Синдром ди джорджи. Гипоплазия тимуса (синдром ДиДжорджи) Основными причинами гиперплазии принято считать

Ребёнок, находясь в утробе матери, полностью защищен от любых неблагоприятных факторов окружающей среды.

Вилочковая железа у новорождённых становится первым каскадом иммунной защиты. Который оберегает ребёнка от многочисленных патогенных микроорганизмов. Тимус у детей начинает работать сразу после рождения, когда с первым глотком воздуха попадает незнакомый микроорганизм.

Вилочковая железа у детей до года успевает собрать информацию практически обо всех патогенных организмах, с которыми мы сталкивается в течение жизни.

Эмбриология (развитие тимуса во внутриутробном периоде)

Тимус у плода закладывается уже на седьмой — восьмой неделе развития. Ещё при беременности вилочковая железа начинает вырабатывать иммунные клетки, к двенадцатой неделе в ней уже обнаруживаются предшественники будущих лимфоцитов – тимоциты. К моменту родов тимус у новорождённых полностью сформирован и функционально активен.

Анатомия

Чтобы понять, следует приложить три пальца к верху рукоятки грудины (участок между ключицами). Это и будет проекция вилочковой железы.

При рождении ее масса 15-45 грамм. Размеры тимуса у детей в норме 4-5 сантиметров в длину, 3-4 сантиметра в ширину. Интактная железа у здорового ребёнка не прощупывается.

Возрастные особенности

Тимус имеет ключевое значение для формирования иммунитета, его рост продолжается до периода полового созревания. К этому моменту масса достигает 40 грамм. Поле пубертатного периода начинается обратное развитие (инволюции). К старости вилочковая железа полностью замещается жировой тканью, масса ее уменьшается до 6 грамм. В каждый период жизни свои .

Роль вилочковой железы

Тимус вырабатывает гормоны, необходимые для нормального развития иммунной системы. Благодаря им клетки иммунной системы учатся распознавать вредные микроорганизмы и запускать механизмы для их ликвидации.

Нарушения работы тимуса

По степени активности выделяют гипофункцию и гиперфункцию вилочковой железы. По морфологическому строению: (отсутствие), (недоразвитие) и (увеличение в размерах).

Врожденная патология развития вилочковой железы

При аномалиях генетического кода может нарушаться закладка тимуса ещё в раннем эмбриональном периоде. Такая патология всегда сочетается с нарушением развития других органов. Существует несколько генетических отклонений, вызывающих , при которых изменения фатальны для иммунной системы. Организм теряет возможность бороться с инфекцией и не жизнеспособен.

При генетических дефектах развития страдает вся иммунная система. Даже при сохранении частичной активности, гипоплазия вилочковой железы у новорождённых приводит к стойкому дефициту содержания иммунных клеток в крови и постоянным инфекциям, на фоне которых отмечается общая задержка развития.

Также к генетическим порокам развития относят врождённые кисты, гиперплазию вилочковой железы и тимомы (доброкачественные либо злокачественные опухоли тимуса).

Гипофункция и гиперфункция тимуса

Функциональная активность не всегда зависит от размеров самой железы. При тимоме либо кисте вилочковая железа увеличена, а её активность может быть в норме, либо снижена.

Гипоплазия тимуса

При отсутствии аномалии развития, гипоплазия тимуса у новорождённых возникает крайне редко. Это не самостоятельное заболевание, а последствие перенесённой тяжёлой инфекции либо длительного голодания. После устранения причины её габариты быстро восстанавливаются.

Гиперплазия тимуса

Различают эндогенную гиперплазию, когда увеличение тимуса связано с выполнением его функций (первичная ) и экзогенная, тогда разрастание вызвано патологическими процессами в других органах и тканях.

Почему у малыша увеличивается вилочковая железа?

Причины первичной (эндогенной) тимомегалии:

Причины экзогенной тимомегалии:

Генерализованные нарушения иммунной системы ( , аутоиммунные заболевания).
Нарушения работы регуляторных систем в головном мозге (гипоталамический синдром).

Симптомы гиперплазии

При внешнем осмотре увеличенная вилочковая железа у грудничка видна при крике, когда повышенное внутригрудное давление выталкивает тимус выше рукоятки грудины.

Увеличение вилочковой железы у детей влияет на внешний вид ребёнка – укрупненные черты лица, бледная кожа. Отмечается задержка общего развития. Увеличение вилочковой железы у ребёнка 2-х лет, обнаруженное при осмотре, особенно при астеническом телосложении, не должно вызывать опасений. Тимус достаточно крупный орган для такого малыша и может просто не помещается в отведенное ему пространство.

Увеличение вилочковой железы у грудничка при транзиторной желтухе новорождённых также не является патологией.

Клиническое значение имеет одновременное выявление нескольких признаков, характерных для заболеваний вилочковой железы:

синдром сдавления близлежащих органов;
синдром иммунодефицитного состояния;
лимфопролиферативный синдром;
нарушение работы эндокринной системы.

Синдром сдавления близлежащих органов

Увеличение вилочковой железы у детей вызывает симптомы сдавления близлежащих органов. При давлении на трахею появляется одышка, шумы при дыхании, сухой кашель. Сдавливая просвет сосудов, тимус нарушает приток и отток крови, отмечается бледность кожи и набухание шейных вен.

Если увеличенный тимус у ребёнка вызывает сдавление блуждающего нерва, который иннервирует сердце и пищеварительный тракт, отмечают стойкое замедление сердцебиения, нарушения глотания, отрыжку, рвоту. Возможно изменение тембра голоса.

Синдром иммунодефицитного состояния

Когда вилочковая железа увеличена у ребёнка на фоне ее дисфункции, даже привычные заболевания протекают иначе. Любое простудное заболевание может начинаться без повышения температуры, с резким ее скачком на третий – четвертый день. Такие дети болеют дольше своих сверстников, и тяжесть заболевания выше. Нередко инфекция переходит в нижние отделы дыхательной системы с развитием бронхита и трахеита.

Лимфопролиферативный синдром

Увеличение выработки гормонов в железе вызывает гиперстимуляцию всей иммунной системы. Увеличиваются лимфатические узлы, в общем анализе крови нарушено соотношение иммунных клеток с преобладанием лимфоцитов. Любой внешний раздражитель вызывает чрезмерную защитную реакцию в виде аллергических реакций. Может возникнуть тяжёлая реакция на вакцинацию.

Нарушение работы эндокринной системы

Увеличение тимуса у детей может привести к сбоям в работе эндокринной системы, с развитием сахарного диабета и нарушением работы щитовидной железы.

Чем опасно увеличение вилочковой железы у ребёнка

Увеличение вилочковой железы у грудничка, при сдавлении тройничного нарушает перистальтику пищевода и кишечника. У ребёнка может быть затруднён процесс поступления пищи и отрыгивания воздуха после кормления. При сдавлении трахеи для вдоха требуется большее усилие, и повышенное давление вызывает разрыв альвеол в лёгких с развитием ателектазов.

Диагностика

При симптомах увеличения вилочковой железы у ребёнка необходима консультация нескольких специалистов – иммунолога, эндокринолога и педиатра. Не редко оказывается, что увеличение вилочковой железы у грудничка не связанно с патологией, а обусловлено индивидуальными анатомическими особенностями. Часто родители паникуют, что вилочковая железа увеличена у новорождённого, поскольку при плаче она нередко выступает над рукояткой грудины. Опасаться воспаления вилочковой железы у грудничка также не стоит, огромное количество иммунных клеток в ней не оставляет ни одного шанса для развития инфекции.

Для подтверждения диагноза необходимо пройти тщательное обследование, включающее:

Общий и развёрнутый анализ крови.
Рентген грудной клетки.
Ультразвуковую диагностику.

Анализ крови способен выявить снижение уровня Т-лимфоцитов, нарушение баланса между иммуноглобулинами.

Рентген тимуса ребёнку позволит исключить аномалии строения и расположения вилочковой железы.

УЗИ позволяет максимально точно установить степень гиперплазии тимуса у новорождённых. Осмотр надпочечников, органов брюшной исключит сопутствующую патологию.

Возможно, потребуются дополнительные анализы на уровень гормонов.

ВРОЖДЕННЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ИММУНОДЕФИЦИТ Морфологические проявления первичной недостаточности иммунного ответа связаны, как правило, с врожденными аномалиями тимуса, либо сочетанием этих аномалий с недоразвитием селезенки и лимфатических узлов. Аплазия, гипоплазия тимуса сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. При аплазии (агенезии) тимус отсутствует полностью, при гипоплазии размеры его уменьшены, деление на кору и мозговое вещество нарушено, число лимфоцитов резко снижено. В селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют. В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона). Морфологические изменения в селезенке и в лимфатических узлах характерны для наследственных иммунодефицитных синдромов, связанных с дефектом как гуморального, так и клеточного иммунитета. Все типы врожденного иммунодефицита редки. В настоящее время наиболее изученными являются:

тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ);

гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа);

синдром Незелофа;

врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона);

общий вариабельный (переменный) иммунодефицит;

изолированный дефицит IgA;

иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями (синдром Вискотта-Олдрича, синдром атаксии-телеангиоэктазии, синдром Блюма)

дефицит комплемента

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ) – это одна из наиболее тяжелых форм врожденного иммунодефицита. Он характеризуется дефектом стволовых лимфоидных клеток (1 на рис. 5), что приводит к нарушению образования и T-, и B-лимфоцитов. Нарушается процесс опускания тимуса с шеи в средостение. В нем резко снижено количество лимфоцитов. Их также мало в лимфатических узлах (рис. 6Б), селезенке, лимфоидной ткани кишечника и периферической крови. В сыворотке отсутствуют иммуноглобулины (табл. 7). Недостаточность и клеточного, и гуморального иммунитета является причиной разнообразных тяжелых инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний (табл. 8), возникающих сразу после рождения, что приводит к ранней гибели (обычно на первом году жизни). Тяжелый комбинированный иммунодефицит представляет собой несколько различных врожденных болезней. Все они характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток. Большинство больных имеют аутосомно-рецессивную форму (швейцарский тип); у некоторых – рецессивная форма, связанная с Х-хромосомой. Более половины пациентов с аутосомно-рецессивной формой имеют недостаток фермента аденозин-дезаминазы (АДА) в клетках. При этом не происходит преобразование аденозина в инозин, что сопровождается накоплением аденозина и его лимфотоксических метаболитов. У некоторых пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом обнаруживается недостаток нуклеотидфосфолипазы и инозинфосфолипазы, что также приводит к накоплению лимфотоксических метаболитов. Отсутствие АДА в амниотических клетках позволяет ставить диагноз в пренатальном периоде. Для лечения этих больных используется трансплантация костного мозга. Гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа) характеризуется недостатком T-лимфоцитов (2 на рис. 5) в крови, в тимус зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки (рис. 6В). Общее количество лимфоцитов в периферической крови уменьшено. У больных обнаруживаются признаки недостаточности клеточного иммунитета, которые проявляются в виде тяжелых вирусных и грибковых инфекционных заболеваний в детстве (табл. 8). Развитие В-лимфоцитов обычно не нарушено. Активность T-хелперов практически отсутствует, однако концентрация иммуноглобулинов в сыворотке обычно нормальная (табл. 7). При тимусной гипоплазии генетические дефекты не выявлены. Это состояние характеризуется также отсутствием паращитовидных желез, неправильным развитием дуги аорты и лицевого черепа. При отсутствии паращитовидных желез наблюдается выраженная гипокальциемия, приводящая к смерти в раннем возрасте. T-лимфопения при синдроме Незелофа сочетается с нарушением их функции. Предполагается, что это происходит в результате нарушения созревания Т-клеток в тимусе. Синдром Незелофа отличается от синдрома Дай Джоджа характерной ассоциацией повреждений других структур, развивающихся из третьего и четвертого глоточных карманов. Паращитовидные железы, при этом синдроме не повреждаются. Тимусная гипоплазия успешно лечится методом трансплантации человеческого эмбрионального тимуса, что восстанавливает T-клеточеный иммунитет. Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) – генетически обусловленное рецессивное, связанное с Х хромосомой, заболевание, которое наблюдается главным образом у мальчиков и характеризуется нарушением образования B-лимфоцитов (3 на рис. 5). Пре-В клетки (CD10 позитивные) обнаруживаются, но зрелые B-лимфоциты отсутствуют в периферической крови и в B-зонах лимфатических узлов, миндалин и селезенке. В лимфатических узлах отсутствуют реактивные фолликулы и плазматические клетки (рис. 6Г). Недостаточность гуморального иммунитета проявляется в заметном уменьшении или отсутствии иммуноглобулинов в сыворотке. Тимус и T-лимфоциты развиваются нормально и клеточный иммунитет не нарушается (табл. 7). Общее количество лимфоцитов в периферической крови находится в пределах нормы, потому что количество T-клеток, которые обычно составляют 80-90% лимфоцитов крови, находится в пределах нормы. Инфекционные заболевания у ребенка развиваются обычно во второй половине первого года жизни после того, как уровень пассивно переданных материнское антитела падает (табл. 8). Лечение таких больных производится путем введения иммуноглобулинов. Общий вариабельный иммунодефицит включает в себя несколько различных болезней, характеризуемые уменьшением уровня отдельных или всех классов иммуноглобулинов. Количество лимфоцитов в периферической крови, включая количество B-клеток, является обычно нормальным. Количество плазматических клеток обычно уменьшено, возможно в результате дефекта трансформации B-лимфоцитов (4 на рис. 5). В некоторых случаях наблюдается избыточное увеличение Т-супрессоров (5 на рис. 5), особенно при приобретенной форме болезни, которая развивается у взрослых. В некоторых случаях описано наследственная передача заболевания с различными типами наследования. Недостаток гуморального иммунного ответа ведет к рецидивирующим бактериальным инфекционным болезням и лямблиозу (табл. 8). Профилактическое введение гаммаглобулинов менее эффективно, чем при агаммаглобулинемии Брутона. Изолированный дефицит IgA – наиболее частый иммунодефицит, встречающийся у одного из 1000 людей. Он возникает в результате дефекта конечной дифференцировки плазматических клеток, секретирующих IgA (4 на рис. 5). У некоторых больных этот дефект связан с ненормальной функцией Т-супрессоров (5 на рис. 5). У большинства больных дефицит IgA протекает асимптоматически. Лишь у небольшого количества больных имеется предрасположенность к возникновению легочных и кишечных инфекций, так как у них определяется недостаток секреторного IgA в слизистых оболочках. У больных с выраженным дефицитом IgA в крови определяются анти-IgA антитела. Эти антитела могут реагировать с IgA, которые присутствуют в переливаемой крови, что приводит к развитию гиперчувствительности I типа.

Иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями Синдром Вискотта-Олдрича – наследственное рецессивное заболевание, связанное с Х хромосомой, которое характеризуется экземой, тромбоцитопенией и иммунодефицитом. Дефицит T-лимфоцитов может развиваться в ходе болезни, при этом уровень IgM в сыворотке снижен. У больных развиваются рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекционные болезни, часто возникают лимфомы.Атаксия-телеангиоэктазия – наследственное заболевание, передающееся аутосомно рецессивно, характеризуемое мозжечковой атаксией, телеангиоэктазией кожи и дефицитами T-лимфоцитов, IgA и IgE. Возможно, что данная патология связанна с наличием дефекта в механизмах репарации ДНК, что приводит к появлению многократных разрывов нитей ДНК, особенно в хромосомах 7 и 11 (гены рецепторов T-клеток). Иногда у данных больных развиваются лимфомы.Синдром Блюма передается аутосомно рецессивно, проявляется в виде других дефектов в репарации ДНК. В клинике наблюдается дефицит иммуноглобулина и часто возникают лимфомы.

Дефицит комплемента Дефицит различных факторов комплемента встречается редко. Наиболее часто наблюдается дефицит фактора C2. Проявления дефицита фактора С3 клинически сходны с симптомами врожденной агаммаглобулинемии и характеризуются рецидивирующими бактериальными инфекционными заболеваниями в детстве. Дефицит ранних факторов комплемента (C1, C4, и C2) связан с возникновением аутоиммунных заболеваний, особенно системной красной волчанки. Дефицит конечных факторов комплемента (C6, C7 и C8) предрасполагает к возникновению рецидивирующих инфекционных болезней, вызванных Neisseria .

ВТОРИЧНЫЙ (ПРИОБРЕТЕННЫЙ) ИММУНОДЕФИЦИТ Иммунодефицит различной степени встречается довольно часто. Он возникает как вторичное явление при различных болезнях, или в результате лекарственной терапии (табл. 9) и очень редко является первичной болезнью.

	Механизм
Первичное заболевание	Очень редкое; типично проявляется как гипогаммаглобулинемия у стариков. Обычно в результате увеличения количества Т-супрессоров.
Вторичный при других заболеваниях
Белково-калорийное голодание	Гипогаммаглобулинемия
Дефицит железа
Постинфекционный (лепра, корь)	Часто – лимфопения, обычно преходящая
Болезнь Ходжкина	Нарушение функции Т-лимфоцитов
Множественная (распространенная) миелома	Нарушение синтеза иммуноглобулинов
Лимфома или лимфоцитарная лейкемия	Снижение количества нормальных лимфоцитов
Поздние стадии злокачественных опухолей	Снижение функции Т-лимфоцитов, др. неизвестные механизмы
Опухоли тимуса	Гипогаммаглобулинемия
Хроническая почечная недостаточность	Неизвестен
Сахарный диабет	Неизвестен
Вызванный лекарствами иммунодефицит	Встречается часто; вызывается кортикостероидами, противоопухолевыми препаратами, радиотерапией или при иммуносупрессии после трансплантации органов
ВИЧ-инфекция (СПИД)	Снижение количества Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов

Морфология синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) не имеет специфической картины и отличается на разных этапах его развития. Изменения наблюдаются как в центральных, так и в периферических органах иммуногенеза (наиболее выражены изменения в лимфоузлах). В тимусе может выявляться акцидентальная инволюция, атрофия. Акцидентальная инволюция тимуса представляет собой быстрое уменьшение его массы и объема, что сопровождается уменьшением количества Т-лимфоцитов и снижением продукции тимических гормонов. Наиболее частые причины акцидентальной инволюции – это вирусные инфекции, интоксикации, стресс. При устранении причины этот процесс обратим. При неблагоприятном исходе происходит атрофия вилочковой железы. Атрофия тимуса сопровождается коллапсом сети эпителиальных клеток, уменьшением долек паренхимы в объеме, петрификацией тимических телец, разрастанием волокнистой соединительной и жировой ткани. Резко снижено количество Т-лимфоцитов. Лимфатические узлы в начальном периоде увеличены в объеме, а затем подвергаются атрофии и склерозу. Различают три морфологических стадии изменений при вторичном иммунодефиците:

фолликулярной гиперплазии;

псевдоангиоиммунобластной гиперплазии;

истощения лимфоидной ткани.

Фолликулярная гиперплазия характеризуется системным увеличением лимфатических узлов до 2-3 см. Множество резко увеличенных фолликулов заполняют практически всю ткань лимфатического узла. Фолликулы очень объемные, с большими зародышевыми центрами. В них выявляются иммунобласты. Митозы многочисленны. Морфометрически можно констатировать нарушение соотношения субпопуляций Т-клеток, но они вариабельны и не имеют диагностической ценности. Псевдоангиоиммунобластная гиперплазия характеризуется выраженной гиперплазией венул (посткапилляров), структура фолликулов фрагментирована, либо не определяется. Лимфатический узел диффузно инфильтрирован плазмоцитами, лимфоцитами, иммунобластами, гистиоцитами. Происходит значительное уменьшение до 30% Т-лимфоцитов. Наблюдается непропорциональное нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов, что зависит в некоторой степени от причины, вызвавшей иммунодефицит. Так, например, у лиц ВИЧ инфицированных, характерно не только снижение Т-хелперов, но и снижение соотношения СD4/СD8 (хелперно-супрессорное соотношение), которое всегда меньше 1,0. Этот признак является главной особенностью иммунологического дефекта при СПИДе, обучловленного ВИЧ инфекцией. Для этой стадии иммунодефицита характерно развитие оппортунистических инфекций. Истощение лимфоидной ткани сменяет на заключительном этапе иммунодефицита лимфоидную гиперплазию. Лимфатические узлы в этой стадии маленькие. Структура лимфатического узла на всем протяжении не определяется, сохранены лишь капсула и его форма. Резко выражен склероз и гиалиноз пучков коллагеновых волокон. Популяция Т-лимфоцитов практически не выявляется, сохранены единичные иммунобласты, плазмобласты и макрофаги. Для этой стадии иммунодефицита характерно развитие злокачественных опухолей. Значение вторичного (приобретенного) иммунодефицита. Иммуннодефицит всегда сопровождается развитием оппортунистических инфекций и на заключительном этапе развитием злокачественных опухолей, чаще всего саркомы Капоши и злокачественных В-клеточных лимфом. Возникновение инфекционных заболеваний зависит от типа иммунодефицита:

дефицит T-клеток предрасполагает к инфекционным болезням, вызванных вирусами, микобактериями, грибами и другими внутриклеточными микроорганизмами, типа Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii .

дефицит B-клеток предрасполагает к гнойным бактериальным инфекционным болезням.

Эти инфекционные болезни отражают относительную важность клеточного и гуморального ответов в защите против различных микробных агентов. Саркома Капоши и злокачественные B-клеточные лимфомы – наиболее частые злокачественные новообразования, которые развиваются у больных с иммунодефицитами. Они могут возникать у больных с ВИЧ инфекцией, синдромом Вискотта-Олдрича и атаксией-телеангиоэктазией, а также у больных, получающих длительную иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов (наиболее часто – почек). Возникновение злокачественных новообразований может быть связано или с нарушением иммунного ответа, направленного на удаление развивающихся злокачественных клеток, которые возникают в организме (отказ иммунного надзора) или благодаря иммунной стимуляции поврежденной иммунной системы, в которой нормальный механизм контроля клеточной пролиферации нарушен (это приводит к возникновению B-клеточных лимфом). В некоторых случаях, особенно при атаксии-телеангиоэктазии, иммунный дефицит связан с недолговечностью хромосом, что, как полагают, предрасполагает к развитию новообразований. Обратите внимание, что эпителиоидная тимома, первичная опухоль тимусных эпителиальных клеток, приводит к вторичному иммунодефициту.

Описание:

Аплазия тимуса - это группа заболеваний, обусловленная генетическими дефектами иммунной системы.

Симптомы:

1. Синдром Ди-Джорджа. Наряду с аплазией железы возможна аплазия паращитовидных желез с проявлениями . В патогенезе имеет место дефицит циркулирующих Т-лимфоцитов, резкое угнетение реакции клеточного иммунитета, относительное увеличение числа В-лимфоцитов и сохранение реакции гуморального иммунитета (нормальный уровень иммуноглобулинов в крови, ).
Характерными признаками заболевания являются , начиная с неонатального периода, рецидивирующие инфекции дыхательной и пищеварительной систем. Обычно сочетается с аномалиями развития дуги аорты, нижней челюсти, мочек уха, с гипоплазией лимфатических узлов и недоразвитием тимусзависимых зон.

2. Синдром Незелофа - аутосомно-рецессивная аплазия тимуса с лимфопенией, без аплазии околощитовидных желез, но с недоразвитием тимусзависимых зон в лимфатических узлах и селезенке.
Также выявляется резкое снижение реактивности Т-лимфоцитов (дефицит клеточной системы иммунитета).
С неонатального периода отмечаются рецидивирующие бронхиты, энтероколиты вирусной или грибковой этиологии, герпетические высыпания, . Дефицит Т-лимфоцитов и угнетение реакции клеточного иммунитета более выражены, чем при синдроме Ди-Джорджа. Больные погибают в раннем возрасте.

3. Синдром Луи-Бара - иммунологическая недостаточность при -телеангиэктазии, характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием аплазии железы, протекает с уменьшением лимфоцитов в тимусзависимых зонах лимфатических узлов и селезенке, демиелинизации в мозжечке.
Многосистемные сложные расстройства:
1) неврологические (атаксия, нарушение координации и т. д.);
2) сосудистые (телеаниэктазии кожи и конъюнктивы);
3) психические (умственная отсталость);
4) эндокринные (нарушение функций надпочечников, половых желез). С раннего детства появляются рецидивирующие синусо-пульмональные инфекции.
Нарушение клеточного иммунитета сопровождается поражением Т- и В-систем иммунитета, дефицитом IgA В сыворотке крови оонаруживаются эмориональные оелки (α- и β-фетопротеины). У таких больных чаще развиваются злокачественные новообразования (чаще , лимфогранулематоз).

4. «Швейцарский синдром» - аутосомно-рецессивная тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность. Лимфопеническая агаммаглобулинемия, аплазия или гипоплазия тимуса сочетаются с гипоплазией всей лимфоидной ткани. Резкая гипоплазия вилочковой железы, гипоплазия лимфатических узлов и лимфоидных образований селезенки, кишечника.
С неонатального периода рецидивирующие грибковые, вирусные и бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек носоглотки, дыхательных путей, кишечника. У таких детей вилочковую железу трудно идентифицировать.
Наряду с резким угнетением реакций клеточного иммунитета выявляется дефицит гуморального иммунитета (дефицит Т- и В-лимфоцитов). Дети обычно погибают в первые полгода жизни.

Причины возникновения:

Эта группа заболеваний обусловлена генетическими дефектами иммунной системы.
Врожденная, или первичная, аплазия (или гипоплазия) вилочковой железы характеризуется полным отсутствием тимической паренхимы или крайне слабым ее развитием, что определяет наличие тяжелой комбинированной иммунологической недостаточ¬ности вследствие резкого уменьшения содержания Т- и В-лимфоцитов и отсутствием телец вилочковой железы.
Все эти заболевания сопровождаются рецидивирующими воспалительными заболеваниями, чаще легочной или кишечной локализации, которые нередко являются непосредственной причиной гибели больных. Поэтому дети, особенно раннего возраста, страдающие рецидивирующими воспалительными заболеваниями, должны быть тщательно обследованы на функциональное состояние тимуса.
Подобные изменения находят у детей при ряде заболеваний, объединенных в группу иммунодефицитных. Наиболее выраженные дефекты развития вилочковой железы обнаружены при следующих синдромах.

Лечение:

Восстановительная и заместительная иммунотерапия. С этой целью проводится трансплантация вилочковой железы или костного мозга, введение иммуноглобулинов, гормонов вилочковой железы. Применение кортикостероидов, обладающих иммунодепрессивным действием, противопоказано.

– генетическое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов и, наряду с ослаблением иммунитета, характеризующееся многочисленными пороками развития. Симптомами этого состояния являются частые бактериальные инфекции со склонностью к тяжелому течению, врожденные пороки сердца, аномалии развития лица и другие нарушения. Диагностика синдрома Ди Джорджи основывается на исследовании сердца, щитовидных и паращитовидных желез, изучении иммунологического статуса и данных молекулярно-генетических анализов. Лечение только симптоматическое, включает хирургическую коррекцию пороков сердца и аномалий лица, заместительную иммунологическую терапию, борьбу с бактериальными и грибковыми инфекциями.

Общие сведения

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса и паращитовидных желез, велокардиофациальный синдром) – генетическое заболевание, обусловленное нарушением эмбрионального развития третьего и четвертого фарингеальных мешков. Впервые это состояние было описано в 1965 году американским педиатром Анджело Ди Джорджи, который классифицировал его как врожденную аплазию тимуса и паращитовидных желез. Дальнейшие исследования в области генетики помогли определить, что нарушения при этом заболевании выходят далеко за рамки первичного иммунодефицита. Это дало основание для появления другого названия синдрома Ди-Джорджи. С учетом наиболее часто поражаемых органов (небо, сердце, лицо) некоторые специалисты именуют данную патологию велокардиофациальным синдромом . Ряд современных исследователей разграничивают эти два состояния и считают, что «истинный» велокардиофациальный синдром не сопровождается выраженными иммунологическими нарушениями. Встречаемость синдрома Ди Джорджи составляет 1:3 000-20 000 – такое значительное расхождение данных обусловлено тем, что достоверная и четкая граница между этим заболеванием и велокардиофациальным синдромом до сих пор не установлена. Поэтому один и тот же больной, по мнению разных специалистов, может иметь либо первичный иммунодефицит , сопровождающийся сопутствующими нарушениями, либо многочисленнее пороки развития на фоне снижения иммунитета.

Причины синдрома Ди Джорджи

Генетическая природа синдрома Ди Джорджи заключается в повреждении центральной части длинного плеча 22-й хромосомы, где предположительно располагаются гены, кодирующие ряд важных факторов транскрипции. Удалось идентифицировать один из этих генов – TBX1, продуктом его экспрессии является белок под названием T-box. Он относится к семейству протеинов, контролирующих процессы эмбриогенеза. Доказательством взаимосвязи синдрома Ди Джорджи и TBX1 является тот факт, что незначительный процент больных не имеет выраженных повреждений 22-й хромосомы, присутствуют только мутации в этом гене. Также высказываются предположения о роли делеций иных хромосом в развитии данного заболевания. Так, аналогичные синдрому Ди Джорджи проявления выявлялись при наличии повреждений 10-й, 17-й и 18-й хромосом.

В большинстве случаев синдрома Ди Джорджи делеция 22-й хромосомы захватывает порядка 2-3 миллионов пар оснований. Чаще всего данный генетический дефект возникает спонтанно во время формирования мужских или женских половых клеток – то есть, носит герминативный характер. Лишь десятая часть всех случаев заболевания представляет собой семейную форму с аутосомно-доминантным характером наследования. Патогенез синдрома Ди Джорджи сводится к нарушению формирования особых эмбриональных образований – фарингеальных мешков (главным образом, 3-го и 4-го), которые являются предшественниками ряда тканей и органов. Главным образом, они отвечают за формирование неба, паращитовидных желез, тимуса, сосудов средостения и сердца, поэтому при синдроме Ди Джорджи возникают пороки развития именно этих органов.

Симптомы синдрома Ди Джорджи

Многие проявления синдрома Ди Джорджи определяются сразу после рождения ребенка, отдельные пороки развития (например, сердца) можно выявить еще раньше – на профилактических ультразвуковых исследованиях. Чаще всего первыми обнаруживаются аномалии развития лица – расщепление неба , иногда в сочетании с «заячьей губой », прогнатия нижней челюсти. Зачастую младенцы с синдромом Ди Джорджи имеют небольшой рот, маленький нос с расширенной переносицей, деформированные или недоразвитые хрящи ушных раковин. При относительно легком течении заболевания все вышеперечисленные симптомы могут быть выражены довольно слабо, даже расщепление твердого неба может возникать только в задней его части и выявляться лишь при тщательном осмотре у отоларинголога .

В первые месяцы жизни больного синдромом Ди Джорджи на первый план выступают проявления врожденных пороков сердца – это может быть как тетрада Фалло , так и отдельные нарушения: дефект межжелудочковой перегородки , незаращение артериального протока и ряд других. Они сопровождаются цианозом, сердечно-сосудистой недостаточностью и при отсутствии квалифицированной медицинской помощи (в том числе и хирургической) могут приводить к ранней смерти больных. Другим распространенным нарушением у детей с синдромом Ди Джорджи считаются судороги и тетания, обусловленная гипоплазией паращитовидных желез и последующей гипокальциемией.

Следующим важнейшим проявлением синдрома Ди Джорджи, отличающим его от других разновидностей велокардиофациального синдрома, является выраженный первичный иммунодефицит. Он развивается по причине аплазии или недоразвития тимуса и поэтому в большей степени затрагивает клеточный иммунитет. Однако из-за тесных взаимосвязей между гуморальным и клеточным отделами иммунной системы это приводит к общему ослаблению защитных сил организма. Больные с синдромом Ди Джорджи крайне чувствительны к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, которые нередко принимают затяжное и тяжелое течение. Некоторые исследователи отмечают наличие умственной отсталости различной степени, иногда могут наблюдаться судороги неврологического происхождения.

Диагностика синдрома Ди Джорджи

Для определения синдрома Ди Джорджи применяют метод физикального общего осмотра, кардиологические исследования (ЭхоКГ , электрокардиограмма), УЗИ щитовидной железы и тимуса, иммунологические пробы. Вспомогательную роль играет проведение общего и биохимического анализов крови, изучение анамнеза больного, генетические исследования. При осмотре больных синдромом Ди Джорджи могут определяться характерные для заболевания нарушения – расщепление твердого неба, аномалии строения лица, патологии ЛОР-органов. В анамнезе, как правило, выявляются частые эпизоды вирусных и грибковых инфекций, принимающих тяжелое течение, судороги, обусловленные гипокальциемией, нередко обнаруживается обширное кариозное поражение зубов.

На ультразвуковых исследованиях вилочковой железы отмечается значительное уменьшение массы или даже полное отсутствие органа (агенезия). ЭхоКГ и другие кардиологические методы диагностики выявляют многочисленные пороки сердца (например, дефект межжелудочковой перегородки) и сосудов средостения. Иммунологические исследования подтверждают значительное падение уровня Т-лимфоцитов. Это же явление наблюдается в периферической крови и нередко сочетается с уменьшением концентрации белков-иммуноглобулинов. Биохимическое изучение крови свидетельствует о снижении уровня кальция и гормонов паращитовидной железы. Врач-генетик может выполнить поиск делеций в 22-й хромосоме посредством флуоресцентной гибридизации ДНК или мультиплексной полимеразной цепной реакции.

Лечение синдрома Ди Джорджи

Специфического лечения синдрома Ди Джорджи на сегодняшний момент не существует, используют только паллиативные и симптоматические методики. Очень важно как можно раньше выявить врожденные пороки сердца и при необходимости произвести их хирургическую коррекцию, поскольку именно сердечно-сосудистые нарушения являются наиболее частой причиной неонатальной смерти при этом заболевании. Значительную опасность представляют собой судорожные приступы, обусловленные гипокальциемией, что требует своевременной коррекции электролитного баланса плазмы крови. Помощь хирургов при синдроме Ди Джорджи также может потребоваться для устранения пороков развития лица и неба.

Из-за выраженного иммунодефицита любые признаки бактериальной, вирусной или грибковой инфекции являются поводом для срочного применения соответствующих препаратов (антибиотиков, противовирусных и фунгицидных средств). Для улучшения иммунного статуса больного синдромом Ди Джорджи может производиться заместительное вливание иммуноглобулинов, полученных из донорской плазмы. В отдельных случаях осуществлялась пересадка вилочковой железы, которая стимулировала образование собственных Т-лимфоцитов – это способствовало улучшению качества жизни больных.

Прогноз и профилактика синдрома Ди Джорджи

Прогноз синдрома Ди Джорджи большинством исследователей оценивается как неопределенный, так как данное заболевание характеризуется значительной вариабельностью симптомов. В тяжелых случаях имеется высокий риск ранней неонатальной смерти из-за сочетания сердечно-сосудистых и иммунологических нарушений. Более доброкачественные формы синдрома Ди Джорджи требуют достаточно интенсивной паллиативной терапии, особенно важно уделять внимание лечению и профилактике вирусных и грибковых инфекций. Интеллектуальное развитие больных несколько замедлено, однако при правильной педагогической и психологической коррекции проявления задержки развития можно нивелировать. Из-за частого спонтанного характера мутаций профилактика синдрома Ди Джорджи не разработана.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ПИДС).

В основе ПИДС чаще лежат генетические дефекты иммунной системы на уровне афферентного или эфферентного звена. Для

ПИДС с преимущественным дефектом клеточного (Т-) иммунитета связано с нарушением дифференцировки стволовой клетки предшественницы Т-клеток, с нарушением образования Т-лимфоцитов вследствие агенезии тимуса, дисплазии или гипоплазии его. При ПИДС с дефектом гуморального (В-) иммунитета может быть обусловлена нарушением дифференцировки стволовой клетки предшественницы В-клеток, с активацией Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов.

При комбинированных ПИДС могут иметь место один или несколько из перечисленных факторов сочетанного поражения Т-В- систем иммунитета или дефект ферментов, обеспечивающих нормальную работу иммунной системы.

Клиническими проявления ПИДС являются: снижение сопротивляемости к инфекциям, увеличением частоты инфекционных заболеваний, тяжестью и длительностью их течения, развитием тяжелых и необычных осложнений, заболеваемостью инфекционными болезнями, обусловленными микроорганизмами с низкой патогенностью. При дефекте гуморального иммунитета наблюдается предрасположенность к инфекционным болезням, вызванным грамположительными бактериями, при дефекте клеточного иммунитета – грибами, вирусами, микобактериями и грамотрицательными микробами. При ПИДС возрастает частота опухолевых заболеваний преимущественно лимфоидной ткани и аутоиммунных заболеваний.
Для понимания патологоанатомических изменений в органах иммуногенеза при ПИДС необходимо знать, что тимус, как в филогенезе, так и в онтогенезе человека формируется раньше других органов иммунитета (2-х месяцев внутриутробного развития), раньше других органов заселяется лимфоцитами и к моменту рождения ребенка является полностью сформированным. Его функция как органа иммуногенеза играет ведущую роль в перинатальном периоде и в первые годы жизни ребенка. Поэтому изменения в тимусе имеют основное значение в оценке иммунной системе детей, а, следовательно, и в решении вопроса о наличие ПИДС.
^ ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТИМУСА
У недоношенных новорожденных и плодов 28-30 недель тимус незрелый – дольки виде пластов ретикулоэпителия, не заселены или умеренно заселены лимфоцитами, зрелые дольки присутствуют, в них хорошо различимы корковый и мозговой слой. Если незрелый тимус находят у доношенного новорожденного или у ребенка первых лет жизни, это является показателем функциональной неполноценности иммунной системы данного ребенка, которая с возрастом может исчезнуть, Такая незрелость тимуса является неблагоприятным фоновым состоянием, при котором возникают инфекционные заболевания с тяжелым течением и даже летальным исходом.

В постнатальном онтогенезе тимус претерпевает возрастную инволюцию, которая начинается с 5-7 летнего возраста и завершается к периоду полового созревания.
^ ВОЗРАСТНАЯ ИНВОЛЮЦИЯ ТИМУСА
Развивается жировая ткань, которая внедряется в дольки тимуса. Дольки уменьшаются в размерах, количество лимфоцитов в них убывает, деление на корковый и мозговой слой исчезает, тельца Гассаля становятся гомогенными, частично обызвествляются, новообразование их прекращается. При этом дольки тимуса в виде мелких островков, располагаются среди жировой ткани, сохраняются в любом возрасте. Жировая ткань особенно развита в период полового созревания и в возрасте 18-20 лет. При этом тимус имеет вид крупного жирового тела. В пожилом возрасте жировая ткань тимуса постепенно атрофируется и склерозируется.
^ АКЦИДЕНТАЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ (или инволюция) ТИМУСА
Резкое уменьшение массы тимуса, возникающее под влиянием различных заболеваний, травмы, голодания, охолождения было названо акцидентальной инволюцией тимуса (латинское слово accedentis в буквальном переводе значит случайность).

Этиология АТ многообразна, что свидетельствует о стереотипности указанного явления и об отсутствии какой-либо специфичности по отношению к агенту, вызвавшему эту реакцию тимуса. АТ наблюдается при различных заболеваниях у детей, как инфекционной и неинфекционной природы, при лейкозах и злокачественных опухолях, при нарушении обмена, при белковом голодании (квашиоркор), муковисцидозе, лекарственном воздействии, например, глюкокортикоидной, цитостатической, лучевой терапии. Выделяют 5 фаз АТ тимуса.

I фаза - начинается с пролиферации в субкапсулярной зоне коры тимуса преТ-лимфоцитов, усиливается дифференцировка их в зрелые Т-лимфоциты. Началом инволютивных процессов следует считать II фазу.

II фаза – так называемая картина «звездного неба», т.к. в корковом слое тимуса идет увеличение количества макрофагов, при этом паралельно идет гибель Т-лимфоцитов, за счет апаптоза.

III фаза - гибель лимфоцитов в корковом слое при сохраненных лимфоцитах в мозговом слое. Это ведет к инверсии слоев тимических долек, идет постепенное коллабирование коркового слоя. В междольковых перегородках много тучных клеток, эозинофилов, макрофагов, фибробластов. Увеличивается количество телец Гассаля, они появляются в мозговом слое и даже в корковом, но они мелкие. Внутри тимических телец могут накапливаться лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы с явлениями кариопикноза и рексиса.

IV фаза – опустошение медулярной зоны, за счет гибели лимфоцитов, тимические дольки коллабированы, тимические тельца сливаются, образуя кистозно расширенные полости, заполненные гомогенными эозинофильными массами, отдельные обызвествляются. Соединительнотканная капсула тимуса и междольковая соединительная ткань расширена, в ней островки жировой ткани, инфильтрация лимфоцитами, эозинофилами, макрофагами, тучными клетками.

V фаза - нарастает огрубение стромы, от тимических долек остается узкие тяжи клеточных скоплений с включением в них тимических телец, которые полностью обызвествлены. Крупные сосуды и капсула резко склерозированы, среди стромы жировая ткань.

Таким образом IV - V фазы АТ отличаются лишь степенью склероза стромы и его сосудистого русла.
^ ЧАСТНЫЕ ФОРМЫ ПИДС
М орфологической точки зрения изменения в тимусе при ПИДС можно охарактеризовать как дисплазию и гипоплазию органа.
ДИСПЛАЗИЯ - НАРУШЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ СОСТАВНЫХ ТКАНЕВЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ТИМУСА ВО ВНУТРИУТРОБНОМ ПЕРИОДЕ (ЭМБРИОНАЛЬНОМ И РАННЕМ ФЕТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ) и характеризуется отсутствием или недоразвитием ретикулоэпителия, отсутствие (частичное или полное) заселения тимических долек лимфоцитами, а также нарушением формирования в постнатальном периоде с появлением признаков несвоевременной жировой трансформации тимуса. Согласно этого определения выделяют несколько вариантов дисплазии тимуса. Последующая классификация приводится по ВОЗ (1978г.).

^ ДИСПЛАЗИЯ ТИМУСА
- первый вариант - по ВОЗ швейцарский тип Гланцманна-Риникера. Отсутствие или резкое недоразвитие ретикулоэпителия и скудное заселение долек лимфоцитами. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), нарушается и клеточный и гуморальный иммунитет. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогенезе главным является дефект лимфоидной стволовой клетки. Клинически характеризуется непостоянной лимфо - и лейкопенией. Инфекционные заболевания развиваются в первые месяцы жизни, и приводит к смерти в 6-8 месячном возрасте. При патанатомическом исследовании множественные некрозы и воспалительные инфильтраты в коже, которые являются источником сепсиса. Описаны дерматиты по типу Лейнера, эксфолиативной эритродермии типа Риттера или гистиоцитоза Х. Бактериальные инфекции сочетаются с вирусными – генерализованной ветряной оспой, коревой гигантоклеточной пневмонией, генерализованной цитомегалией, простым герпесом, аденовирусной инфекцией, поражениями грибами и пневмоцистами. Данный синдром может с лимфомами, гемолитико-уремическим синдромом, гемолитической аутоиммунной анемией, муковисцидозом и гипотиреозом.

Масса тимуса уменьшена в 5-10 раз, ретикулоэпителий недоразвит, тимические тельца отсутствуют или очень мелкие, единичны. Лимфоцитов очень мало, деление на корковый и мозговой слои нет. Лимфоидная ткань периферических органов в состоянии гипоплазии: лимфоидные фолликулы не развиты, зоны в лимфатических узлах не различимы, ткань узлов состоит из ретикулярной стромы, миелоидных элементов и малого количества лимфоцитов.

- второй вариант по ВОЗ синдром Незелофа (алимфоцитоз). Дисплазия тимуса характеризуется наличием ретикулоэпителия, который формирует дольки тимуса с множественными железистоподобными структурами, тельца Гассаля отсутствуют, лимфоциты, единичные. Страдает клеточный иммунитет. Наследуется рецессивно, сцеплен с Х – хромосомой. Патогенетическая суть сводится к нарушению дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты, в связи с дисплазией тимуса. Иногда у больных отмечается недостаток сывороточных Ig, вследствие нарушения дифференцировки В-лимфоцитов. Инфекционные заболевания – пневмонии, кандидоз, коревая пневмония, генерализованный БЦЖ-ит, простой герпес, сепсис, обусловленный грамотрицательной флорой. Продолжительность жизни 1-2 года. Масса тимуса уменьшена. В лимфатических узлах, селезенке мало лимфоцитов в тимус зависимых зонах, встречаются плазмобласты. В костном мозге до 3% плазматических клеток.

- третий вариант по ВОЗ это ТКИД с дефицитом аденозиндезаминазы. Характерно поражение В – и Т – клеточного звена. Характерно рецидивирующие инфекции, вызванные Кандидами, пневмоцистами, синегнойной палочкой, цитомегаловирусами, вирусами герпеса, ветряной оспы. Часто сочетается с нарушением формирования хрящевой ткани. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые год жизни.

Имеет 2 типа наследования аутосомно-рецессивный (у 40%) – при этой форме нет фермента аденозиндеаминаза: при этом идет накопление деоксиаминазина, который токсичен для незрелых лимфоцитов (особо Т-л). Рецессивный, связанный с Х-хромосомой (у 50%) – мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептором для ИЛ-2,4,7. Морфологические изменения зависят от типа генетического дефекта. При 1-ом типе наследования - тимус маленький, без лимфоцитов. В других случаях лимфоидная ткань – гипопластична с уменьшением зон Т-клеток и Т - и В-зон.
- четвертый вариант по ВОЗ Синдром Ди Джорджа

(гипоплазия или агенезия вилочковой железы). Обусловлен нарушением развития 3- и 4- го глоточного карманов, из которых развивается тимус, околощитовидные железы. У этих больных отсутствует клеточный иммунитет, т.к. имеется гипоплазия или аплазия тимуса, развивается тетания, т.к. нет паращитовидных желез, врожденные пороки сердца и крупных сосудов. Могут меняться внешний вид лица: гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, а также атрезия пищевода, гипотиреоз, тетрадо Фалло, гипоплазия почек и мочеточников. Из-за нарушения клеточного иммунитета нет защиты против грибковых и вирусных инфекций. Т-зависимые зоны в тимусе, селезенке отсутствуют. Плазматические клетки не страдают и уровень иммуноглобулинов неизменен. Данный синдром обусловлен нарушениями эмбриогенеза на 6-8-ой недели беременности.

- пятый вариант по ВОЗ синдром Луи – Бар (атаксия-теленангиэктазия Луи – Бар). Характерно дефицит клеточного и отчасти гуморального иммунитета в сочетании с прогрессирующей мозжечковой атаксией и околобульбарными телеангиэктазиями. Морфологически - дисплазия тимуса дольки состоят из ретикулоэпителия, нет телец Гассаля, снижение Т – лимфоцитов, дольки не делятся на корковую и мозговую зону. В ретикулоэпителии образуются гигантские клетки с гиперхромными ядрами. В периферических органах иммуногенеза гипоплазия Т-зависимых зон. В мозжечке – атрофия коры с расширением IV желудочка. При микроскопии – дистрофия или полное исчезновение грушевидных нейроцитов (клеток Пуркинье) и зернистого слоя. Такие изменения наблюдаются в передних рогах спинного мозга, гипотолямусе и диемилинизация задних столбов. В поперечной мускулатуре - вторичная атрофия, печени – очаговые некрозы, жировая дистрофия, лимфоциплазмоцитарная инфильтрация портальных трактов. В почках – хронический пиелонефрит. В легких – бронхоэктазы, абсцессы, пневмосклероз. Характерно сочетание АТЭ со злокачественными опухолями: лимфомами, лимфогранулематозом, лейкозами, медулобластомами, аденкарциномами, дисгерминомами.

Этот дефект обусловлен дефектом конечной дифференцировки Т – лимфоцитов, также аномалия плазматических мембран лимфоцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Часто отмечается дефицит Ig A, Ig E, IgG 2 , IgG 4 . Атаксия развивается с 4-х летнего возраста (с нарушения походки) и постепенно прогрессирует. Телеангиэктазии обнаруживаются к 1-му году жизни на бульбарной конъюнктиве, затем и в других областях. Отмечается поседение волос, потливость, атрофические дерматиты, экзема, новообразования кожи и выраженная отсталость физического развития. Вторичные половые признаки не развиваются. Менструации нерегулярные. Больные доживают до 39-41 лет.

- шестой вариант по ВОЗ агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой . Характеризуется несвоевременной жировой трансформацией тимуса. Одна из самых чаще встречаемых первичных ИД. При ней отсутствует сывороточный иммуноглобулин IgG или его мало. Чаще у мальчиков, начало 8-9 месяцев: когда уменьшается кол-во иммуноглобулинов от матери. Появляются рецидивирующий конъюктевит, отит, фарингит, бронхит, пневмония, кожные инфекции (пиодермии) чаще вызываются стафилококком или гемофильной палочкой. Клеточный иммунитет не нарушен. При болезни Брутона часто развиваются аутоиммунные болезни (ревматоидный артрит, СКВ, дерматомиозит). Резко снижено или нет В-лимфоцитов. Л\у и селезенка не имеют герментативных центров, а л\у, селезенке, костном мозге и соединительной ткани, нет плазмацитов, небные миндалины в виде рудиментов, Т-лимфоциты остаются в норме.
- седьмой вариант Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ, фатальная гранулематозная болезнь детей) характеризуется дефектом бактерицидной функции фагоцитов с повторными гнойно-гранулематозными процессами в коже, легких, лимфатических узлах, печени, с гипергаммаглобулинемией, анемией, лейкоцитозом.
Выделяют 2 формы ХГБ

^ 1. Наиболее распространенная, наследуется по рецессивному типу, сцепленная с Х хромосомой. Болеют мальчики (до 4-х лет), протекает тяжело.
2. Встречается редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, болеют дети обоих полов, протекает более легко. Первыми клиническими симптомами являются кожные поражения на 1-ом месяце жизни в виде экзематозных изменений с нагноением в области ушных раковин и вокруг носа, плюс регионарный лимфаденит, далее в процесс вовлекаются печень, легкие, л.узлы, кости, в которых формируются абсцессы. При патанатомическом исследовании – преждевременная жировая трансформация тимуса, во внутренних органах гранулемы, состоящие из моноцитов, нейтрофильных лейкоцитов, с последующим гнойным расплавлением и рубцеванием. При этом макрофаги и нейтрофилы нагружены ГАГ и липидами, данные клетки встречаются легких, тимусе, селезенке, л\узлах, печени. Отмечается гепато-спленомегалия.
Общий вариабельный иммунодефицит. Это гетерогенная группа может быть врожденной или приобретенной, спорадической или семейной (с непостоянным типом наследования). Характерно – гипогаммаглобулинемия, дефект всех классов АТ, но иногда только IgG. У данных больных содержание В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани не нарушено, но при этом В-лимфоциты не трансформируются в плазмоциты, нет секреции АТ. Клинически - рецидивирующие бактериальные инфекции, энтеровирусные инфекции, герпес, лямблиоз Гистологически – гиперплазия В-клеточных зон л\фолликулов,л\у, селезенке. У них высока частота развития ревматоидного артирита: пернициозной и гемолитической анемии.

^ Изолированный дефицит IgA. Характерен низкий уровень сывороточного и секреторного IgA. Данный дефицит может быть как семейным, так и приобретенным после токсоплазмоза, кори и др. вирусных инфекций. При дефиците IgА нарушается защита слизистых оболочек и развивается инфекции дыхательных путей, ЖКТ, МПС, аллергия респираторного тракта и аутоиммунные болезни (СКВ, ревматоидный артрит). Суть состоит в дефекте дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У них часто развиваются анафилактические реакции.

уют. Плазматические клетки не страдают и уровень иммуноглобулинов неизменен. Данный синдром обусловлен нарушениями эмбриогенеза на 8-ой недели беременности.
^ ГИПОПЛАЗИЯ ТИМУСА

Гипоплазия – характеризуется наличием всех структурных элементв тимуса (ретикулоэпителия, лимфоцитов), но дальнейшее развитие их не происходит, что сопровождается уменьшением массы тимуса.

^ Гипоплазия тимуса характерна для иммунодефицита с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта – Олдрича) имеет рецессивный путь наследования и связано с Х- хромосомой. Характерно тромбоцитопения, экзема, рецидивирующие инфекции, рано наступает летальный исход. Морфологически - тимус нормального строения, но имеет место прогрессирующее вторичное истощение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимусзависимых) зонах л\у со снижением клеточного иммунитета. Уровень IgM в сыворотке крови низкий, IgG – норма. Возрастает уровень IgA и Е. Часто развиваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента - врожденный дефицит С1, С2, С4 повышает риск развития иммунокомплексных заболеваний (СКВ).
ТИМОМЕГАЛИЯ

ТМ – увеличение массы органа в 3-4 раза по сравнению с нормой, отсутствие стереотипных фазовых изменений (включающих III-IV фазы АТ) в условиях стрессового или антигенного воздействия. С клинической позиции ТМ диагностируется рентгенологически на основании увеличения кардиотимикоторокального индекса > 0.38 . ТМ наблюдается у детей, часто болеющих ОРВИ (4-6 раз в год), при инфекционно-аллергических миокардите, ревматизме, кардиомиопатии, менингококцемии, бронхиальной астме. У этих детей чаще рахит, врожденные пороки сердца и ЦНС. При инфекционных заболеваниях у детей с ТМ смерть наступает в ранние сроки болезни. Микроскопически выделяют следующие ТМ:

В корковой зоне определяется пролиферация макрофагов и лимфобластов (первая фаза АТ) – картина «звездного неба», тимические тельца немногочисленны, мелкие, в основном клеточного строения (состоят из 3-5 кольцевидно-расположенных ретикулоэпителиальных клеток), локализуются в мозговом слое. Такой вариант встречается у детей, умерших от ОРВИ и менингококцемии в ранние сроки с момента болезни.
В корковой зоне тимуса крупные скопления, состоящие из лимфоцитов, напоминающие лимфоидные фолликулы, тельца Гассаля мелкие, либо клеточного строения, либо гомогенно-эозинофильные с сохраненными ретикулоэпителиальными клетками, расположенных на периферии. Наблюдаются при ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите, бронхиальной астме, кардиомиопатии, подострых и хронических аллергических реакциях.
В дольках тимуса сохраняется деление на зоны, но корковая зона преобладает над мозговой. Тимические тельца мелкие, малочисленные, клеточного строения. Наблюдается при инфекционно-аллергическом миокардите, ОРВИ, осложнившиеся пневмонией, в сочетании с пороками сердца и ЦНС.

ТМ у детей следует рассматривать как один из неклассифицируемых вариантов иммунодефицита клеточного типа. С возрастом размеры тимуса могут прийти в норму.