Основные параметры коагулограммы. Когда назначают анализ на гемостаз крови

Обновление: Декабрь 2018

Коагулограмма (иначе гемостазиограмма) – это особое исследование, которое показывает, насколько хорошо или плохо происходит свертывание крови человек.

Этот анализ играет очень важную роль в определении состояния человека. Его показатели помогают предугадать, как пройдет операция или роды, выживет ли пациент, можно ли остановить кровотечение раненного.

Немного о свертывании крови

Кровь – это особая жидкость, которая обладает свойством не только циркулировать по сосудам, но и образовывать плотные сгустки (тромбы). Это качество позволяет ей закрывать бреши в средних и мелких артериях и венах, порой даже незаметно для человека. Сохранение жидкого состояния и свертываемость крови регулируется системой гемостаза. Свертывающая система или система гемостаза состоит из трех компонентов:

  • клетки сосудов , а конкретно внутренний слой (эндотелий) – при повреждении или разрыве стенки сосуда из эндотелиальных клеток выделяется целый ряд биологически активных веществ (оксид азота, простациклин, тромбомодулин), которые запускают тромбообразование;
  • тромбоциты – это кровяные пластинки, которые первыми устремляются к месту повреждения. Они склеиваются между собой и пытаются закрыть ранение (образуя первичную гемостатическую пробку). Если тромбоциты не могут остановить кровотечение, включаются плазменные факторы свертывания крови;
  • плазменные факторы – в систему гемостаза входит 15 факторов (многие являются ферментами), которые вследствие ряда химических реакций образуют плотный фибриновый сгусток, окончательно останавливающий кровотечение.

Особенностью факторов свертывания является то, что практически все они образуются в печени при участии витамина К. Гемостаз человека также контролируется противосвертывающей и фибринолитической системами. Главной их функцией является предотвращение самопроизвольного тромбообразования.

Показание к назначению гемостазиограммы

Как подготовиться к коагулограмме?

  • материал забирается строго натощак, желательно, чтоб предыдущий прием пищи был не менее 12 часов назад;
  • накануне рекомендуется не принимать в пищу острые, жирные, копченые продукты, алкоголь;
  • перед забором материала запрещается курить;
  • желательно прекратить прием антикоагулянтов прямого и непрямого действия, так как их наличие в крови может исказить показатели коагулограммы;
  • если же прием таких медикаментов является жизненно важным для пациента, необходимо обязательно предупредить врача-лаборанта, который будет рассматривать анализ.

Как сдается анализ свертывания крови?

  • забор материала производится сухим стерильным шприцом или системой вакуумного взятия крови «Vacutainer»;
  • взятие крови должно осуществляться иглой с широким просветом без применения жгута;
  • пункция вены должна быть атравматичной, иначе в пробирку попадет много тканевого тромбопластина, который исказит результаты;
  • лаборант наполняет материалом 2 пробирки, при этом на обследование отправляет только вторую;
  • пробирка должна содержать специальный коагулянт (цитрат натрия).

Где можно сдать анализ?

Данное исследование можно провести в любой частной или государственной клинике или лаборатории, которая обладает необходимыми реагентами. Гемостазиограмма является сложным в выполнении анализом и требует достаточной квалификации врачей-лаборантов. Стоимость обследования варьирует от 1000 до 3000 рублей, цена зависит от количества определяемых факторов.

Сколько дней делается коагулограмма?

Для получения результатов исследования врач-лаборант обычно проводит ряд химических реакций, которые требуют определенного времени. Занимает это обычно 1-2 рабочих суток. Одно многое зависит также и от загруженности лаборатории, наличия реагентов, работы курьера.

Норма коагулограммы

Время свертывания крови
  • По Ли-Уайту
  • По Масс и Магро
  • 5-10 минут;
  • 8-12 минут.
Время кровотечения
  • По Дюку
  • По Айви
  • По Шитиковой
  • 2-4 минуты;
  • До 8 минут;
  • До 4х минут;
Показатель анализа Его обозначение Норма
Протромбиновое время по Квику ПВ 11-15 сек
МНО (Международное Нормализованное Отношение) INR 0,82-1,18
Активированное Частичное (парциальное) Тромбопластиновое время АЧТВ 22,5-35,5 сек
Активированное Время рекальцификации АВР 81-127 сек
Протромбиновый индекс ПТИ 73-122%
Тромбиновое время ТВ 14-21 сек
Растворимые фибрин-мономерные комплексы РФМК 0,355-0,479 ЕД
Антитромбин III АТ III 75,8-125,6%
D-димер 250,10-500,55 нг/мл
Фибриноген 2,7-4,013 г

Расшифровка коагулограммы

Протромбиновое время (ПВ)

ПВ – это время формирования тромбинового сгустка, если добавить в плазму кальций и тромбопластин. Показатель отражает 1 и 2 фазу плазменного свертывания и активность работы 2,5,7 и 10 факторов. Нормы протромбинового времени (ПВ) в разном возрасте:

  • Новорожденные недоношенные дети – 14-19 сек;
  • Новорожденные доношенные дети – 13-17 сек;
  • Дети младшего возраста – 13-16 сек;
  • Дети старшего возраста – 12-16 сек;
  • Взрослые – 11-15 сек.

Терапия антикоагулянтами считается действенной, если ПВ увеличивается хотя бы в 1.5-2 раза.

МНО

МНО или протромбиновый коэффициент – это отношение ПВ больного в ПВ контрольной пробирки. Данный показатель ввела Всемирная организация здоровья в 1983 году для упорядочения работы лабораторий, так как каждая лаборатория использует различные реагенты-тромбопластины. Главная цель определения МНО – контроль приема больными непрямых антикоагулянтов.

Причины изменения показателей ПВ и МНО:

АЧТВ (активированное частичное тромбиновое время, кефалинкаолиновое время)

АЧТВ – это показатель эффективности остановки кровотечения плазменными факторами. Фактически АЧТВ отражает внутренний путь гемостаза, насколько быстро образуется фибриновый сгусток. Это наиболее чувствительный и точный показатель гемостазиограммы. Значение АЧТВ, в первую очередь, зависит от используемых врачом реагентов-активаторов, и в разных лабораториях показатель может варьировать. Укорочение АЧТВ говорит о повышенной свертываемости, возможности формирования тромбов. А его удлинение указывает на снижение гемостаза.

Почему меняется величина АЧТВ?

Активированное время рекальцификации

АВР – время, необходимое для образования фибрина в плазме, насыщенной кальцием и тромбоцитами. Показатель отражает, насколько взаимодействуют между собой плазменное и клеточное звенья гемостаза. Величина его может колебаться в зависимости от использованных в лаборатории реактивов. Удлиняется АВР при уменьшении числа тромбоцитов (тромбоцитопениях) и изменении их качества (тромбоцитопатиях), гемофилии. Укорочении АВР говорит о склонности к формированию тромбов.

Протромбиновый индекс

Протромбиновый индекс или ПТИ – это соотношение идеального протромбинового времени к протромбиновому времени пациента, умноженное на 100%. В настоящее время этот показатель считается устаревшим, вместо него врачи рекомендуют определять МНО. Показатель, как и МНО, нивелирует те отличия результатов ПВ, которые встречаются из-за различной активности тромбопластина в разных лабораториях.

При каких патологиях изменяется показатель?

Тромбиновое время

Тромбиновое время показывает конечный этап гемостаза. ТВ характеризует отрезок времени, требуемый для формирования сгустка фибрина в плазме, если добавить к ней тромбин. Определяется всегда вместе с АЧТВ и ПВ для контроля фибринолитической и гепаринотерапии, диагностики врожденных патологий фибриногена.

Какие болезни влияют на тромбиновое время?

Фибриноген

Фибриноген – это первый фактор свертывания крови. Данный белок образуется в печени и под действие фактора Хагемана превращается в нерастворимый фибрин. Фибриноген относится к белкам острой фазы, его концентрация повышается в плазме при инфекциях, травмах, стрессах.

Почему изменяется уровень фибриногена в крови?

Увеличение содержания Уменьшение содержания
  • тяжелые воспалительные патологии ( , перитонит, пневмония);
  • системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, СКВ, системная склеродермия);
  • злокачественные опухоли (особенно в легких);
  • беременность;
  • ожоги, ожоговая болезнь;
  • после оперативных вмешательств;
  • амилоидоз;
  • менструация;
  • лечение гепарином и его низкомолекулярными аналогами, эстрогенами, прием пероральных контрацептивов.
  • врожденный и наследственный дефицит;
  • ДВС-синдром;
  • патологии печени (алкогольная болезнь печени, цирроз);
  • лейкозы, апластическое поражение красного костного мозга;
  • с метастазами;
  • состояние после кровотечения;
  • терапия анаболиками, андрогенами, барбитуратами, рыбьим жиром, вальпроевой кислотой, ингибиторами полимеризации фибрина;
  • отравление гепарином (это острое состояние лечится антидотом фибрина — протамином).

РФМК

РФМК (растворимые фибрин-мономерные комплексы) являются промежуточными продуктами распада фибринового сгустка вследствие фибринолиза. РФМК очень быстро выводится из плазмы крови, показатель очень тяжело определить. Диагностическое значение его состоит в ранней диагностике ДВС-синдрома. Также РФМК увеличивается при:

  • тромбозах различной локализации (тромбоэмболия легочной артерии, глубоких вен конечностей);
  • в послеоперационном периоде;
  • осложнении беременности (преэклампсия, гестозы);
  • острой и хронической почечной недостаточности;
  • сепсисе;
  • шоках;
  • системных патологиях соединительной ткани и другие.

Антитромбин III

Антитромбин III – это физиологический антикоагулянт. По структуре он является гликопротеидом, который ингибирует тромбин и ряд факторов свертывания (9,10,12). Основное место синтеза его – клетки печени. Показатели антитромбина III в разном возрасте:

  • Новорожденные – 40-80%
  • Дети до 10 лет – 60-100%
  • Дети от 10 до 16 лет – 80-120%
  • Взрослые – 75-125%.

Почему изменяется его содержание в крови?

D-димер

D-димер – это остаток расщепленных нитей фибрина. Данный показатель отражает как работу системы свертывания (если в крови много D-димера, значит, расщепилось много фибрина), так и функцию противосвертывающей системы. В крови показатель содержится около 6 часов после образования, поэтому материал нужно сразу исследовать в лаборатории.

Диагностическое значение имеет только повышение уровня показателя, которое встречается при:

  • тромбозе и тромбоэмболии артерий и вен;
  • заболеваниях печени;
  • обширных гематомах;
  • ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда;
  • в послеоперационном периоде;
  • длительном курении;
  • ДВС-синдроме;
  • серопозитивном ревматоидном артрите.

Время кровотечения

Методика определения: медицинской иглой или скарификатором прокалывает мочку уха. После чего засекаем время, пока кровь не остановится. Врачи оценивают только удлинение показателя, так как его укорочение говорит о неправильно проведенном исследовании. Время кровотечения удлиняется из-за:

  • недостатка тромбоцитов в крови (тромбоцитопения);
  • гемофилии А, В и С;
  • поражение печени алкоголем;
  • геморрагические лихорадки (Крым-Конго, с почечным синдромом);
  • тромбоцитопении и тромбоцитопатии;
  • передозировка антикоагулянтами непрямого действия и противосвертывающими препаратами.

Время свертывания крови по Ли-Уайту и Масс и Магро

Данное исследование показывает время, необходимое для образования сгустка крови. Метод очень прост в выполнении: производится забор крови из вены. Материал выливается в сухую, стерильную пробирку. Засекается время, пока не появится видимый глазу кровяной сгусток. При нарушении системы гемостаза время свертывания может укорачиваться и удлиняться. При некоторых патологических состояниях (ДВС-синдром, гемофилии) сгусток может вообще не образовываться.

Коагулограмма при беременности

Во время беременности в организме женщины происходят колоссальные изменения, которые касаются всех систем, в том числе и системы гемостаза. Эти изменения обусловлены появлением дополнительного круга кровообращения (маточно-плацентарного) и изменением гормонального статуса (превалирование над эстрогенами).

В период вынашивания ребенка повышается активность факторов свертывания, особенно 7,8,10 и фибриногена. Происходит откладывание фрагментов фибрина на стенках сосудов плацентарно-маточной системы. Подавляется система фибринолиза. Таким образом организм женщины пытается подстраховаться в случае возникновения маточного кровотечения и выкидыша, препятствует отслойки плаценты и образованию внутрисосудистых тромбов.

Показатели гемостаза в период беременности

При патологической беременности (ранние и поздние гестозы) происходят нарушения в регуляции свертывания крови. Укорачивается жизнь тромбоцитов, повышается фибринолитическая активность. Если женщина не обращается к врачу и не проводится лечение гестозов, возникает очень грозное осложнение – ДВС-синдром.

ДВС-синдром или синдром внутрисосудистого диссеминированного свертывания состоит из 3х этапов:

  • гиперкоагуляция – образование множества мелких тромбов, нарушение циркуляции крови между матерью и плодом;
  • гипокоагуляция – со временем факторы свертывания истощаются в крови, тромбы распадаются;
  • акоагуляция – отсутствие свертывания крови, возникают маточное кровотечение, которое угрожает жизни матери, плод в большинстве случаев погибает.

Коагулограмма или гемостазиограмма назначается, когда нужно определить параметры свертываемости крови.

Чаще всего такая необходимость возникает перед оперативными вмешательствами, чтобы предотвратить кровопотери. Также анализ сдают беременные, люди с нарушениями работы сердца, печени, почек.

В результате получают целый ряд показателей. Важен каждый параметр в отдельности и их совокупность. Что это за анализ, откуда берут кровь, как подготовиться к сдаче коагулограммы, сколько дней делается расширенное исследование и каковы правила расшифровки результатов?

Кровь циркулирует по сосудам в жидком виде, но при их повреждениях сгущается, образует тромбы, чтобы закрыть рану и дать поврежденной ткани восстановиться. Эту способность контролирует система гемостаза. Свертываемость проходит в три этапа:

  1. Внутренняя поверхность сосудов при повреждениях запускает процессы тромбообразования. Стенки сосудов спазмируются, чтобы уменьшить кровопотерю.
  2. В костном мозге вырабатываются тромбоциты. Которые представляют собой пластинки, которые устремляются к поврежденному участку и склеиваясь закрывают рану.
  3. В печени образуются 15 факторов свертываемости (в основном ферменты). Реагируя между собой, образуют фибриновый сгусток, который окончательно прекращает кровотечение.

Гемостазиограмма показывает состояние гемостаза. Назначается в следующих случаях:

  • Перед любыми операциями для определения времени свертываемости;
  • перед любым видом родоразрешения;
  • патологии органов кроветворения и контроль их лечения;
  • болезни печени;
  • при сердечно-сосудистых заболеваниях с высоким риском образования тромбов;
  • при приеме некоторых лекарственных препаратов;
  • кровопотери различной природы;
  • хронические очаги воспаления в организме.

Если деятельность системы гемостаза снижена – развивается повышенная склонность к кровотечениям, а при избыточной активности увеличивается риск закупорки сосудов тромбами.

Перед оперативным вмешательством определяют время свертываемости, чтобы избежать кровопотерь. А при болезнях сердца важно не допустить сгущения , чтобы предупредить , или .

Посмотрите познавательную видео-анимацию о системе гемостаза человека:

Подготовка к такой процедуре, как ее правильно сдавать

Чтобы получить достоверные результаты важно правильно сдать материал для обследования.

Для этого нужно помнить:

  1. Забор крови осуществляется в утренние часы натощак. Последний прием пищи должен быть не менее чем за 8 часов до исследования (лучше за 12). Накануне нельзя употреблять острое, копченое, жирное и алкогольные напитки.
  2. Нельзя курить перед сдачей анализа.
  3. Можно пить. Но только чистую воду.
  4. Некоторые лекарственные препараты влияют на свертываемость и могут сделать результаты недостоверными. Нужно обязательно предоставить доктору список принимаемых препаратов. По возможности за 2 дня до обследования нужно прекратить прием лекарственных средств.

Желательно выпить стакан воды перед исследованием. Также нельзя сдавать анализ сразу после физических нагрузок или при сильном нервном напряжении. Результаты могут искажаться.

Забор производится из вены без применения жгута . Важно, чтобы исследуемый материал был стерильным. Результат готов через 1–2 суток.

Гемостазиограмма – одно из самых сложных исследований. Для постановки правильного диагноза желательно выполнить еще и общий анализ крови (). Тогда картина будет полной.

Повлиять на результат могут нарушения правил забора материала для анализа, недавние переливания крови, попадание в забранный образец тканей из капиллярной крови.

Что показывает исследование крови на свертываемость

Гемостазиограмма может включать разный набор показателей. Все зависит от цели исследования. Врач указывает необходимые параметры в каждом конкретном случае.

Обычно в результате гемостазиограммы определяют:

В ходе обследования проверяют показатели всех трех этапов свертывания крови.

Больше полезного о сдаче этого анализа для женского здоровья в детородном возрасте вы можете узнать из видео:

Показатели в норме и отклонения у детей и взрослых в таблице

Предлагаем вашему вниманию таблицу с нормальными показателями анализа крови на коагулограмму и возможными причинами изменений в гемостазе.

Показатель коагулограммы Норма у детей 3–14 лет Норма у взрослых Показатели ниже нормы Показатели выше нормы
Время свертываемости по Ли-Уайту, мин. 5–10 Геморрагический или анафилактический шок. Воспаления, ожоги, беременность, интоксикация, болезни почек, печени.
Время кровотечения (по Дюку), мин. 2–4 Недостаток тромбоцитов, алкогольная интоксикация, заболевания крови.
Протромбиновое время (ПВ) по Квику, сек. 13–16 11–15 Риск образования тромбов
Протромбиновый индекс (ПТИ), % 70–100 73–122 Болезни печени, тромбоз, беременность и роды. Недостаток витамина К, воздействие некоторых лекарств.
МНО 0,82–1,12 Тромбоз. Патологические процессы печени и почек, недостаток витамина К, прием некоторых препаратов.
АЧТВ, сек. 24–35 22,5–32,5 Повышенная свертываемость, неправильный забор материала для анализа. Сниженная свертываемость, патологии печени и почек, недостаток витамина К.
Тромбиновое время, сек. 10–16 14–21 Прием некоторых лекарств. Сниженное количество фибриногена, аутоиммунные нарушения, заболевания печени
Фибриноген, г/л 1,7–3,5 2,7–4,013 Болезни печени, последствия кровотечения, заболевания крови. Воспалительные процессы, злокачественные образования, менструация, беременность, болезни сердца, ожоги.
Антитромбин III, % 80–120 75–125 Ишемия, тромбоз, сепсис, врожденные патологии, последний триместр беременности. Сильные воспалительные процессы, недостаток витамина К, гепатит.
Волчаночный антикоагулянт отрицательный Аутоиммунные процессы.
D-димер, нг/мл 250–500 Тромбоз, множественные гематомы, долгое курение, послеоперационный период, заболевания печени.

Интерпретация возможных нарушений и постановка диагноза

Постановку окончательного диагноза осуществляет врач. На основании гемостазиограммы, общего анализа крови, истории болезни, осмотра пациента. Возможно назначение дополнительных обследований .

В общем, увеличение показателей говорит о сгущении крови. А снижение параметров указывает на недостаточное количество тромбоцитов, как результат – риск кровопотери.

Причины нарушений гемостаза:

Назначают коагулограмму кардиологи, гематологи, хирурги, терапевты, гепатологи, гинекологи.

Диагностика сердечно-сосудистых заболеваний

При проблемах сердечно-сосудистой системы важно исключить сгущение крови . Так как возникает риск образования тромбов и закупорки ими сосудов. Может возникнуть инфаркт, инсульт, тромбоз. При повышенной вязкости назначаются препараты для разжижения.

Также анализ важен для контроля эффективности приема некоторых сердечных препаратов. При операциях на сердце гемостазиограмма выполняется для оценки риска кровопотерь.

Коагулограмма – важнейшее исследование для определения параметров свертываемости крови , которое выполняется для безопасного проведения операции, при болезнях сердца, при беременности. По результатам можно судить о риске возникновения кровотечений или тромбозов.

АЧТВ (Активированное частичное тромбопластиновое время) является показателем измерения эффективности «внутреннего» (путь контактной активации) и общего пути свертывания. Помимо выявления нарушений в процессе свертывания крови, АЧТВ также используется для контроля эффективности лечения гепарином, основным антикоагулянтом. Типичный диапазон значений составляет 25-39 сек (в зависимости от реактивов).

Это время, за которое образуется сгусток крови после присоединения к плазме хлорида кальция и других веществ. АЧТВ - наиболее чувствительный показатель свертываемости крови. Норма АЧТВ в среднем 30-40 секунд. Повышенное АЧТВ может наблюдаться при болезнях печени, дефиците витамина К. Удлинение АЧТВ может наблюдаться в следующих случаях:


При применении гепарина (или загрязнении образца);

В присутствии антифосфолипидных антител (особенно волчаночный антикоагулянт, который парадоксальным образом увеличивает склонность к тромбозам);

При дефиците фактора свертывания крови (например, гемофилия ).


Укорачивание АЧТВ считается клинически мало обоснованным, но некоторые исследования показывают, что этот результат может соответствовать увеличенному риску тромбоэмболии

Если уровень хотя бы одного из факторов свертывания снижен на 30-40 % от нормы, то меняется и уровень АЧТВ.

Замедление свертываемости крови вследствие увеличения продолжительности АЧТВ происходит при снижении свертываемости крови, гемофилии и некоторых более редких заболеваниях.

Протромбиновый индекс (ПТИ) и тромбиновое время

Протромбин - сложный белок, один из важнейших показателей коагулограммы, характеризующий состояние свертывающей системы крови. Он предшественник тромбина (белка, стимулирующего образование тромба). Протромбин синтезируется в печени при участии витамина К.

На основании анализа протромбинов врач может оценить работу и выявить заболевания печени и желудочно-кишечного тракта. Для характеристики свертывающей системы крови анализ протромбинов является наиболее важным тестом, входящим в гемостазиограмму.

Протромбиновое время (ПТВ) - это время образования сгустка фибрина в плазме при добавлении к ней хлорида кальция и тромбопластина. Протромбиновое время выражают в секундах. В норме оно равно 11-15 секундам.

Однако чаше вычисляют протромбиновый индекс (ПТИ) - это отношение времени свертывания контрольной плазмы (плазмы здорового человека) к времени свертывания плазмы пациента. Выражается в %. В норме пределы колебания протромбинового индекса равны 93-107 %.

Синтез факторов протромбинового комплекса происходит в клетках печени, при ее заболеваниях количество факторов снижается, и протромбиновый индекс в определенной степени может служить показателем функционального состояния печени.

Увеличение ПТИ показывает повышение свертываемости и риск развития тромбозов, но может отмечаться в норме в последние месяцы беременности и при приеме пероральных контрацептивов.

Снижение протромбинового индекса говорит о снижении свертывающих свойств крови.

Для образования факторов протромбинового комплекса необходим витамин К. При его дефиците, нарушении всасывания витамина в кишечнике при энтероколитах и дисбактериозе протромбиновый индекс также может снижаться.

Большие дозы ацетилсалициловой кислоты, диуретики типа гипотиазида вызывают снижение протромбинового индекса.

Тромбиновое время (ТВ) - время, за которое происходит превращение фибриногена в фибрин. В норме оно равно 15-18 секундам. Увеличение тромбинового времени бывает при тяжелом поражении печени или врожденной недостаточности фибриногена.

Укорочение времени свидетельствует об избытке фибриногена или о наличии парапротеинов (особых белков из класса иммуноглобулинов).

Этот показатель обязательно контролируют при лечении гепарином и фибринолитиками.

Протромбиновое время (ПТВ) и его производные протромбиновый индекс (ПТИ) и международное нормализованное отношение (МНО) - лабораторные показатели, определяемые для оценки внешнего пути свёртывания крови. Используются при оценке системы гемостаза в целом, эффективности терапии варфарином , степени нарушения печеночной функции (синтеза факторов коагуляции), степени насыщения витамином К.

Нормальный показатель протромбинового времени - 11-16 секунд, для МНО - 0,85-1,35. При терапии пероральными антикоагулянтами (варфарином) требуется более высокий целевой уровень МНО - обычно в диапазоне 2-3.

При МНО выше 5,0 - наблюдается высокий риск кровотечения, при МНО ниже 0,5 - высокий риск тромбообразования.

Фибриноген

Фибриноген - белок, синтезирующийся в печени и под действием определенного фактора крови превращающийся в фибрин.

Сдачу крови на фибрин обычно назначают, если хотят:


определить патологию свертывания крови;

провести предоперационное обследование и в послеоперационный период;

провести обследование при беременности;

проконтролировать кровь при воспалительных процессах.


Норма фибриногена в крови - 2-4 г/л. Нормы фибриногена при беременности несколько выше. В этот период наблюдается постепенное повышение фибриногена и в III триместре беременности уровень фибриногена достигает 6 г/л.

Увеличение фибриногена свидетельствует о повышении свертываемости и риске образования тромбов и отмечается: в конце беременности; после родов; после хирургических вмешательств; при пневмонии; при острых воспалительных и инфекционных заболеваниях (грипп, туберкулез); в первые сутки инсульта; при инфаркте миокарда; при снижении функции щитовидной железы (гипотиреозе); при ожогах; при приеме эстрогенов и оральных контрацептивов; при некоторых специфических заболеваниях.

Уменьшение фибриногена отмечается при: тяжелых формах гепатита или цирроза печени; серьезных нарушениях в системе свертывания крови; токсикозах беременности; недостатке витамина С или В12; приеме анаболических гормонов, андрогенов, антикоагулянтов (стрептокиназы, урокиназы), рыбьего жира.

РКМФ или РФМК (растворимые комплексы мономеров фибрина) - тест для диагностики активации свертывания крови внутри сосудов. Основу кровяного сгустка составляет фибрин, который образуется из фибриногена. Этот процесс проходит через этап образования мономеров фибрина. Поэтому определение РКМФ используется для диагностики активации свертывания крови внутри сосудов.

РКМФ повышается при гиперкоагуляции, повышенном фибринолизе, увеличении концентрации фибриногена. При беременности наблюдается физиологическое повышение уровня фибриногена, поэтому и РКМФ также часто бывают повышены. Для более точной и полной диагностики внутрисосудистого свертывания используется определение уровня D-димеров.

Агрегация тромбоцитов - способность тромбоцитов соединяться. Спонтанная агрегация в норме - 0-20 %. Особенностью тромбоцита является его способность к активации - быстрому и как правило необратимому переходу в новое состояние. Стимулом активации может служить практически любое возмущение окружающей среды, вплоть до простого механического напряжения. Однако основными физиологическими активаторами тромбоцитов считаются коллаген (главный белок внеклеточного матрикса), (основной белок плазменной системы свертывания), АДФ (аденозиндифосфат, появляющийся из разрушенных клеток сосуда или секретируемый самими тромбоцитами) и тромбоксан А2 (вторичный активатор, синтезируемый и выбрасываемый тромбоцитами; его дополнительная функция заключается в стимуляции вазоконстрикции).
Активированные тромбоциты становятся способны прикрепляться к месту повреждения (адгезия) и друг к другу (агрегация), формируя пробку, перекрывающую повреждение. Кроме того, они участвуют в плазменном свертывании двумя основными способами - экспонирование прокоагулянтной мембраны и секреция α-гранул.

Повышение агрегации бывает при: атеросклерозе; тромбозах; инфаркте миокарда; сахарном диабете.

Снижение агрегации тромбоцитов происходит при снижении количества тромбоцитов или некоторых специфических болезнях.

D-димер - это продукт распада фибрина , небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба (процесс фибринолиза ). Он называется «димер», так как содержит два соединяющихся D фрагмента белка фибриногена.

Для диагностики тромбоза можно определить концентрацию D-димеров в крови - тест на D-димеры. С момента своего появления в 1990-х годах тест на D-димеры стал важным исследованием для пациентов с подозрением на тромботические нарушения. В то время как отрицательный результат практически исключает тромбоз, положительный результат может быть вызван как тромбозом, так и другими возможными причинами. Его главная польза, таким образом, - исключение тромбоэмболии. Кроме того, он используется в диагностике такого нарушения, как ДВС-синдром (синдром внутрисосудистого свертывания).

D-димеры обычно не присутствуют в плазме крови человека, кроме случаев, когда свертывающая система была активирована, например в случае состоявшегося тромбоза или ДВС-синдрома. Анализ на D-димеры зависит от связывания моноклональных антител с конкретным эпитопом на фрагменте D-димера.

Норма D-димеp: 250 - 500 нг/мл.

увеличение содержания - тромбоз магистральных сосудов, тромбоэмболия, процесс заживления ран, ДВС-синдром, наличие ревматоидного фактора, процесс заживления ран, ку р ение;

уменьшение содержания - не имеет диагностического значения.

Антитромбин - это основной плазменный белковый фактор, синтезируется, в основном, в сосудистом эндотелии и клетках печени . Оказывает основное угнетающее (антикоагуляционное) действие на процессы свёртывание крови .

Состоит из двух различных функциональных доменов - -связывающего и гепарин-ингибирующего. Это основной плазматический белок в механизме инактивации тромбина (до 75 % угнетающей тромбин способности плазмы).

При самостоятельном воздействии инактивация тромбина протекает медленно, по нарастающей. При наличии гепарина процесс инактивации развертывается очень быстро. Поэтому антитромбин III называют плазменным кофактором гепарина. Но в случае значительного снижения уровня антитромбина III гепарин почти не оказывает своего антикоагулянтного действия.

Механизм инактивации посредством антитромбина III состоит в образовании комплекса, в котором происходит необратимое соединение молекулы тромбина и молекулы антитромбина III. Снижение уровня антитромбина III свидетельствует о риске возникновения тромбоза.

Антитромбин - естественный регулятор и контроллер свертывающей системы крови, который препятствует тромбообразованию в кровеносном русле.

Норма антитромбин 3: в абсолютных единицах - 210 - 320 мг/гл, но чаще выражается в процентах: взрослые 75 - 125% (за 100% принимается антитромбиновая активность цельной донорской плазмы крови)

Значение антитромбина III повышено в следующих случаях:


Воспалительные процессы.

Острый гепатит .

Холестаз .

Дефицит витамина К .

Прием антикоагулянтов .

Тяжелый острый панкреатит .

Рак поджелудочной железы .

Менструация .

Лечение анаболическими препаратами.


Значение антитромбина III понижено в следующих случаях:
Врожденный дефицит.

Атеросклероз .

Последний триместр беременности.

После хирургических операций.

При заболеваниях печени (хронические гепатиты, цирроз).

Острый ДВС-синдром .

Хроническая печёночная недостаточность .

Тромбоэмболия .

Сепсис .

Длительное введение гепарина.

Прием пероральных контрацептивов.


Протеин C - основной физиологический антикоагулянт . Протеин С относится к витамин K -зависимым протеолитическим ферментам (сериновая протеаза), который активируется под действием тромбина . При этом он превращается в активированный протеин С , который способен связываться с протеином S .

Протеин C синтезируется в печени, является витамин К - зависимым белком, поэтому активность его зависит также от дефицита витамина K и терапии оральными антикоагулянтами.

Определение протеина С - дополнительный тест для оценки состояния антикоагулянтной системы. Дефицит протеина С связан с высоким риском развития тромбоза, особенно венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии у молодых людей.

Волчаночный антикоагулянт (ВА)

Относится к иммуноглобулинам класса IgG. Это группа антител против отрицательно заряженных фосфолипидов. Он подавляет в крови реакцию превращения протромбина в тромбин. Как предполагается, волчаночные антикоагулянты образуются в организме большей частью в результате развития аутоиммунных процессов после инфекционных воздействий. При выявлении присутствия этих антител в крови по удлинению коагулологических тестов, их определяют как «волчаночный антикоагулянт». Это название они получили в связи с тем, что впервые были выявлены у больных СКВ (системной красной волчанкой). Наличие волчаночного антикоагулянта часто наблюдается при антифосфолипидном синдроме. В условиях целостного организма хроническое присутствие в крови волчаночного антикоагулянта, в отличие от антител к индивидуальным факторам свёртывания, ассоциируется склонностью к тромбозам. ВА - важный показатель риска возникновения тромбозов, особенно при системных, аутоиммунных заболеваниях, антифосфолипидном синдроме, у больных СПИДом. Присутствие этого вида антител связано с риском невынашивания беременности. Волчаночные антикоагулянты, увеличиваясь в крови человека, прикрепляются к стенкам сосудов, тромбоцитам, вступают в реакции свертывания крови, провоцируя тем самым развитие тромбоза. В зависимости от величины тромба, степени поражения сосуда, местонахождения, скорости закупорки сосуда антифосфолипидный синдром может по-разному проявлять себя. Наиболее частый симптом антифосфолипидного синдрома - сетчатое ливедо - тонкая сеточка сосудов на поверхности кожи, которая лучше видна на холоде. Небольшое поражение сосудов при АФС вызовет различные нарушения функции органа, хронические заболевания органов (цирроз печени, болезнь Альгеймера), легочную тромбоэмболию.

Антикоагулянты - химические вещества и лекарственные средства , угнетающие активность свёртывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов .

Антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса свёртывания крови. Различают антикоагулянты прямого действия (гепарин , гирудин и др.), понижающие активность тромбина в крови , и антикоагулянты непрямого действия (дикумарин , , неодикумарин , или пелентан , , и др.), нарушающие образование протромбина в печени , участвующего в свёртывании крови.

Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые - быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo ; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) - длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.

Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия - производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза - II, VII, IX, X.

Антиагреганты - ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают текучесть крови. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок.

Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда.

Ингибирующее влияние на склеивание (агрегацию) тромбоцитов (и эритроцитов) оказывают в той или иной степени лекарственные средства разных фармакологических групп (органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пурина, антигистаминные препараты и др.). Выраженное антиагрегантное действие оказывают НПВС, из которых широкое применение в целях профилактики тромбообразования имеет .

Коагулограмма — комплекс тестов, сведения о которых дают возможность определить состояние системы свертывания крови и тех ее составляющих, активность которых отражается на других системах организма.

Для исследования необходима кровь, которая берется из вены на сгибе локтя. Сдавать кровь необходимо на голодный желудок. 8-12 часов должно пройти между едой и взятием крови на анализ. Сок, чай, кофе, тем более подслащенный, пить категорически запрещается! Позволяется пить только воду.

Хорошо, если за 2 дня до забора крови из рациона будут исключены жирное, жареное и спиртное. За час до забора крови постарайтесь не курить.

Желательно свести на нет факторы, которые могут влиять на результаты исследований: физическую нагрузку, эмоциональные перепады. Перед забором нужно отдохнуть в течение 15 минут, прийти в себя.

Кровь на анализ берут до начала приема лекарств либо по прошествии 14 дней после их отмены. Если вы проходите курс лекарственной терапии, непременно сообщите об этом лечащему доктору.

Если Вы принимаете лекарства, которые влияют на свертывание крови (аспирин, гепарин, противозачаточные средства и т.д.), обязательно поставьте в известность лаборанта!

Коагулограмма назначается в таких случаях:

  1. заболевания печени;
  2. обследование в течение беременности;
  3. проблемы с сердцем и сосудами;
  4. отклонения свертывающей системы;
  5. контроль при лечении антикоагулянтами;
  6. болезни иммунной системы;
  7. варикоз нижних конечностей;
  8. период до и после хирургического вмешательства.

Как происходит процесс свертывания крови?

Свертываемость крови – это защита организма от кровопотерь. При порезе или ином повреждении тканей кровяные клетки приводятся в действие и образуют пробку, чтобы кровь прекратилась. Такие клетки именуют тромбоцитами. В норме тромбоциты никак себя не проявляют, потому что для движения по сосудам кровь иметь жидкую консистенцию.

Коагулограммное исследование в норме даст сведения о способности крови оставаться жидкой и одновременно образовывать сгустки при травмах. Повышение свертываемости крови вызывает такие последствия, как инсульт и тромбоз.

Если доктор заставляет вас пройти такое исследование, то это непременно стоит сделать. Нарушение процесса свертываемости крови может длительный период не иметь никаких проявлений.

Такие нарушения чаще всего наблюдаются при заболеваниях:

  1. сахарный диабет;
  2. злокачественные опухоли;
  3. ревматизм;
  4. хронические и острые болезни со стороны легких и др.

Процесс свёртывания крови состоит из таких этапов:

  1. При наличии повреждений сосудов выделяется тромбопластин – специальное вещество, которое является активатором свертывающей реакции.
  2. Происходит запуск факторов свертывания – белков, которые постоянно в норме имеются в крови и способствуют в месте нарушения целостности сосуда образованию кровяного сгустка.
  3. Тромбин приводит в действие неактивный белок фибриногена, превращая его в действующий фибрин, который является основой сгустка.
  4. Компоненты крови, в том числе тромбоциты, оседают в сетях фибрина.
  5. Кровяные пластинки уплотняют и спрессовывают сгусток, создавая тромб, который закрывает поврежденную стенку сосуда.

В противодействие системе свертывания в организме также работает система антисвертывания. Вместе они создают условия для поддержания крови в нормальном состоянии.

Исследование свертываемости у беременных

Еще более важно правильно расшифровать анализ крови при беременности. При беременности исследование непременно покажет повышение свертываемости крови, что является нормальным в подобном состоянии. Это не является причиной не наблюдать за этим показателем и пренебрегать анализом.

Перепады свертываемости крови могут иметь влияние на всю беременность, а также на мозг ребенка, если в нужный момент не обнаружить эти отклонения. Поэтому будущей матери нужно знать, какие характеристики имеет в себе этот анализ и какова процедура его сдачи.

Процедура сдачи анализа:

  • Натощак;
  • Не есть за 8 часов до забора крови;
  • Делается забор венозной крови.

При беременности в коагулограмме проверяют такие показатели:

  1. фибриноген – специальный белок. Имеет свойство повышаться в продолжение всей беременности, непосредственно до самих родов. Максимальный показатель — 6 г/л.
  2. активированное частичное тромбопластиновое время — при беременности должен быть ниже нормы. В норме при исследовании крови на коагулограмму этот показатель достигает 17-20 с.
  3. волчаночный антикоагулянт показывает антитела, которые принуждают возрастать частичное тромбопластиновое время, поэтому при беременности его не должно быть. Если анализ показывает волчаночный антикоагулянт, то это говорит о серьезном заболевании иммунитета.

Расшифровка анализа крови на коагулограмму

Для стандартной коагулограммы расшифровка результатов анализа применяет показатели:

Фибриноген

Фибриноген - белок, синтезируемый печенью и под влиянием конкретного фактора крови преобразовывающийся в фибрин.

  • определении нарушений свертываемости крови;
  • дооперационном обследовании и в послеоперационном периоде;
  • обследовании при беременности;
  • контроле крови при воспалении в организме.

Увеличение фибриногена указывает на:

  1. повышение свертываемости;
  2. опасность появления тромбов;
  3. наблюдается в конце беременности;
  4. послеродовое состояние;
  5. послеоперационный период;
  6. воспаление легких;
  7. острые воспаления и инфекции;
  8. постинсультное состояние;
  9. инфаркт миокарда;
  10. нарушение работы щитовидной железы;
  11. ожоги;
  12. прием средств контрацепции;
  13. некоторые специфические болезни.

Снижение уровня фибриногена при:

  1. тяжелом гепатите, циррозе печени;
  2. опасных патологиях свертывания крови;
  3. осложнениях беременности;
  4. гиповитаминозе С или В12;
  5. приеме гормонов;
  6. андрогенов;
  7. антикоагулянтов;
  8. рыбьего жира.

Активированное частичное тромбопластиновое время

Активированное частичное тромбопластиновое время — время кровяного свертывания, зависящее от наличия свертывающих факторов, а также от концентрации гепарина в крови. Основная функция — контроль уровня гепарина при терапии им, конкретизация дозировки.

Повышение АЧТВ:

  • недостаток свертывающих факторов;
  • наличие волчаночного антикоагулянта;
  • гепарин;
  • свертывание крови в сосудах.

Замедление свертываемости крови из-за увеличения длительности АЧТВ происходит:

  • при угнетении свертываемости крови;
  • при заболеваниях крови;
  • при других редких болезнях.

Волчаночный антикоагулянт

Волчаночный антикоагулянт — составляющая крови, которая выступает против фосфолипидов. Такое название этот фермент имеет только потому, что впервые его обнаружили в крови больных, страдающих красной волчанкой. В норме количество этого фермента достигает 1,2 единиц.

Превышение нормы указывает на:

  • антифосфолипидный синдром;
  • риск появления тромбов;
  • тромбоэмболию;
  • бесплодие;
  • заболевания иммунного характера;
  • системную красную волчанку;
  • патологии кровообращения мозга.

Протромбин

Протромбин — составной белок, наиболее существенный показатель коагулограммы, который показывает функционирование системы свертывания. Он предшествует тромбину. Протромбин вырабатывается печенью под воздействием витамина К.

На базе анализа протромбинов можно получить заключение о состоянии:

  • печени;
  • органов пищеварения;
  • свертывающей системы крови.

Протромбиновое время

Протромбиновое время — время 2 этапа свертывания — преобразования протромбина в тромбин.

Повышение уровня в крови:

  • болезни печени;
  • гиповитаминоз К;
  • недостаток протромбина и других свертывающих факторов;
  • свертывание крови в сосудах.

Протромбиновый индекс

Протромбиновый индекс — это отношение периода свертывания плазмы здорового человека к периоду свертывания плазмы больного. Измеряется в %. В норме границы колебания — от 93 до 107 %.

Выработка белков протромбинового комплекса происходит в печени, при ее патологиях количество факторов уменьшается. Протромбиновый индекс в некоторой степени степени является характеристикой состояния этого органа.

Увеличение ПТИ показывает:

  • повышение свертываемости;
  • опасность развития тромбозов.

Может наблюдаться в норме в конце беременности и при приеме противозачаточных средств.

Снижение индекса предполагает снижение показателей свертывания крови.

Для выработки белков протромбинового комплекса нужен витамин К. При его недостатке, отклонении со стороны всасывания витамина в кишечнике при колитах и дисбактериозе показатель также может падать.

Превышение дозы ацетилсалициловой кислоты, диуретики также способствуют снижению протромбинового индекса.

Тромбиновое время

Тромбиновое время — период, за который фибриноген преобразовывается в фибрин. В норме — это до 18 секунд.

Увеличение тромбинового времени происходит при:

  • тяжелой патологии печени;
  • врожденном недостатке фибриногена.

Уменьшение времени является показателем:

  • переизбытка фибриногена;
  • имеющихся парапротеинов — специальных иммуноглобулинов.

За уровнем этого показателя обязательно наблюдают при лечении гепарином и фибриносодержащими препаратами.


Антитромбин III

Антитромбин III — белок противосвертывания. Вырабатывается в печени.

Падение его концентрации может вызывать тромбозы и не эффективность гепариновой терапии.

Повышение концентрации при:

  1. остром гепатите;
  2. механической желтухе;
  3. воспалении;
  4. менструации.

Снижение:

  1. врожденный недостаток;
  2. синдром внутрисосудистого свертывания;
  3. печеночные отклонения;
  4. риск образования тромбов.

Является белком и противоположностью тромбина. Его функция — в подавлении действия системы свертывания. Данный показатель измеряется в процентах. Норма – от 71 до 115 процентов.

При повышенной свертываемости крови прописываются антикоагулянты. В такой ситуации также нужно наблюдать за уровнем показателя.

D-димер

D-димер образуется в результате частичного распада волокна фибрина. Это одна из ведущих характеристик коагулограммы беременных. Обычная норма – меньше 500 нг/мл.

Хотя для беременных пределами нормы являются и иные параметры. Уже в начале беременности уровень вещества начинает увеличиваться, а перед родами становится выше нормы в несколько раз.

Повышение отмечают при:

  • сахарном диабете;
  • болезнях почек;
  • осложненной беременности;
  • в пожилом возрасте.

Тромбоциты

Тромбоциты – клетки крови, которые имеют самое прямое отношение к поддержанию нормального состава крови. Норма в крови – от 150 000 до 400 000 на мкл.

При снижении концентрации диагностируют:

  1. тромбоцитопению;
  2. недостаточное питание матери.

Тромбоциты вырабатываются в костном мозге.


ДВС-синдром

При отклонениях в свертываемости крови в период вынашивания ребенка имеется опасность появления так называемого ДВС-синдрома, который проявляется повышенной свертываемостью на начальном этапе и снижением свертываемости – на втором, то есть вызывает интенсивное кровотечение.

ДВС-синдром является наиболее опасным осложнением в гинекологии , чаще всего бывает неконтролируемым и опасным не только для жизни ребенка, но и жизни матери.

Возможна и иная ситуация. Кровь из-за изменений в противосвертывающей системе становится слишком жидкой. В итоге повышается риск возникновения кровопотери, особенно при родах.

Для того, чтобы наладить гемостаз, осуществляется анализ и расшифровка коагулограммы. Учитывая результаты исследования, прописывается лечение.

В идеале этот анализ делают каждые три месяца беременности.

Вне графика проводят, если:

  1. имели место срывы беременности;
  2. диагностируется гипертония;
  3. отеки;
  4. белок в моче.
  5. повышенный тонус матки.

В норме системы свертывания и противосвертывания пребывают в равновесии. Если любой из показателей этих систем смещается, происходит сбой в системе всего гемостаза. Наибольшую опасность это несет беременным.

Самым тяжелым осложнением является диссеминированное свертывание внутри сосудов. Усиление действия свертывающей системы способствует развитию ДВС-синдрома. В процессе развития нарушения у беременной женщины может быть отслоение плаценты, эмболия околоплодными водами.

Антифосфолипидный синдром

Признаки:

  1. Тромбофлебиты рук, ног;
  2. Части кожи над пораженным сосудом краснеют, становятся плотнее, появляется отек;.
  3. На коже появляются плохозаживающие ранки;
  4. Наблюдается рисунок в виде сетки на коже — синеватые пятна странной формы, имеющие ответвления, светлые в центре;
  5. При давлении пятна пропадают;
  6. Пятна становятся бледнее, когда женщине жарко, и менее яркими, если ей холодно;
  7. На кончиках пальцев, на ступнях могут быть пятна со звездчатым или линейным рисунком маленьких сосудиков.

Это нарушение со стороны иммунитета. В организме происходит рост количества антител к фосфолипидам. Это перечень признаков, которые имеют отношение к тромбозам вен и артерий. У беременных, у которых обнаружен АФС, может произойти выкидыш из-за фетаплацентарной недостаточности.

При помощи показателей коагулограммы можно контролировать самые незначительные изменения в организме.
В действительности, все характеристики зависят как от нарушений, так и от возраста больного, дня цикла менструации, количества и длительности лечения определенным препаратом и т.д.

Таким образом, при расшифровке врачи не всегда имеют возможность сравнивать имеющиеся данные с показателями нормы. В этом случае принимать во внимание нужно наименьшие особенности человеческого организма.

Результаты коагулограммы

Перечисленные показатели анализа не являются полными. Выбор нужных параметров для диагностики обуславливается разными причинами. Результаты исследования можно получить на следующий день после забора крови.

Направляют на такой анализ хирург, гинеколог, инфекционист, терапевт, лор, эндокринолог.

Кроме беременных, врачи советуют пройти анализ тем, у кого имеются подозрения в наличии поражений иммунитета, нарушения со стороны сердца и сосудов или тем, кто болеет варикозом ног. Если у больного есть отклонения в работе печени, то ему необходима коагулограмма.

Точно истолковать показатели анализа может лишь профессионал. Именно он тщательно рассмотрит имеющиеся результаты и сделает выводы о степени их отклонения от нормы.