Гемолитико уремический синдром у новорожденных. Атипичный гемолитико-уремический синдром гессера

Термин гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые использован Gasser в 1955 г., поэтому в литературе также встречается термин болезнь Гассера. ГУС определяется триадой симптомов: микроангиопатическая гемолитическая анемия, почечная недостаточность и тромбоцитопения.

В настоящее время ГУС является одной из частых причин острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста, своевременность постановки диагноза и лечения определяет исход заболевания.

Этиология . ГУС встречается у детей и взрослых. В грудном и раннем возрасте он имеет клинико-патогенетические особенности, что позволяет говорить о его нозологической самостоятельности именно как о болезни. У взрослых он наблюдается редко и рассматривается как синдром. Установлена связь ГУС с применением оральных контрацептивов, кокаина, некоторых лекарств (циклоспорин А, митомицин С, хинин), с беременностью, опухолями, трансплантацией костного мозга, системной красной волчанкой (антифосфолипидный синдром), СПИДом.

В детском возрасте самыми частыми причинами ГУС являются диарея (90 %) и инфекция верхних дыхательных путей (10 %). Этиологический фактор должен обладать способностью повреждать эндотелиальные клетки. Такими свойствами наделены шига-подобный токсин или веротоксин, продуцируемый Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae type І, Aeromonas hydrophilia, а также нейраминидаза Streptococcus pneumoniae. Кроме этого, развитие ГУС вызывают не образующие веротоксин бактерии – Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Clostridium difficile, вирусы ветряной оспы, ECHO, Коксаки А и B. Некоторые исследователи предполагают, что ГУС также связан с иммунными комплексами. Описаны семейные случаи ГУС, как доминантный, так и рецессивный тип аутосомного наследования. У этих больных выявлено снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (эндогенного ингибитора агрегации тромбоцитов).

У детей в 70-85 % случаев причиной ГУС является E. coli O157:H7-инфекция, приводящая к развитию диареи. Патогенная для человека E.coli О157:Н7 находится в кишечнике здоровых кошек и крупного рогатого скота, передача которой происходит при контакте с животными, употреблении пищи (говяжьего фарша и других мясных изделий), не прошедшей достаточной термической обработки. Бактерии могут быть в непастеризованных молочных продуктах и фруктовых соках, нехлорированной воде. Следует отметить, что пища, загрязненная E.coli, не имеет неприятного запаха и вкуса. Инфицирование ребенка может произойти при посещении зоопарка и контакте с больным диареей.

Приблизительно 10-15% детей, инфицированных E. coli O157:H7, заболевают ГУС, риск развития которого увеличивается в случае лечения диареи антиперистальтическими препаратами, амоксициллином или его сочетанием с гентамицином, триметоприм-сульфаметаксазолом. Течение и прогноз ГУС связаны с этиологическим фактором. Выделяют 2 формы ГУС: типичный ГУС – диарея плюс ГУС (Д+ГУС), атипичный ГУС – диарея минус ГУС (Д?ГУС). Последняя форма отмечается в 10 % случаев.

Эпидемиология . ГУС встречается во всем мире. Ежегодная частота у детей до 5-летнего возраста составляет 2-3, до 18-летнего – 0,97 случаев на 100 000 детского населения. Заболеваемость ГУС имеет тенденцию к сезонному колебанию с максимумом в теплое время года (июнь–сентябрь). ГУС характерен для грудного и раннего возраста (от 6 мес. до 4 лет). Возрастная зависимость не прослеживается при форме Д?ГУС.

Патогенез . E. coli вызывает повреждение кишечника и поступление в циркуляцию веротоксина. Последний действует на клетки, имеющие специфические ветороксин-рецепторы, которые обнаружены в эндотелии почек, кишечника, ЦНС, нейтрофилах, моноцитах. Наибольшее скопление таких рецепторов отмечено в эндотелии гломерул и мезангии почек. В результате эндоцитоза веротоксин проникает в клетку и приводит к блокаде синтеза белка (цитотоксическое действие). Кроме этого, липополисахариды E. coli стимулируют синтез цитокинов (интерлейкинов IL-1, TNF), активизируют нейтрофилы с образованием протеаз, что усиливает повреждение эндотелия.

В результате повреждения эндотелиальных клеток наступает каскад событий, которые завершаются образованием тромбоцит-фибрин-гиалиновых микротромбов, закрывающих мелкие артерии и капилляры. При ГУС гиалиновые тромбы в основном находятся в афферентной артериоле и гломерулярных капиллярах. В результате сужения или облитерации их просвета снижается скорость клубочковой фильтрации, уменьшается перфузия почечных канальцев, развивается их вторичная дисфункция или некроз. У части больных течение ГУС характеризуется вовлечением в процесс многих органов и систем. Это объясняется тем, что тромботическая микроангиопатия поражает не только сосуды почек, но и головного мозга, кишечника, печени, поджелудочной железы, легких, сердца. Тромбоцитопения и гемолитическая анемия обусловлены микроангиопатией: повышенное потребление тромбоцитов из-за их агрегации и разрушения, механическое повреждение эритроцитов во время продвижения по измененной капиллярной сети.

Морфология . Макроскопически почки отечные, бледные с множеством кровоизлияний на поверхности. Васкулит обычно отсутствует. Гистологически в клубочках обнаруживаются набухшие эндотелиальные клетки. Они отделены от базальной мембраны субэндотелиальной полоской, содержащей вещество, в состав которого входят фибрин, тромбоциты, фрагменты эритроцитов. Мезангий расширен. В капиллярах клубочков и мелких артериях определяются микротромбы. Это приводит к острому корковому некрозу, вовлекающему гломерулы и канальцы. Патологические изменения в головном мозге детей, умерших от ГУС, неспецифичны (отек, некроз клеток); микротромбы обнаружены лишь в нескольких случаях.

В отдаленном катамнезе у пациентов со стойкой протеинурией и артериальной гипертензией при нефробиопсии отмечается гломерулосклероз. Клиника. Продромальный период длится 2-14 (в среднем 6) дней и характеризуется эпизодом диареи с примесью крови. Начало ГУС сопровождается ухудшением общего состояния ребенка, нарастанием вялости и бледности кожных покровов, у части больных приобретающих иктеричный оттенок. Лихорадка присутствует у 5-20% пациентов. Отмечается снижение диуреза, появление пастозности век, голеней и азотемии. У 50-70% детей с Д+ГУС развивается олигоанурическая ОПН. Наблюдается стойкая артериальная гипертензия.

При тяжелом течении ГУС наблюдаются экстраренальные поражения. Возможно вовлечение в процесс ЦНС (судороги, кома, корковая слепота), сердца (ишемия с развитием недостаточности, аритмии), легких (кровоизлияния, отек), любого отдела ЖКТ (эзофагит, энтероколит, некроз, перфорация, инвагинация кишечника, гепатит, панкреатит). У единичных больных встречается кровоизлияние в сетчатку глаза или стекловидное тело.

Анемия характеризуется внезапным началом, быстрым снижением гемоглобина до 60-80 г/л, иногда до критических цифр (30-40 г/л), с ретикулоцитозом, анизоцитозом. Кроме этого, отмечается лейкоцитоз.

Тромбоцитопения умеренная, иногда бывает кратковременной или рецидивирующей, может привести к появлению петехий (у 15-18% пациентов), но обычно протекает без кровотечений.

Диагностике ГУС помогает микроскопическая картина крови, позволяющая выявить фрагментированные эритроциты (рис. 1). Степень анемии и тромбоцитопении не коррелирует с тяжестью почечной дисфункции. В периферической крови могут быть гигантские тромбоциты.

Плазма содержит свободный гемоглобин, который можно выявить макроскопически. Прямая и непрямая реакция Кумбса имеет отрицательный результат. В костном мозге наблюдаются эритроидная гиперплазия, увеличение количества мегакариоцитов.

Отмечаются умеренная и транзиторная непрямая гипербилирубинемия, значительное повышение мочевины и креатинина крови. Трансаминазы крови могут быть несколько повышены. Уровень комплемента крови (C3 и C4) снижен. Гаптоглобин значительно снижен.

Электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия), ацидоз выявляются в олигоанурической стадии ОПН.

Коагулопатия по лабораторным данным отсутствует. Это свидетельствует о том, что при развернутой клинической картине ГУС активное отложение фибрина уже закончилось. Протромбиновое время, частичное активированное тромбопластиновое время и фибриноген крови – в пределах нормы. Может отмечаться снижение уровня антитромбина-ІІІ, умеренный фибринолиз с небольшим повышением продуктов деградации фибрина.

В анализе мочи обнаруживается протеинурия от незначительной до выраженной, эритроцитурия вплоть до макрогематурии, гемоглобинурия, гемосидеринурия. При ультразвуковом исследовании почки увеличены, повышенная эхогенность паренхимы. Существенные изменения наблюдаются при ультразвуковой доплерографии почечных сосудов.

В обследовании детей необходимо предусмотреть бактериологическое исследование кала, с обязательным посевом на?E. coli? O157:H7.

Течение . Продолжительность ГУС различна и зависит от его тяжести. При среднетяжелом течении диурез не меняется, снижение функции почек умеренное. Тяжелое течение ГУС приводит к анурии, требующей диализа, и развитию экстраренальных поражений. Наличие лихорадки и лейкоцитоза – критерий риска развития тяжелого ГУС.

Обычная длительность ГУС 1-2 недели, затем наступает стабилизация и постепенное восстановление. Вначале наблюдается повышение уровня тромбоцитов, затем улучшение выделения мочи и в последнюю очередь разрешение анемии. Гемоглобин чаще нормализуется спустя 1 месяц после улучшения состояния.

Терапия . В настоящее время осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение гематокрита в приемлемых пределах, нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание водного баланса, а также на борьбу с артериальной гипертензией и судорогами. Показана высококалорийная диета с ограничением соли. При отечном синдроме применяют мочегонные средства (фуросемид), при тахикардии – бета-адреноблокаторы. При тяжелой гипертензии предпочтительна непрерывная инфузия нитропруссида натрия с постоянным АД-мониторингом. При сохранении гипертензии в дальнейшем показан оральный прием гипотензивных средств.

Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом. Если гематокрит менее 20 %, гемоглобин менее 60 г/л, переливают эритроцитную массу. Переливание тромбоцитарной массы может ухудшить состояние пациента, вызывая дальнейшее повреждение почек, поэтому к нему прибегают лишь в случае значительных кровотечений или хирургического вмешательства.

Около 50% пациентов с типичным ГУС нуждаются в диализе (перитонеальный или гемодиализ), причем в раннем его начале. Показания к назначению: олигурия, резистентная к мочегонным средствам, выраженные гипергидратация, гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Некоторые авторы предлагают проведение плазмафереза с трансфузией свежезамороженной плазмы при Д–ГУС, а также в случае длительной анурии (более 2 недель) или тяжелых осложнений со стороны ЦНС при Д+ ГУС.

Лечение антибиотиками Д+ГУС остается спорным. Их применение может увеличить риск развития ГУС у детей с? диареей, поскольку в этой ситуации увеличивается продукция веротоксина.

Согласно мнению редакционного совета JAMA, на сегодняшний день нет весомых доказательств пользы применения антибактериальных препаратов для профилактики или лечения ГУС. Многие практикующие врачи, вероятно, не согласятся с этим заключением и будут придерживаться тактики терапии ГУС, основанной на их клиническом опыте.

Число проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтной терапии невелико. У большинства детей выздоровление наступает без ее применения. Данный вид терапии сопряжен со значительным риском геморрагических осложнений. Некоторые авторы указывают, что антикоагулянтная терапия не дает немедленного антитромботического эффекта, но способна в тяжелых случаях оказывать продолжительное благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию.

Кортикостероиды, антитромбоцитарные (дипиридамол) и антиоксидантные средства также имеют сомнительную эффективность. Использование внутривенного иммуноглобулина (2 г/кг массы внутривенно 2-5 дней) в одном исследовании при тяжелом ГУС с поражением ЦНС показало более быстрое выздоровление пациентов.

В настоящее время ведется поиск средств, способных связать веротоксин в кишечнике и предотвратить ГУС. Один из них– SYSNSORB Pk прошел испытания, но еще не доступен для клинического применения.

Исходы и прогноз . Исходом острой стадии ГУС при благоприятном течении является полиурическая стадия ОПН, которая продолжается 1-1,5 месяца. Летальность при адекватной помощи составляет 5-15%, в слаборазвитых странах – до 70 %, при наследственном ГУС – 70-90 %. при рецидивах ГУС – 30 %. Причина летальных исходов – поражение ЦНС, сердечная или полиорганная недостаточность.

Долгосрочные исследования показали, что 70-85% пациентов восстанавливают почечную функцию. Стойкость гипертонии или протеинурии спустя 1 год после ГУС указывает на риск хронической почечной недостаточности (ХПН). Через 5-7 лет ХПН развивается у 5%, через 10-15 лет – еще у 10-25% больных. Неблагоприятными прогностическими признаками являются: раннее появление анурии и ее длительность более 2 недель, прогрессирующее поражение ЦНС, микротромбы более чем в 60 % гломерул, лейкоцитоз более 20x109/л, атипичная форма ГУС, возраст до 6 месяцев и старше 4 лет.

Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в контроле артериального давления, креатинина сыворотки, анализа мочи (уровня протеинурии). Пациентам с постоянной гипертонией показано назначение гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ).

Лучшими способами профилактики ГУС являются качественная кулинарная обработка пищевых продуктов, особенно мясных, личные меры гигиены (мытье рук, исключение купания в грязных водоемах), уменьшение фекального загрязнения мяса во время или после убоя животных. Литература

1 Зверев Д.В., Теблоева Л.Т. Гемолитико-уремический синдром как ведущая причина острой почечной недостаточности у детей раннего возраста. – Нефрология и диализ. – 2000. – Т.2.– №4.– С.317-321
2 Biega T. Hemolytic-Uremic Syndrome. – www/emedicine.com – Last Updated: June 27, 2006
3 Garg A.X., Suri R.S., Barrowman N. et al/ Long-term Renal Prognosis of Diarrhea-Associated Hemolytic Uremic Syndrome. A Systematic Review, Meta-analysis and Meta-regression. – JAMA. – 2003. – V.290. – Р. 1360-1370.
4 Kaplan B.S., Cleary T.G., Obrig T.G. Recent advances in understanding of the hemolytic uremic syndrome. – Pediatr. Nephrol. – 1990. – № 4. – Р.276-283.
5 Safdar N., Said A., Gangnon R.E., Maki D.G. Risk of Hemolytic Uremic Syndrome After Antibiotic Treatment of Escherichia coli O157:H7 Enteritis: A Meta-analysis. – JAMA – 2002. – V.288. – P. 996-1013.
6 Shapiro W. Hemolytic Uremic Syndrome. – www/emedicine.com
Last Updated: July 13, 2006

Итак, что необходимо прежде всего знать в связи с гемолитико-уремическим синдромом (сокращенно - ГУС). Врачи связывают это заболевание главным образом с тремя симптомами: гемолитической анемией, тромбоцитопенией. Следует отметить, что последний признак обычно проявляется наиболее ярко. Болезнь диагностируется в основном у маленьких детей.

Возможные причины

Основные факторы, которые связаны с гемолитико-уремическим синдромом - это аллергическая реакция на медикаменты, а также вирусная инфекция. Поэтому закономерно то, что заболевание начинает развиваться после острых респираторных и желудочных инфекций или на фоне приема антибиотиков. Что касается патогенеза ГУС, то в этом отношении наибольшее значение придается наличию аутоаллергических реакций. В ряде случаев они могут даже привести к возникновению системной микроангиопатии.

Симптоматика

Какие признаки обычно бывают обусловлены гемолитико-уремическим синдромом? Следует отметить, что течение болезни условно подразделяется врачами на три периода. Первый, продромальный, может длиться от одних суток до двух недель. Второй, так называемый «период разгара» - от одной до трех недель. Затем наступает период выздоровления (или смерть) пациента.

Первая часть заболевания в целом напоминает отравление и сопровождается такими симптомами, как рвота, понос со следами крови. У некоторых больных на этой стадии отмечаются судороги, сонливость и даже потери сознания. После у многих пациентов наступает видимое выздоровление. С гемолитико-уремическим синдромом специалисты связывают также тромбоцитопению и поражения почек. Медики отмечают, что клиническую картину, как правило, отличает полиморфизм. У некоторых больных могут доминировать проявления у других - признаки острой Общим для всех случаев признаком считается гемолитическая анемия - она появляется в разгаре ГУС.

Гемолитико-уремический синдром у детей на втором этапе характеризуется мертвенной бледностью кожи. При наличии желтухи может быть выявлена гипербилирубинемия. Прямая реакция Кумбса обычно отрицательна, гемоглобин понижен, число эритроцитов уменьшено. Также у больных часто идет носом кровь.

Диагностика

Обычно врачи диагностируют ГУС, опираясь на три главных критерия: наличие гемолитической анемии, и уремии. В целом клиническая картина напоминает синдром Мошковица (поражение почек, тромбы сосудов и т. д.), с той только разницей, что последний обычно наблюдается у детей постарше, причем микротромбоз возникает в основном в области сердца и печени.

Гемолитико-уремический синдром: лечение

Подавление аутоагрессии - вот основная цель лечения. Как правило, врачи направляют все силы на то, чтобы предотвратить внутрисосудистую коагуляцию. Хорошо помогают гепарин и преднизолон. Если медикаментозное лечение не помогает, показан гемодиализ.

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) является одним из немногих приобретенных заболеваний,

встречающихся обычно в детской возрастной группе. Вероятно, данный синдром охватывает целый спектр заболеваний, варьируя от

классической саморазрешающейся формы у детей грудного возраста до более грозной и часто фатальной тромбоцитопенической

тромбо-гемолитической пурпуры (болезнь Мошкович), наблюдаемой у взрослых. Для этих заболеваний характерна общая триада:

острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Однако заболевания, протекающие под

прикрытием болезни Гассера, могут также иметь ту или иную степень артериальной ангиопатии, гипертензии и поражения ЦНС,

кишечника или печени.

Хотя общий знаменатель, который связывал бы различные формы болезни или служил базисом для их классификации или

выбора лечения, еще не найден, некоторые из недавних основных научных достижений помогают проникнуть в суть данной

проблемы.

Этиология и патогенез.

Повреждение эндотелиальных клеток играет центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и

тромбоцитопении. Повреждение эндотелия может ограничиваться капиллярными мембранами, но не исключено и вовлечение

артерии. Такое разграничение может помочь в более детальном классифицировании и прогнозировании, а также объяснении природы

большой группы симптомов. Механизм повреждения эндотелия в настоящее время является объектом споров и научных

исследований. Идентифицировано, по меньшей мере, 5 агентов, способных оказывать повреждающее действие на эндотелиальные

клетки при болезни Гассера: эндотоксин, нейраминидаза, эстроген - содержащие контрацептивы, истинный цитотоксин (веротоксин),

продуцируемый некоторыми штаммами кишечной палочки, и токсин, вырабатываемый бактериями Григорьева - Шиги. Во время

эпидемий Гемолитико - уремического синдрома было выделено несколько видов вирусов, чаще всего Коксаки, ECHO и аденовирус,

но без четкой связи с заболеванием. Более убедительным является развитие данного синдрома у больных с инфекциями,

вызванными шигеллой, сальмонеллой, цитотоксической, кишечной палочкой или пневмококком. В настоящее время внимание

исследователей сосредоточено на веротоксин - продуцирующей E. Coli (VTEC O157:H7) и Shigella disenteriae type1. Болезнь Гассера

может также наблюдаться у женщин, принимающих гормональные контрацептивные средства, содержащие эстроген, или у

беременных. Некоторые исследования отмечают высокую частоту возникновения Гемолитико - уремического синдрома при

использовании ампициллина для лечения дизентерии вызваной Shigella disenteriae type1.

Повреждение эндотелиальных клеток затрагивает и приводит в действие целый ряд вторичных процессов: локальное

внутрисосудистое свертывание крови, слипание тромбоцитов и агрегацию тромбоцитов. У большинства больных отмечаются

появление продуктов распада фибрина в циркулирующей крови и тромбоцитопения. Наличие циркулирующих мономеров фибрина

(указывает на продолжающееся внутрисосудистое свертывание) определяется у меньшинства больных; предполагается, что у

большинства больных к моменту обращения за медицинской помощью внутрисосудистое свертывание прекращается. Фактически

во всех случаях наблюдается отложение фибрина в сосудах почечных клубочков, что приводит к сужению или облитерации

просвета капилляров, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной

дисфункцией или некрозом. У большинства больных с болезнью Гассера возникает тромбоцитопения, которая обусловлена как

возросшим потреблением тромбоцитов, так и сокращением периода их жизни. Более того, циркулирующие в крови тромбоциты

неполноценны; в них меньше серотонина, аденозиндифосфата, бета-тромбоглобулина и снижена способность к агрегации, что

предполагает их истощение. Значение этих факторов и развитии поражений почек или ЦНС не установлено, однако при

возникновении у больного геморрагических осложнений тромбоцитопении следует помнить о сниженной функции тромбоцитов.

Другим удивительным фактом является очевидное снижение продукции простациклина (PGJ2) эндотелиальными клетками у

некоторых больных с болезнью Гассера и членов их семей. Простациклин является эндогенным ингибитором агрегации

тромбоцитов. Это предполагает, что у некоторых людей имеется генетический дефект, который может привести к болезни Гассера,

если этиологический фактор вызовет повреждение сосудов. Такой механизм может быть причиной заболевания в наблюдавшихся

семейных случаях.

У больных с гемолитико-уремическим синдромом при снижении гематокрита до 10-15 % быстро возникает гемолитическая

анемия. Реакция Кумбса, как правило, бывает отрицательной, а осмотическая резистентность и ферменты эритроцитов находятся в

пределах нормы. Таким образом, анемия у них обусловлена, вероятно, микроангиопатией, приводящей к повреждению эритроцитов

во время их продвижения по измененной капиллярной сети. Выживаемость перелитых с кровью клеток также снижена. Главной

причиной повреждения эритроцитов является механическая травма, чему в ряде случаев способствует измененный

антиоксидантный статус эритроцитов.

Наконец, как показывают проведенные за последнее десятилетие исследования, при болезни Гассера в процесс вовлекаются и

другие органы, особенно печень и мозг, а также сердце и легкие, возможно, вследствие все той же микроангиопатии,

обсуждавшейся выше. Судороги, ступор или кома нередко бывают осложнением гемолитико-уремического синдрома, и их нельзя

объяснить только гипертензией, вызванной почечной недостаточностью, или нарушением электролитного баланса. Тем не менее,

патологические изменения в мозге детей, умерших от болезни Гассера, были неспецифическими (отек, некроз клеток);

микротромбы (предположительно вследствие повреждения сосудов) обнаружены лишь в нескольких случаях.

Диагностические исследования.

Продромальный период чаще всего проявляется диареей и рвотой. Кровавый стул отмечается не всегда, но довольно часто.

Реже заболеванию предшествует инфекция верхних или нижних дыхательных путей или вирусная инфекция. Затем, прежде чем

синдром начнет проявляться, может последовать короткий период относительно хорошего состояния. Наблюдаемые симптомы

варьируют в зависимости от тяжести заболевания и вовлечения в процесс различных органов. Часто при первом обращении к врачу,

связанном с жалобами на бледность или вялость ребенка, обнаруживаются анемия и уремия. Гемолитико-уремический синдром

может также проявляться абдоминальными симптомами, симулирующими острый живот или язвенный колит, с кровавой диареей и

болезненностью брюшной стенки при надавливании.

Симптомы заболевания широко варьируют как при внепочечных, так и при почечных проявлениях. Различия в тяжести

заболевания связаны скорее с экстраренальными проявлениями, нежели с выраженностью и продолжительностью почечной

недостаточности. У нетяжелых больных наблюдаются анемия, тромбоцитопения и азотемия, у более тяжелых - олигурия или анурия

и гипертензия. У самых тяжелых больных могут также отмечаться упорные судороги, кома, легочная недостаточность или

признаки миокардита.

Дифференциальный диагноз болезни Гассера включает септицемию и неотложные абдоминальные хирургические состояния с

сопутствующей преренальной олигурией или острым тубулярным некрозом (заворот кишок с инфарктом, непроходимость

кишечника, перфорация кишечника, дивертикул подвздошной кишки, слизистая колика). Однако в мазках крови при болезни Гассера

обычно определяется гемолиз, а абдоминальные признаки, как правило, обнаруживают доброкачественный характер. Факторы

тяжелого васкулита при почечной недостаточности редко выявляются в детском возрасте (например, люпус-нефрит) и обычно не

вызывают тромбоцитопении.

Лабораторная оценка.

Включает выявление наличия тромбоцитов в мазке и определение числа лейкоцитов, коагуляционного профиля, содержания

электролитов, функции печени, измерение уровня азота мочевины в крови и креатинина, а также культуральные исследования крови

и кала. Особое внимание следует уделить выявлению патогенных штаммов кишечной палочки, в частности 0157:Н7, которому

приписывается ведущая роль: в патогенезе болезни Гассера. У детей со значительными нарушениями психики, судорогами или

патологическими изменениями, обнаруженными при неврологическом исследовании, можно произвести компьютерную томографию

черепа и поясничную пункцию для исключения кровотечения или менингита. Рутинная биопсия почки не показана, она проводится

лишь в атипичных случаях и при необходимости инструментального исследования.

Лечение.

В настоящее время при болезни Гассера осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение гематокрита

в приемлемых пределах, на нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание водного баланса, а также на борьбу

с гипертензией и судорогами. Раннее проведение перитонеального диализа для коррекции биохимических показателей сыворотки и

восстановления объема крови снижает смертность, тяжелобольных с 77% до менее чем 10%.

Рутинный непрерывный мониторинг в отделении интенсивной терапии включает контроль ЭКГ. Для контроля над

внутрисосудистым объемом и серийного получения проб крови для лабораторных анализов устанавливают центральновенозный

катетер. У больных с лабильной (транзиторной) гипертензией целесообразно использование внутриартериального катетера. Катетер

для выведения мочи позволяет выполнять точное количественное определение диуреза и клиренса креатинина. В случае анурии этот

катетер удаляют ввиду риска инфицирования.

Количество жидкостей, не содержащих натрия или калия, ограничивают объемом, необходимым для возмещения неощутимых

потерь воды (300 мл/м2 в день) плюс ее потеря с мочой и фекалиями. Другие виды поддерживающего лечения, имеют своей целью

контроль за гиперкалимией, гипертензией и судорогами, если они возникают. Гиперкалиемию, если она не является неотложным

состоянием, можно лечить с помощью катионообменных смол; глюкоза, инсулин и хлорид кальция используются при неотложной

терапии. При незначительно выраженной или умеренной гипертензии лечение начинают с диализа для уменьшения

внутрисосудистого объема; если симптомы сохраняются, назначают сосудорасширяющие средства. Для предупреждения

тахикардии и повышения эффективности лечения можно добавить бета - блокаторы, такие как анаприлин. Тяжелая гипертензия

лучше всего лечится с помощью непрерывной инфузии нитропруссида натрия при постоянном АД-мониторинге с использованием

внутриартериального катетера. При сохранении гипертензии после окончания острой фазы болезни можно перевести больного на

пероральный прием гипотензивных средств.

Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом и числом тромбоцитов. Если гематокритное число меньше 20 %, больному

переливают эритроцитную массу. Необходимо иметь под рукой запас крови на случай внезапного снижения гематокритного числа в

результате гемолиза или кровотечения. Переливание тромбоцитов производится при определении их числа ниже 20,0*109/л или при

наличии клинических признаков кровотечения.

Сообщалось о применении антикоагулянтной терапии гепарином или противотромбоцитарными средствами, а также

фибринолитической терапии стрептокиназой, однако число проспективных контролируемых исследований их эффективности пока

невелико. Антикоагулянтная терапия, не дает немедленного антитромботического эффекта, но способна оказывать продолжительное

благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию в тяжелых случаях при комбинированном назначении гепарина и

стрептокиназы. Однако антикоагулянтная терапия сопряжена со значительным риском геморрагических осложнений; у большинства

детей выздоровление наступает без ее применения.

Немногочисленные литературные данные не позволяют дать окончательную оценку эффективности плазмафереза при лечении

болезни Гассера. Описано лишь два случая такого лечения; в одном из них уровень креатинина в сыворотке крови начал снижаться

еще до проведения плазмафереза на 14-й день болезни. Оценивалась также эффективность повторного переливания плазмы при

лечении болезни Гассера у 10 детей и 7 взрослых. Отсутствие данных о проведении исследований в контрольной группе затрудняет

интерпретацию полученных результатов; в целом же исход болезни был не лучше обычно наблюдаемого при стандартном лечении.

У 2 больных (13 %,) в результате переливания развился сывороточный гепатит. Степень риска по отношению к эффективности

рутинного переливания плазмы, по-видимому, слишком высока, что не позволяет рекомендовать повторные переливания плазмы

больным с неосложненной болезнью Гассера. Более определенно установлена положительная роль плазмафереза или переливания

плазмы в лечении специально отобранных больных с рецидивирующим гемолитико-уремическим синдромом или с явными

признаками нарушения синтеза простациклина.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые описан как самостоятельное заболевание Gasser и соавт. в 1955 г., характеризуется сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности, в 45-60 % случаев заканчивается летально.

Около 70 % ГУС описано у детей первого года жизни, начиная с месячного возраста, остальные - у детей старше 4-5 лет и единичные случаи у взрослых.

Тяжесть ГУС обусловливают степень анемии и степень нарушения почечных функций; прогноз тем серьезнее, чем более длителен период анурии.

Этиология и эпидемиология

В зависимости от причины развития ГУС можно выделить две его разновидности:

1. ГУС как следствие синдрома ДВС на фоне инфекционного воздействия (острого респираторного вирусного заболевания, кишечной инфекции, обусловленной Е. Coli, S. Dysenteriae).

Данный вариант встречается у детей раннего возраста; он доминирует в клинической картине и не всегда удается выделить основное заболевание, течение которого он осложняет. При своевременном и адекватном лечении исход, как правило, благоприятный, выход в ХПН крайне редок. Эти особенности и доминирование клиники ГУС позволяют его выделить в отдельную нозологическую форму - ГУС как заболевание детей раннего возраста преимущественно инфекционного генеза.

2. ГУС как состояние, осложняющее течение основного заболевания: системного заболевания соединительной ткани, гломерулонефрита, неблагоприятного течения беременности и родов, связан с приемом гормональных контрацептивов, обширными оперативными вмешательствами.

Данный вариант ГУ С обусловлен первичным повреждением эндотелия иммунными комплексами. Встречается у детей дошкольного и школьного возраста и его симптоматика переплетается с симптоматикой основного заболевания. Этот вариант ГУ С целесообразно рассматривать как синдром, а не как отдельное заболевание. Прогноз зависит от исхода основного заболевания.

3. Семенные формы ГУ С с аутосомно-рецессивным или доминантным характером наследования.

Патогенез

Многообразие факторов, вызывающих развитие ГУ С с однотипными клиническими проявлениями, свидетельствуют об общности механизма их действия. Показано, что основным свойством агента, вызывающего ГУ С, является его способность повреждать эндотелиальные клетки (ЭК). Специальные ультраструктурные исследования выявляют у больных ГУС отек ЭК, отслоение их от базальной мембраны и уменьшение просвета капилляров. Непосредственное разрушающее действие на ЭК оказывают микробы, бактериальные токсины, вирусы, комплексы антиген-антитело. Повреждение ЭК на фоне кишечной инфекции обусловлено действием веротоксина Е. Coli и шигатоксина S. Dysenteriae, которые являются как цитотоксинами, так и нейротоксннами. В последнее время особую роль отводят Е. Coli 0157: Н7, имеющей различные веротоксины. В разрушении ЭК участвуют выделяемые из полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) протеолитические ферменты и свободные метаболиты окисления. Усиливают патологический процесс в ЭК и медиаторы воспаления - интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактов некроза опухоли (ФНО), которые продуцируются ПМЯЛ под влиянием бактерий и выделяемых из них эндотоксинов. ПМЯЛ активируются при ГУС интерлейкином-8. Еще одним механизмом повреждения ЭК является активация системы комплемента.

Выделяют два пусковых момента, предшествующих развитию ГУС. При диарейных формах ГУС наблюдаются активация факторов свертывания крови и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), что обусловливает характерную клинико-морфологическую картину заболевания. При вариантах ГУС, не связанных с кишечными инфекциями, чаще всего обнаруживают внутрисосудистую активацию тромбоцитов на протяжении длительного срока наблюдения, нередко без каких-либо признаков ДВС. Однако в настоящее время доказано, что главным пусковым моментом развития ГУС является повреждение ЭК. Последующее преимущественное вовлечение или коагуляционного, или тромбоцитарного звена гемостаза, по-видимому, обусловлено степенью и качественными нарушениями сосудистого эндотелия. Накопление вазоактивных субстанций, высвобождаемых из активированных тромбоцитов и поврежденных ЭК, разбухание самих ЭК и накопление агрегатов тромбоцитов способствуют сужению просвета капилляров и артериол почек. Это ведет к уменьшению фильтрующей поверхности, в результате чего снижается скорость клубочковой фильтрации и развивается острая почечная недостаточность (ОПН). Развитие гемолитической анемии при ГУС объясняют, с одной стороны, механическим повреждением эритроцитов при прохождении через тромбированные сосуды микроциркуляции, другой причиной гемолиза эритроцитов являются выраженные электролитные нарушения в крови. При этом эритроциты приобретают вид «скорлупок» или «капюшонов».

ГУС у детей раннего возраста

Осложняет течение инфекционного процесса, вызываемого разнообразными вирусными и бактериальными агентами; описан как осложнение прививок против оспы, дифтерии, кори, столбняка и полиомиелита.

Клиническая картина

В течении синдрома выделяют три периода: продромальный, период разгара и восстановительный период.

Продромальный период начинается с симптомов поражения желудочно-кишечного тракта или верхних дыхательных путей. К ним присоединяются неврологические расстройства разной степени, недостаточность периферического кровотока и обменные нарушения. Отмечаются бледность кожи и слизистых, склеры нередко инъецированы, в области носа, век, губ появляется пастозность. В конце продромального периода, которой длится от двух до семи дней, возникает олигоанурия.

Период разгара характеризуется тремя ведущими синдромами: гемолитической анемией, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием с тромбоцитопенией, ОПН.

Кожа и слизистые становятся бледно-иктеричными. Появляется геморрагический синдром: однократные или повторные носовые кровотечения, петехиальная сыпь и экхимозы на коже.

Для олигоанурической стадии ОПН при данном синдроме характерно отсутствие отеков, так как имеются значительные потери жидкости со стулом и путем перспирации.

Неврологические нарушения разнообразны и выявляются у половины детей. Ранними клиническими признаками поражения ЦНС являются изменение отношения к окружающим, неадекватные эмоциональные реакции, гипервозбудимость, беспокойство, которые через несколько часов, реже дней, сменяются прогрессирующей вялостью, возможно развитие комы. Мышечные подергивания, миоклонические судороги и гиперрефлексия указывают на необходимость экстренного применения диализа до появления гораздо более серьезных признаков поражения ЦНС при ГУ С. Менингеальные симптомы отсутствуют, у части больных отмечается ригидность затылочных мышц и положительный симптом Кернига. Давление спинномозговой жидкости может быть повышено, содержание белка - несколько увеличено, но отсутствие плеоцитоза и нормальное содержание сахара в ликворе помогают дифференцировать ГУС от менингита. Нарушения функции ЦНС могут быть вторичными по отношению к уремической интоксикации; у части больных они обусловлены рассеянным капиллярным тромбозом сосудов мозга либо вызваны вирусом, одинаково тропным как к нервной, так и к почечной ткани.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются тахикардией, приглушенностью тонов сердца, систолическим шумом, возможны экстрасистолы. Степень поражения миокарда соответствует выраженности гиперкалиемии. Артериальное давление, сниженное в первом периоде, за 2-3 дня клинических проявлений повышается. Стойкая артериальная гипертензия прогностически является неблагоприятным признаком и косвенно указывает на тяжелый необратимый некроз коры почек. Артериальная гипертензия и гиперкалиемия, как правило, приводят к сердечной недостаточности. При раннем применении диализа перикардит встречается редко.

Соответственно тяжести метаболических расстройств и ацидоза появляется одышка. Над легкими выслушивают жесткое дыхание, реже - мелкопузырчатые хрипы. Если начало синдрома протекало на фоне ОРВИ, то обычно диагностируют пневмонию. Нередким осложнением гипергидратации является отек легких с рентгенологической картиной затемнения прикорневой зоны в виде силуэта бабочки со свободной от затемнения периферической зоной.

Олигоанурия частично компенсируется деятельностью других органов и систем, в первую очередь усилением функции железистого аппарата слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и потовыми железами. Вместе с желудочным и кишечным соками в просвет кишечника у детей выделяются 15-2 г мочевины в сутки. Повышение накопления продуктов азотистого метаболизма и электролитные расстройства усиливают симптомы гастроэнтерита. Может развиться парез кишечника. Однако это осложнение чаще встречается в полиурическую фазу и связано с гипокалиемией. У большинства больных определяют гепатомегалию, реже - с одновременным увеличением селезенки.

При соответствующей патогенетической терапии олигоанурическая стадия переходит в полиурическую, которая не менее опасна для больного, так как организм ребенка катастрофически теряет воду и электролиты.

Тяжесть и длительность этой фазы зависят от глубины поражения почек и темпа регенерации клеток канальцевого эпителия. Длительность полиурической фазы 3-4 нед. Уже в конце 1-й недели полиурической стадии исчезает гиперазотемия и восстанавливается водно-электролитный баланс.

Лабораторные данные

Данные клинического анализа крови зависят от периода заболевания и компенсаторных возможностей организма. В периоде разгара наблюдается нормохромная гиперреге-нераторная анемия различной тяжести, морфологически отмечается выраженный анизоцитоз эритроцитов (микро- и макроцптоз), эритроциты приобретают искаженные фрагментированные формы в виде палочек, треугольников, дисков яичной скорлупы с фестончатыми краями (фрагментоцитоз). Одним из важнейших признаков является тромбоцитопения, степень выраженности которой совпадает с остротой гемолитического криза; у большинства больных снижение числа тромбоцитов может быть значительным. Отмечается лейкоцитоз (20-60 х 10*/л) со сдвигом влево вплоть до метамиелоцитов, промиелоцитов, бластных клеток. В ряде наблюдений описана лейкопения. Иногда наблюдается эозинофилия (до 8-25 %).

Гемолитический характер анемии подтверждается повышением общего билирубина сыворотки крови (за счет непрямого билирубина), снижением содержания гаптоглобина, значительным повышением уровня свободного гемоглобина в плазме, гемоглобинурией.

Соответственно тяжести почечной недостаточности выявляют высокое содержание остаточного азота, мочевины и креатинина крови. Скорость прироста уровня мочевины крови зависит от интенсивности катаболических процессов. Чаще суточный прирост мочевины колеблется в пределах 4,899,99 ммоль/л, а креатинина 0,088-0,132 ммоль/л. Прирост мочевины свыше 6,6 ммоль/л является показанием к экстракорпоральной детоксикации.

Нередко наблюдается гипоальбуминемия (30,0-17,6 г/л), гипоальбуминемия ниже 25 г/л является неблагоприятным прогностическим фактором у детей раннего возраста с ГУС на фоне кишечной инфекции.

Нарушения водно-электролитного обмена проявляются повышением в крови концентрации внутриклеточных электролитов (калий, магний, фосфаты) и снижением концентрации внеклеточных электролитов (натрия и хлора), которое обычно соответствует тяжести дегидратации в результате обильной рвоты и поносов.

Гемокоагуляционные изменения зависят от фазы ДВС- синдрома. Гиперкоагуляция сопровождается укорочением времени свертывания венозной крови, времени рекальцификации, увеличением степени тромботеста, нормальным или несколько увеличенным уровнем факторов протромбинового комплекса. В крови и моче определяются продукты деградации фнбрина; антикоагулянтная и фибринолитическая активность крови компенсаторно увеличиваются.

В фазу гипокоагуляции, которая обычно наблюдается в терминальный период заболевания, вследствие потребления факторов свертывания отмечаются удлинение времени свертывания, времени рекальцификации, уменьшение степени тромботеста, снижение факторов, принимающих участие в образовании активного кровяного тромбопластина, факторов протромбинового комплекса и уровня фибриногена. Обычно эти изменения сопровождаются обширными кровоизлияниями на месте инъекции и тяжелыми кровотечениями из респираторного или желудочно-кишечного тракта.

В анализе мочи выявляют протеинурию, макро- или микрогематурию. При гемолитической анемии моча приобретает цвет темного пива за счет гемоглобина. Очень характерным для ГУС является обнаружение в моче фибриновых комков. Рыхлый слизистый комок величиной от кукурузного зерна до лесного ореха белого или слегка розового цвета, плавающий в моче, имеет большое диагностическое значение, поскольку указывает на процесс внутрисосудистого свертывания с отложением фибрина на эндотелии капиллярных петель клубочков.

Патологоанатомические исследования больных, погибших от ГУС, выявляют различную степень поражения почек от картины острого микротромботического гломерулонефрита до двустороннего некроза коры почек. Наряду с изменениями в почках выявляется картина днссеминированного тромбоза сосудов (в основном мелкого калибра) многих внутренних органов, сопровождающегося геморрагическими либо ишемическими инфарктами. Тяжесть поражения одних и тех же органов варьирует у разных больных при идентичности клинической картины.

Терапия ГУС зависит от периода заболевания и тяжести поражения почек.

I. Лечение в период анурии включает методы внепочечной детоксикации, заместительную (антианемическую) и симптоматическую терапию.

При ГУС необходимо возможно раннее применение гемодиализа независимо от степени уремической интоксикации. Гемодиализ с общей гепаринизацией и переливанием свежегепаринизированной крови позволяет прервать диссеминированное внутрисосудистое свертывание и гемолиз, одновременно нормализуя водно-электролитный обмен. В этих случаях показан ежедневный гемодиализ на протяжении всего периода олигоанурии. При невозможности провести гемодиализ рекомендуют заменные переливания крови, многократные промывания желудка и кишечника. Заменное переливание крови необходимо проводить максимально рано. Поскольку кровь детей с ГУС содержит измененные эритроциты, которые могут агглютинироваться антителами, содержащимися в переливаемой плазме, целесообразно начинать заменные переливания крови с введения отмытых эритроцитов, разбавленных в свободном от антител растворе альбумина, и лишь затем переходить на введение цельной крови. При отсутствии отмытых эритроцитов заменные переливания крови можно проводить, используя свежегепаринизированную цельную кровь. Во время продолжающегося гемолиза при снижении содержания НЬ ниже 65-70 г/л показана трансфузионная терапия свежегепаринизированной кровью (3-5 мл/кг), независимо от трансфузий. Следует учитывать, что в крови, хранящейся свыше 7-10 дней, идет накопление значительного количества калия из эритроцитов. При низком уровне антитрембина III, даже на фоне нормального или увеличенного содержания свободного гепарина, первостепенное значение имеет заместительная терапия компонентами крови, содержащими антитромбин III. Наибольшее количество сохраняется в свежезамороженной, меньшее в нативной (консервированной) плазме. Доза препарата 5-8 мл/кг (на инфузию).

При нормальном уровне антитромбина III или после его коррекции начинают гепаринотерапию, необходимо поддерживать постоянный уровень гепаринизации непрерывной инфузией гепарина 15 ЕД /(кг х ч). Эффект антикоагулянтной терапии оценивают по времени свертывания крови по Ли -Уайту каждые б ч. Если время свертывания н« удлиняется, то дозу гепарина следует увеличить до 30-40 ЕД/ (кгхч). Если же время свертывания удлиняется свыше 20 мин, то дозу гепарина уменьшают до 5-10 ЕД/(кг хч). После подбора индивидуальной дозы гепарина гепаринотерапию продолжают в этом же режиме. По мере улучшения состояния больного толерантность к гепарину может меняться, поэтому необходимо продолжать ежедневный регулярный контроль. Отмена гепарина проводится с постепенным уменьшением дозы в течение 1-2 сут во избежание развития гиперкоагуляции и «рикошетного эффекта».

В последние годы, наряду с антикоагулянтной терапией, применяют антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол (курантил). Обычно их назначают одновременно в связи с их различным механизмом действия.

При ГУС на фоне инфекционного заболеваниям больным назначают антибиотики, не обладающие нефрогепатотоксическими свойствами Лучше использовать препараты пенициллинового ряда.

II. Лечение в полиурическую фазу.

Необходимо корригировать потери воды и электролитов, в первую очередь, ионов калия и натрия, назначение которых должно примерно в 2 раза превышать их экскрецию.

Показана антиоксидантная терапия витамином Е.

При длительности олигоанурнческого периода более 4 нед прогноз для выздоровления сомнителен. Прогностически неблагоприятными клиническими и лабораторными признаками являются стойкая неврологическая симптоматика и отсутствие положительной реакции на первые 2-3 сеанса гемодиализа. В прежние годы почти все дети раннего возраста с ГУС погибали, однако с применением гемодиализа летальность снизилась до 20 %.

Иммунопатологические заболевания и ГУС у детей старшего возраста

Острая почечная недостаточность

При гемолитико-уремическом состоянии

При иммунопатологических заболеваниях

В ряде наблюдений ГУС описан у детей как с врожденными иммунодефицитными состояниями (агаммаглобулинемия, синдром Вискотта-Олдрича), так и при вторичных иммунологических нарушениях (системные заболевания соединительной ткани, острый и подострый гломерулонефриты и др.)

Все звенья патогенеза ГУС при иммунокомплексных заболеваниях такие же, как при инфекционном процессе, разрешающим фактором является реакция антиген-антитело, образование в ее ходе иммунных комплексов, медиаторов воспаления, повреждающих прежде всего эндотелий и тромбоциты.

На фоне циркулирующих иммунных комплексов преимущественное значение в развитии патологического процесса приобретает внутрисосудистая активация тромбоцитов и ЭК. Внутрисосудистая активация тромбоцитов является следствием недостаточной продукции в ЭК простациклина (Р012), одного из наиболее мощных ингибиторов тромбоцитарной агрегации и вазодилататора. Снижение уровня простациклина, в свою очередь, приводит к нарушению существующего в норме баланса между РСТ2 и тромбоксаном-А2 (ТхА2) и усилению роли последнего как агрегирующего и сосудосуживающего агента.

Кроме того, имеются сведения о появлении при системных васкулитах аномального высокомолекулярного фактора Виллебранда (фВ), способного поддерживать повышенную агрегацию тромбоцитов. Следующее за этим нарушение микроциркуляции способствует еще большей активации кровяных пластинок и вовлечению в патологический процесс коагуляционного звена гемостаза. Процесс постоянно поддерживается аутоиммунной агрессией. Особенностью данной формы является вовлечение в патологический процесс не только капилляров, но и артериол и артерий, что проявляется выраженной злокачественной гипертензией. Прогрессирующее поражение различных органов обусловливает крайне неблагоприятный прогноз для этой формы заболевания.

В диагностике данного варианта ОПН большое значение имеют сбор анамнеза и осмотр ребенка, которые выявляют микросимптоматику, позволяющую заподозрить причину патологического процесса.

Предшествующие ОПН боли в животе, длительный субфебрилитет, изменения в анализах мочи, особенно в виде микропротеинурии, микрогематурии, выявленная геморрагическая сыпь на коже при манифестно нарастающей гипертензии, отечном синдроме позволяют предположить системное поражение с вовлечением в процесс почечной ткани. Из лабораторных данных отмечаются стабильная анемизация, тромбоцитопения, выраженный нейтрофильный сдвиг на фоне лейкопении, высокая СОЭ. Биохимические данные свидетельствуют о гипо- и диспротеинемии. Гиперхолестеринемия выявляется не обязательно, но определяются высокие показатели содержания сиаловых кислот и беталииопротеидов.

Характерны изменения на глазном дне - очаги кровоизлияний, спазмы артериол, ангиопатия сетчатки. В некоторых случаях имеются изменения и болезненность в области суставов, на ЭКГ - явления кардита, перегрузки левых отделов сердца. На фоне активной терапии диуретиками возможно появление диуреза и даже выход на полиурию при стабилизации уремических показателей, что так же является подтверждением системности поражения соединительной ткани. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и поэтому раннее включение в комплекс лечения плазмафереза, иммуносорбции (возможно, даже на фоне гемодиализа) позволяет воспользоваться методами медикаментозной иммуносупрессии и вывести ребенка в ремиссию.

ГУС, связанный со Streptococcus pneumoniae

Эта форма ГУС описана у детей старшего возраста на фоне стрептококковой пневмонии, сепсиса и анаэробной инфекции. У больных отмечают выраженную интоксикацию, гемолитическую анемию без реакции ретикулоцитов, положительный тест Кумбса, нередко возникающие сложности при определении группы крови АВО. Повреждение ЭК вызывается нейраминидазой - гидролитическим ферментом Str. pneumoniae, которая отщепляет сиаловую кислоту с поверхности плазматической мембраны эритроцитов, тромбоцитов и ЭК. При этом экспрессируется скрытый Т-крипт антиген (Т-АГ), с которым связываются Т-антитела класса иммуноглобулинов М (Т-АТ), присутствующие в плазме крови здоровых детей старше 6 мес и взрослых. Реакция Т-АГ-Т-АТ на поверхности клеток обусловливает полиагглютинабельность эритроцитов и выраженный гемолиз, внутрисосудистую активацию тромбоцитов с последующей агрегацией и тромбоцитопенией, а также поражение ЭК капилляров клубочков почек с нарушением их фильтрационной способности и развитие ОПН.?

Прогноз при этой форме ГУС неблагоприятный. И только точная диагностика может обеспечить эффективность терапии, поскольку больным ГУС, вызванным Str. Pneumoniae, опасно переливать кровь и свежезамороженную плазму, так как в них содержатся антитела к Т-АГ, которые могут усилить повреждение клеток за счет образования новых иммунных комплексов. При лечении основного заболевания, связанного с Str. Pneumoniae, наиболее эффективным средством считается пенициллин. Терапия ОПН не отличается от таковой при типичном ГУС.

Семейные формы ГУС

Описаны в семьях сразу у нескольких детей, а также в разных поколениях одной семьи у детей и взрослых. В основном прослеживается аутосомно-рецессивный путь наследования (чаще при родственных браках, реже - аутосомно-доминантный). Возможно рецидивирующее течение.

В настоящее время установлены две причины, предрасполагающие к развитию семейной формы ГУС.

Одна из них связана с аномалией синтеза PGI2 эндотелиальными клетками либо из-за недостатка плазменного фактора, который стимулирует его продукцию, либо вследствие ингибиции самого процесса синтеза PGI2. Естественно, что для людей с недостаточностью простациклина и преобладающим влиянием ТхА2 свойственна склонность к спазмированию сосудов и агрегации тромбоцитов. На этом фоне любой из факторов, провоцирующих активацию системы гемостаза, может стать пусковым в развитии внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, образовании тромбоцитарных тромбов. Склонность к спазму сосудов усугубляет течение ОПН у таких больных за счет снижения СКФ-и создает условия для развития гипертензии. Эффективность лечения данной формы ГУС повышается при переливании больным свежезамороженной плазмы с целью коррекции синтеза простациклина.

Описана семейная форма ГУС и в связи с наследственной аномалией в системе комплемента, в частности С3 компонента. Полагают, что снижение Сэ компонента комплемента сопровождается повышенной продукцией моноцитами ИЛ-1, который активирует прокоагулянтные свойства ЭК и создает условия для внутрисосудистой активации свертывания, крови. При лечении ГУС, развившегося на фоне дефекта в системе комплемента, как и в предыдущем случае, полезно переливание свежезамороженной плазмы как источника дефицитного компонента.

Следует отметить, что клинические и морфологические проявления ГУС, и особенно его атипичных форм, имеют большое сходство с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковица), дифференциальная диагностика которых до настоящего времени остается спорной. Как и при ГУС, основным патогенетическим механизмом развития ТТП является тромбирование сосудов микроциркуляции. Но при этом значительную роль в тромбообразовании играет фактор Виллебранда (фВ), который у больных ТТП отличается необычно большим размером и, соответственно, высоким сродством к тромбоцитарной мембране. Причиной аномалии фВ при ТТП являются дефицит деполимеразы, превращающий макромолекулы фВ в молекулы нормального размера, а также снижение уровня иммуноглобулинов, ингибирующих агглютинацию тромбоцитов, индуцированную фВ. Высокий уровень аномального фВ в крови больных ТТП в ремиссию, равно как и снижение РСТ2 и С3 компонента комплемента при семейных атипичных формах ГУС, является неблагоприятным фактором. Присоединение различных патологических воздействий (инфекции, осложненное течение беременности и родов, прием гормональных контрацептивов, некроз ткани) может провоцировать внутрисосудистую агглютинацию тромбоцитов посредством фВ, уровень которого при этом резко снижается. Из лечебных мероприятий, как и при семейных формах ГУС, наиболее эффективны плазмаферез и переливание свежезамороженной плазмы.

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень - триада в сочетании с олигоанурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сорбитола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диализ доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сорбитолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диагностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.