболиты. Учитывая разнообразную клиническую картину этих заболеваний, назначить этот анализ может практически любой специалист.
Ежегодно обнаруживают новые нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов. В это комплексное исследование включены основные метаболиты, хотя все же не все. Поэтому нормальный результат этого исследования не может однозначно исключить наличие какого-либо заболевания из этой группы.
В некоторых случаях комплексный лабораторный анализ выявляет нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, которые, однако, никак не проявляются и клинического значения не имеют.
Следует отметить, что при обследовании пациента с подозрением на нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов в большинстве случаев требуются дополнительные лабораторные тесты, с помощью которых удается оценить степень тяжести повреждения органов и тканей.
Синдром Леша-Нихана встречается редко (1: 800000 новорожденных), наследование идет по сцепленному с полом рецессивному типу.
Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей (диагностический признак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.
Нарушение метаболизма металлов
Примером нарушения минерального обмена может служить расстройство обмена меди.
Болезнь Вильсона-Коновалова . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.
Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повышением тонуса мышц.
Наследственные заболевания, вызванные нарушением развития органов и тканей.
Муковисцидоз . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных заболеваний. Муковисцидоз представляет собой множественные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застою слизи в органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике) и развитию воспалительных процессов.
Ахондроплазия . Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. Ахондроплазия-одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, результатом чего является резкое недоразвитие костей в длину. Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица.
Миодистрофия Дюшенна (МД) - тяжелое наследственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное.
Заболевание начинается в возрасте 3-5 лет, начало заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса в икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10-11-летнего возраста. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продолжительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недостаточности из-за миокардиодистрофии.
Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот - РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.
Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; подагра от podos - нога, стопа + agra - захват, приступ) - хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:
1) гиперурикемией;
2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристаллы урата натрия;
3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформацией суставов и тяжелой хромотой;
4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;
5) образованием камней из мочевой кислоты.
Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подагры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра - это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.
Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурикемия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке говорят в том случае, когда их концентрация превышает предел растворимости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, артериальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в крови, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя повышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).
Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и составляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия - необходимое условие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300-600 мг/сут), а 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями.
Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связи подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в условиях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.
Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении - уменьшается.
Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первичной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожденной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловленная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:
1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;
2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при болезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пуринов de novo;
3) ускорением синтеза ФРПФ;
4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке
глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для многих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кругооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.
Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением экскреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.
Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление реабсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее почечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.
Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первичным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вызывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.
Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечников, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диабетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.
Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:
1) бессимптомная гиперурикемия,
2) острый подагрический артрит,
3) межкритический период,
4) хронические подагрические отложения в суставах.
Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повышением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсутствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска - с наступлением менопаузы. Бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо развивается эта болезнь.
Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза.
Артрит, как правило, предшествует нефролитиазу, который развивается обычно через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.Следующая стадия - острый подагрический артрит. Причины, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в суставе после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обмена мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном состоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокружения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обусловливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жидкость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обусловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:
1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобождением из них хемотаксических белков;
2) активацией калликреиновой системы;
3) активацией комплемента с последующим образованием хемотаксических его компонентов;
4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и выделением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.
Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.
Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из суставов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовлекается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагрический артрит - это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.
Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирургической операцией. В течение нескольких часов интенсивность достигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.
Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как правило, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия - бессимптомная фаза, называемая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вообще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года.
Однако межкритический период может длиться даже до 10 лет и завершаться повторными приступами, каждый из которых становится все более длительным, а ремиссии все менее полными. При последующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько суставов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продолжительными и сопровождаются лихорадкой.У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболочках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристаллов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и выделять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.
У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введения в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.
Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:
1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристаллов урата натрия в интерстициальную ткань почек;
2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почечной лоханке или мочеточниках.
Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 случая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствующим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскреция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.
Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.
Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекислых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить ядром для образования кальциевых камней.
Принципы патогенетической профилактики и лечения больных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагрический артрит - это воспалительный процесс, то следует проводить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фагоцитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффектов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, недостаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалительных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сустав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.
Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ускоряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродукцию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола - ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.
Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа рекомендуется:
Ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;
Контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением;
Устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);
Применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.
Ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).
Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать синтез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачиванию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превращалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.
Наряду с прочими патологиями, нарушение пуринового обмена тоже считается серьезным заболеванием, лечению которого следует уделить внимание. Прежде всего это сбои в метаболизме полезных веществ, которые провоцируют возникновение других болезней, например подагры, нефропатии или почечной недостаточности.
Как правило, возникает нарушение пуринового обмена у детей, но и взрослые люди тоже подвержены этой патологии. Только обычно пациенты в зрелом возрасте сталкиваются с целым рядом сопутствующих заболеваний и осложнений.
Общие сведения
Нарушение пуринового обмена по МКБ-10 имеет код Е79. Обычно это заболевание обладает хроническим характером и напрямую связано с отложением кислотных солей в тканях почек и суставах. Симптомы нарушений пуринового обмена довольно-таки специфичны и проявляются в качестве повторяющихся обострений артрита, сопровождающихся болевым синдромом.
Невыявленная и невылеченная вовремя проблема способна привести к более серьезным последствиям: например, зарождению мочекаменного заболевания и почечной недостаточности. Все терапевтические мероприятия в такой ситуации нацелены обычно на купирование неприятной симптоматики, понижение выраженности клинической картины, предотвращение развития осложнений и нормализацию метаболизма полезных веществ.
Причины патологии
Предпосылкой к развитию заболевания служит избыточное формирование пуриновых оснований либо слишком медленное их выведение с мочевой кислотой.
Первичная форма патологии объясняется наследственной предрасположенностью. А вот вторичный тип болезни может быть связан с регулярным приемом мочегонных препаратов, противовоспалительных средств и прочих медикаментов.
Нарушения пуринового обмена веществ провоцируют:
- спиртные напитки;
- сильные переохлаждения;
- некоторые фармацевтические средства;
- продукты, содержащие соответствующие образования;
- патологии инфекционного характера;
- психоэмоциональные и физические перенапряжения.
Симптомы
Признаки нарушений пуринового обмена напоминают типичные проявления сбоев метаболизма. Патологии характерен повышенный уровень креатининкиназы, который появляется практически у всех пациентов. Прочие неспецифические признаки недуга можно выявить при помощи электромиографического обследования.
У больных, имеющих нарушения пуринового обмена веществ, наблюдается чрезвычайно низкое производство аммиака, за счет чего существенно понижается работоспособность и практически полностью отсутствует аппетит. Пациенты чувствуют общее недомогание, вялость, подавленность. В некоторых случаях развивается ярко выраженная слабость.
Дети, продолжительное время страдающие от нарушений пуринового обмена веществ, зачастую остаются недоразвитыми в психическом плане и обладают повышенной склонностью к аутизму. В более редких случаях у маленьких и взрослых пациентов возникают припадки, напоминающие эпилептические, а также судороги. Кроме всего прочего, психомоторное развитие больного человека замедляется или вовсе останавливается.
Особенности
К наиболее ярким нарушениям пуринового обмена следует отнести избыточное формирование и дальнейшее накопление мочевой кислоты, которое наблюдается при подагре и синдроме Леша-Найхана. Последний кроется в наследственной нехватке определенного фермента, что приводит к неиспользованию повторно освободившихся пуринов. Вследствие чего они окисляются, преобразовываясь в мочевую кислоту.
Диагностика
Выявление заболевания чрезвычайно затруднительно и не всегда дает точный результат, поскольку эта патология обладает множеством признаков, схожих с другими нарушениями в гомеостазе. Однако при продолжительном наблюдении за состоянием пациента и его анализами в общих чертах, вполне реально обнаружить сбои в пуриновом обмене веществ и причины его появления.
Диагноз может быть поставлен на основании, прежде всего, полного отсутствия показателей функционирования почечных ферментов, активных веществ печени и скелетных мышц. При помощи лабораторных исследований частичную недостаточность можно выявить в лимфоцитах и фибробластах.
Специальное лечение, которое было бы направлено на устранение дисфункции ферментов, еще не разработано, поэтому полагаться можно только на комплексную терапию.
Лечение
Нарушения пуринового обмена требуют комплексного лечения, которое основывается прежде всего на строгой диете, включающей продукты с низким содержанием мочевой кислоты, и медикаментозной терапии.
Фармакологические методики включают несколько этапов:
- сбалансированность и нормализация обменных процессов с помощью витаминизации;
- установление метаболического ацидоза и контроль кислотной среды в моче;
- установление и постоянное поддержание нормального уровня гиперлипидемии;
- контроль и нормализация АД больного в течение суток;
- терапия вероятных осложнений патологии.
Лечение последствий
Подагра - нарушение пуринового обмена, которое не было вовремя диагностировано и вылечено. Эти заболевания очень тесно связаны между собой. Именно поэтому признаки и лечение подагры мало чем отличаются от таковых при сбоях в метаболизме. Вообще, лечение этой патологии сводится как раз к коррекции пуринового обмена. Для этого пациенту рекомендуется:
- ограничивать физическую активность в моменты обострений;
- соблюдение определенной диеты;
- питьевой режим, включающий 2 литра воды ежедневно;
- использование местных компрессов с использованием "Димексида";
- употребление назначенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.
Лечение нарушения пуринового обмена может осуществляться как в стационарных условиях, так и дома. Однако последний вариант допустим исключительно после консультации со специалистом и подтверждения диагноза.
Медикаментозная терапия
Базовое лечение основывается на продолжительном употреблении препаратов, нормализующих количество мочевой кислоты в крови. Использовать медикаменты можно только в период ремиссии. В зависимости от оказываемого влияния, существует несколько разновидностей рекомендуемых препаратов:
- средства, которые уменьшают производство мочевой кислоты, к примеру, "Аллопуринол";
- медикаменты, содержащие этебенецид, - повышают скорость выведения из организма мочевой кислоты;
- лекарства смешанного действия.
Продолжительная медикаментозная терапия целесообразна при частых атаках, выраженной клинической картине заболевания, формировании тофусов и травмировании почек.
В промежутки ремиссии пациентам также показаны разнообразные физиотерапевтические процедуры: массаж, парафиновые аппликации, ультразвук.
Практически во всех схемах лечения патологии врачи упоминают соблюдение определенного рациона. Специальная диета помогает пациенту эффективно устранить негативные последствия нарушения обмена веществ. Обычно в роли первых осложнений, с которыми действенно справляется сбалансированный рацион, выступает разлад в жировом метаболизме. На фоне этой патологии пациент стремительно набирает массу, а иногда сталкивается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, а также устойчивым повышением артериального давления.
Во всех описанных ситуациях специалисты назначают пациентам диеты, в которых ограничивается количество либо полностью отсутствуют продукты, богатые пуринами. К таковым относятся: грибы, мясо, бобовые, рыба. Кроме того, больным показаны разгрузочные дни с овощным, молочным либо фруктовым меню.
Стоит сказать, что диета при нарушениях пуринового обмена должна использоваться довольно-таки долгий срок. Рацион пациента предусматривает дробное питание по 4-5 раз в течения дня.
Меню исключает и пурины, обладает определенными ограничениями, касающимися соли, белков, жиров и углеводов. Энергетическая ценность дневного рациона должна колебаться в пределах 2700-2800 калорий. Суточное меню предусматривает потребление 80 г белков, 90 г жиров, 400 г углеводов.
- нежирные сорта мяса и рыбы;
- молочные компоненты;
- хлеб из первого сорта муки;
- всевозможные крупы;
- овощи и фрукты в любом виде.
Исключить следует:
- жирные виды рыбы и мяса;
- малину;
- крепкий чай и кофе;
- шоколад;
- какао-порошок;
- бобовые;
- клюкву;
- щавель.
Запрещены также разнообразные кулинарные жиры.
При соблюдении правильно подобранной диеты и других составляющих комплексного лечения, пациент чувствует существенное облегчение всего через несколько недель.
Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.
ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ
Амелина Светлана Сергеевна - профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории
Дегтерева Елена Валентиновна - ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории
Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна
Большой интерес представляет исследование генетических основ широко распространенного обменного заболевания, возникающего в результате нарушения метаболизма уратов, - подагры. Известно, что подагра часто сочетается с эссенциальной гипертонией, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией и атеросклерозом. Это дает основания для споров между сторонниками полигенного и мономерного наследования этой патологии.
Предполагаются 4 возможных механизма возникновения подагры: 1) повышенное поступление пуринов с пищей; 2) повышение их эндогенного образования; 3) дефект выделения с мочой; 4) дефект экстраренального (через кожу, кишечник) выделения пуринов. McKusick (1968) считает, что, хотя на возникновение подагры влияют многие генетические и средовые факторы и хотя уровень мочевой кислоты сыворотки крови определяется как генетическими, так и негенетическими влияниями, классическая семейная подагра является мономерно наследуемым доминантным заболеванием. Очевидно, в повышении уровня мочевой кислоты имеет значение как повышенная скорость ее синтеза, так и сниженная скорость выведения ее почками. В некоторых семьях с обоими больными родителями дети заболевают необычно рано и тяжело, что, вероятно, обусловлено их гомозиготностыо по мутантному гену. В то же время ряд авторов разделяют точку зрения о полигеином наследовании подагры.
Существует также представление, что подагра является высокогетерогенной категорией заболеваний, представляющих собой большой биохимический интерес.
Kelley с сотр. (1971), а также ряд других исследователей, нашли, что у некоторых больных подагры имеет место частичная недостаточность фермента пуринового обмена, необходимого для превращения гипоксантина и гуанина в нуклеотиды, гипоксантин-гуанил-фосфорибозил-трансферазы. Этот фермент отличается у больных и гетерозиготных носителей мутантного гена повышенной степенью устойчивости к нагреванию. Это свидетельствует об изменении физических свойств фермента и, следовательно, о структурных изменениях, снижающих энзиматическую активность. Интересно, что недостаточность этого же фермента выявляется при синдроме Lesch - Nyhan, наследуемом рецессивно, сцеплению с Х-хромосомой. У детей с этой патологией наблюдается умственное недоразвитие, спазмирование мышц, насильственное самоповреждение, повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Последнее обстоятельство является причиной образования мочекислых камней с последующим развитием почечной недостаточности.
Нередко у больных развиваются симптомы подагры. Отсюда второе название заболевания; первичная подагра. В эритроцитах и фибробластах больных выявляется резкая недостаточность гипоксантин-фосфорибозил-трансферазы.
Описана повышенная концентрация оксипуринов (гипоксантин и ксантин) в цереброспинальной жидкости больных, что позволяет предполагать повышенный синтез пуринов в мозгу. В связи с этим допускают возможную роль высокой концентрации оксипуринов в цереброспинальной жидкости в развитии неврологического синдрома.
Кроме подагры, к числу наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов относятся ксантинурия, оротовая ацидурия и Р-аминоизомасляная ацидурия.
Ксантинурия
Первичным биохимическим дефектом является недостаточность ксантиноксидазы.
Патогенез заболевания связан с блокадой окисления ксантина в мочевую кислоту. Поэтому у больных ксантин, а не мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена. В случаях ксантинурии с повышенным выделением мочевой кислоты, по- видимому, имеет место другой метаболический дефект.
Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем.
Имеющийся метаболический дефект приводит к образованию ксантиновых мочевых камней и обусловливает типичную клиническую картину почечнокаменной болезни. В моче больных содержится большое количество ксантина при одновременно резком снижении содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче. Однако в некоторых случаях ксантинурии у больных выделяется одновременно большое количество мочевой кислоты. Ксантиновые камни редко выявляются рентгенологически. Поэтому диагноз ксантинурии ставится на основании симптомов почечнокаменной болезни в сочетании с повышенным содержанием ксантина в моче.
Для лечения применяется диета с ограниченным содержанием пуринов (ограничение мясных продуктов), прием больших количеств жидкости и веществ, ощелачивающих мочу.
Оротовая ацидурия
В основе заболевания лежит недостаточность пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты (соответственно 1,5 и 22% от нормы).
Недостаточность указанных ферментов блокирует превращение оротовой кислоты в уридиловую и цитидиловую кислоты, представляющие собой этапы синтеза пиримидинового кольца. Отсутствие в организме указанных кислот, тормозящих по типу обратной связи синтез оротовой кислоты, обусловливает ее избыточный синтез.
Описан случай заболевания у пятимесячного мальчика, родители которого состояли в кровном родстве. Заболевание проявилось клинической картиной тяжелой мегалобластической анемии, сопровождавшейся выделением с мочой большого количества кристаллов оротовой кислоты. У родителей, брата и сестры больного было обнаружено снижение активности пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты.
У описанного больного диагноз был поставлен на основании обнаружения кристаллов оротовой кислоты в моче.
Улучшения состояния больного удалось добиться с помощью применения гормонов коры надпочечников. Полное излечение наступило в результате приема уридиловой и цитидиловой кислот, которые, видимо, по типу отрицательной обратной связи затормозили избыточный синтез оротовой кислоты (А. Хорст, 1967).
Отмечается высокая частота гетерозиготности по оротовой ацидурии в населении.
1-аминоизомасляная ацидурия
Первичный биохимический дефект, обусловливающий развитие этого заболевания, неизвестен.
В отношении патогенеза (1-аминоизомасляной ацидурии предполагают, что повышенное ее выделение может быть обусловлено усиленным распадом ДНК, так как предшественниками 3-аминоизомасляной кислоты являются тимин и валин.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.
Какая-либо явная клиническая патология при этом метаболическом дефекте отсутствует. Некоторые лица ежедневно выделяют с мочой 200-300 мг аминоизомасляной кислоты. Процент лиц-выделителей р-аминбизомасляной кислоты довольно высок (10% белого населения США, 30% негров, 40% китайцев и японцев).