Инволюционная теория канцерогенеза. Основные этапы развития теории канцерогенеза

Знать причину заболевания - иметь ключ к его излечению. Но не со всеми патологиями все так просто. Природа новообразований, злокачественных и доброкачественных, до сих пор не известна ученым досконально. Ее изучением непосредственно занимается онкология - наука, спецификой которой являются раковые заболевания: изучение, диагностика, лечение и профилактика. На сегодня в распоряжении ученых несколько теорий канцерогенеза. Иными словами - версий по зарождению и развитию раковой опухоли в организме. Давайте познакомимся с ними.

Канцерогенез - что это

Слово произошло от лат. cancerogenesis. Это сочетание двух понятий - "рак" + "развитие", "зарождение".

Отсюда определение - патологическое сложное явление, процесс как зарождения, так и дальнейшей прогрессии раковой опухоли. Заменяет понятие "онкогенез".

Стадии процесса

Наиболее распространенной является теория многоступенчатого канцерогенеза. Иными словами, раковая опухоль всегда развивается, проходя несколько определенных этапов, по одному и тому же алгоритму у всех организмов. Это следующие стадии:

• Инициация. Другое название - опухолевая трансформация. Первый шаг - необратимое изменение генома соматической клеточной массы (мутация). Происходит очень быстро - счет ведется на минуты, часы. Измененная клетка долго может быть неактивной. Или же процесс на этом и вовсе обрывается.
• Промоция. Взаимодействие между мутировавшей клеткой и факторами внутри организма. Остаются измененные частицы с высокой репродуктивной активностью. Это проявление основного фенотипа опухоли.
• Прогрессия. Стадия характеризуется дополнительными изменениями генома, селекцией наиболее приспособленных клеточных клонов. Стадия морфологически явной раковой опухоли, что уже способна метастазировать, отличается инвазивным ростом.

Мутационная теория

Эта теория канцерогенеза в современном мире считается общепризнанной. Рак начинает развитие в организме с одной маленькой клетки. Что же с ней не так? В специфических участках ее ДНК начинают накапливаться мутационные процессы. Они влияют на процесс синтеза новых белков. Элементарная единица организма начинает вырабатывать новое, дефектное белковое вещество. А так как большинство клеток в организме обновляются исключительно делением, то данные хромосомные нарушения дефектной клетки организма наследуются дочерними. Те, в свою очередь, передают их новым при своем размножении. В организме появляется очаг раковой опухоли.

Основоположник мутационной теории канцерогенеза - германский ученый-биолог Т. Бовери. Само предположение было им высказано еще в 1914 году. Бовери заявил, что причина рака - хромосомные изменения в клетках.

На протяжении последующих лет его позицию поддержали коллеги:

• А. Кнудсон.
• Г. Мюллер.
• Б. Фогельштейн.
• Э. Фэрон.
• Р. Уэйнберг.

Данные ученые на протяжении десятков лет находили доказательства факта, что онкологическое заболевание - это последствие клеточных генных мутаций.

Случайные мутации

Эта теория канцерогенеза по каким-то аспектам схожа с позицией Бовери и его единомышленников. Ее автор - ученый Л. Леб, сотрудник Вашингтонского университета.

Специалист утверждал, что, по средним показателям, в каждой клетке за всю ее жизнь мутация может возникнуть лишь в одном гене. Но в каких-то случаях их (мутаций) частота возрастает. Способствуют этому оксиданты, канцерогены (факторы среды, непосредственно вызывающие рак) или же нарушения процессов репарации и репликации самой ДНК.

Л. Леб доказывал, что рак - это следствие всегда огромного числа мутаций на одну клетку. Так, в среднем, их число должно достигать 10-100 тысяч! Но сам автор также признает, что как-то подтвердить или опровергнуть им заявленное очень сложно.

Таким образом, в данном случае онкогенез расценивают как следствие клеточных мутаций, обеспечивающих данной клетке преимущества при делении. Хромосомным перестройкам в рамках этой теории канцерогенеза, опухолей отводится уже побочное значение.

Ранняя хромосомная нестабильность

Ученые пришли к новой идее в результате практических исследований. Они обнаружили, что в злокачественном образовании прямой кишки заключено множество клеток именно с измененным числом хромосом. Это наблюдение позволило им утверждать, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к в онкогенах, онкосупрессорах.

Данная теория базируется на нестабильности генома. Этот фактор вкупе со всем известным естественным отбором может привести к появлению доброкачественного новообразования. Но иногда оно трансформируется в злокачественную опухоль, разрастающуюся метастазами.

Анеуплоидия

Еще одна заслуживающая внимания теория канцерогенеза. Ее автор - ученый П. Дюсберг, трудящийся в Калифорнийском университете США. По его предположению, рак - следствие лишь анеуплоидии. Мутации же, наблюдаемые в специфических генах, не играют в процессе канцерогенеза никакой роли.

Что же такое изменения, вследствие которых клетки начинают отличаться числом хромосом, никак не кратному их основному набору. В современности сюда относят также удлинение/укорачивание хромосомных нитей, их транслокации - перемещение крупных участков.

Естественно, подавляющая часть анеуплоидных клеток погибнет. Но у части выживших количество (а оно уже измеряется в тысячах) генов будет не таким, как у нормальных клеток. Следствие - распад команды ферментов, чья слаженная работа обеспечивала синтез и целостность ДНК, появление в двойной спирали массы разрывов, что уже дополнительно дестабилизируют геном. Чем выше уровень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка, тем больше вероятность появления "неправильной" частицы, что будет существовать и делиться в любой части организма.

Суть теории в том, что появление и развитие злокачественной опухоли в большей мере обусловлено ошибками в хромосомном распределении, нежели мутационными процессами.

Эмбриональная

Одна из широко представленных теорий канцерогенеза в онкологии - это эмбриональная. Связывающая развитие рака с зародышевыми клетками.

Свои предположения на этот счет высказало несколько ученых разных лет. Кратко познакомимся с их взглядами:

• Дж. Конгейм (1875 год). Ученый выдвинул гипотезу о том, что раковые клетки развиваются из эмбриональных. Но только из тех, что оказались ненужными в процессе развития зародыша.
• В. Рипперт (1911 год). Его предположение основано на том, что измененная окружающая среда может позволить эмбриональной клетке "спрятаться" от системы контроля организма над ее развитием и дальнейшим размножением.
• В. Роттер (1927 год). Ученый высказал такую гипотезу: примитивные эмбриональные клетки могут каким-то образом поселиться в органах, тканях организма в процессе его зародышевого развития. Эти-то частицы и станут очагом развития новообразования в дальнейшем.

Тканевая

Один из признанных авторов тканевой теории канцерогенеза - ученый Ю. М. Васильев. Согласно его взглядам, причина развития раковой опухоли - нарушение контроля тканевой системы над пролиферацией клоногенных клеток. А ведь именно эти частицы обладают активированными онкогенами.

Основной доказанный факт, подтверждающий теорию, - способность опухолевых клеток нормализироваться при их дифференцировке. Это позволили утверждать лабораторные исследования на мышах. Даже раковые клетки с измененным хромосомным набором при дифференцировке нормализируются.

В тканевой теории связывается многое - канцерогенный профиль, степени омоложения, изменение функций, структуры гомеостаза, режимы пролиферации, бесконтрольный рост клоногенных частиц организма. Вся эта совокупность в итоге приводит к образованию злокачественной опухоли.

Вирусная

Популярна в научном мире и вирусная теория канцерогенеза. Базируется она на следующем - для появления и развития раковой опухоли присутствие в организме вируса, вызывающего рак важно (в отличие от обычной инфекции) только на самой ранней стадии. Он вызывает в клетке наследственные изменения, которые уже в дальнейшем передаются дочерним самостоятельно, без его участия.

Вирусная природа некоторых раковых образований уже доказана учеными. Это вирус Рауса, обуславливающий саркому у кур, фильтрующийся агент, вызывающий у кроликов папиллому Шоупа, фактор молока - причина онкологии молочной железы у мышей. Всего таковых болезней позвоночных сегодня исследовано порядка 30. Касаемо людей - это папилломы и кондиломы, которые передаются от человека к человеку половым, бытовым путем.

Известны ученым также и вирусы, что могут вызвать лейкоз различных типов у мышей. Это вирус Френда, Гросса, Молони, Мазуренко, Графи.

В результате исследований специалисты также пришли к выводу, что злокачественное образование вирусной природы можно вызвать и искусственно. Для этого нужны нуклеиновые кислоты, что выделяют из опухолеродных вирусов. Она (кислота) вносит в клетку дополнительные генетические данные, что обуславливает малигнизацию частицы.

Факт, что причиной образования опухоли выступает химическое вещество (нуклеиновая кислота), сближает эту версию с полиэтиологической. А это уже шаг к разработке единой теории происхождения онкообразования.

Химическая теория

Согласно ей, основная причина клеточных мутаций, что ведут за собой развитие рака, - это химические среды. Ученые разделяют их на несколько групп:

• Канцерогены генотоксические. Они будут реагировать непосредственно с ДНК.
• Канцерогены эпигенетические. Они вызывают изменения хроматина, структуры ДНК, не затрагивая саму ее последовательность.

Внешние причины в рамках теории химического канцерогенеза делятся на такие группы:

• Химические. Ароматические амины и углеводороды, асбест, минеральные удобрения, инсектициды, пестициды, гербициды.
• Физические. Это различного вида излучения - ионизирующие, лучевые. Большого внимания заслуживает влияние на организмы радионуклидов.
• Биологические.

Иные теории

В современном научном мире также существуют следующие теории появления и развития раковых опухолей:

• Эпигенетическая.
• Иммунная.
• Раковых стволовых клеток.
• Эволюционная.

Читатель теперь знаком как с понятием "канцерогенез", стадиями развития раковой опухоли, так и с основными теориями онкогенеза. Признанной из них на сегодня является мутационная. Будущее научного мира - в разработке единой теории, которая поможет человечеству навсегда победить эту страшную болезнь.

Кафедра онкологии и лучевой терапии

Заведующий кафедрой: д.м.н , профессор Вельшер Леонид Зиновьевич

Преподаватель: к.м.н , доцент Генс Гелена Петровна

Реферат на тему:

Канцерогенез.

Выполнила: студентка 5 курса,

лечебного факультета (дн.отд.),

Меньщикова Е.В.

Москва 2013

Согласно теории Вирхова, патология клетки лежит в основе любой болезни. Канцерогенез - последовательный, многоступенчатый процесс накопления клеткой изменений ключевых функций и характеристик, приводящих к ее озлокачествлению. Клеточные изменения включают нарушения регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и морфогенетических реакций. В результате клетка приобретает новые качества: иммортализацию ("бессмертие", т.е. способность к неограниченному делению), отсутствие контактного ингибирования и способность к инвазивному росту. Кроме того, опухолевые клетки получают способность избегать действия факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета организма хозяина. В настоящее время ведущая роль в индукции и промоции канцерогенеза принадлежит генетическим нарушениям. Около 1% генов человека ассоциированы с канцерогенезом.

4 стадии канцерогенеза:

1. Стадия инициации (изменение клеточных онкогенов, выключение генов-супрессоров)

· Фаза метаболической активации(превращение проканцерогенов в канцерогены)

· Фаза взаимодействия с ДНК (прямой и непрямой генотоксический эффект)

· Фаза фиксации индуцированных изменений (повреждения ДНК должны проявиться в потомстве клеток-мишеней, способных давать пролиферативный пул.)

2. Стадия промоции

I(ранняя) фаза- перестройка фенотипа, происходящая вследствие эпигенетических изменений (т.е. генной экспрессии), индуцированных опухолевым промотором.

Изменение генной экспрессии, что дает возможность клетке функционировать в условиях пониженного синтеза генных продуктов.

II (поздняя) фаза - представляет собой качественно-количественные изменения, охватывающие период функционирования клетки в условиях переключения генной активности, завершающийся образованием неопластически трансформированных клеток (неопластическая трансформация - проявление признаков, характеризующих возможность клеток к неограниченной пролиферации и дальнейшей профессии, т.е. накоплению злокачественного потенциала

3. Стадия прогрессии: разработана L.Foulds в 1969 г. Происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий в сторону повышения ее злокачественности. В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция, появляются новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций. Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов.
Стадияинвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.
Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам.
Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

4. Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования. Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.
В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать качествами:

· проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);

· отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;

· сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;

· мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;

· инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

1. формирование метастатического опухолевого субклона;

2. инвазия в просвет сосуда;

3. циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

4. оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

В настоящее время существует несколько концепций онкогенеза, каждая из которых преимущественно влияет на 1 и(или) 2 этап канцерогенеза

Мутационная теория канцерогенеза
Нормальная клетка превращается в опухолевую в результатеструктурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена – онкогена, предсуществующего в геноме.

Превращение протоонкогена в активно действующий онкоген обеспечивается следующими механизмами.
1. Присоединение к протоонокгену промотора – участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним. Такого рода участки (промоторы) содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома – мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки

2. Вставка в геном клетки энхансера (enchancer – усилитель) – участка ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих тысяч пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойствами усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий.

3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации, роль которых в механизмах опухолевой трансформации клетки можно проиллюстрировать следующим примером.
При лимфоме Беркитта конец q-плеча хромосомы 8, отделившись от нее, переходит к хромосоме 14: гомологичный фрагмент последней перемещается к хромосоме 8; а неактивный гентуc (протоонкоген), находившийся в том ее сегменте, который попадает на хромосому 14, встраивается вслед за активными генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активизируется. Явления реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами имеют место в 95 % случаев миелоцитарного лейкоза. Хромосома 22 с укороченным в результате такой транслокации одним плечом получила название Филадельфийской.

4.Точечные мутации протоонкогена, к примеру, C-H-raS, согласно имеющимся сведениям, отличается от нормального гена (C-H-raS) всего одной аминокислотой, но, тем не менее обусловливает снижение гуанозинтрифосфатазной активности в клетке, что может вызвать рак мочевого пузыря у человека.

5. Амплификация (умножение) протоонкогенов, обладающих в норме
небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей активности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации. Известно, что в икринке шпорцевой лягушки около 5 млн копий генатуc. После оплодотворения и дальнейшего деления яйцеклетки число их прогрессирующе уменьшается. В каждой клетке будущего головастика в эмбриональный период развития содержится не более 20-50 копий myc-гена, обеспечивающих быстрое деление клеток и рост эмбриона. В клетках же взрослой лягушки выявляются лишь единичные гены туc, в то время как в раковых клетках той же лягушки число их вновь достигает 20-50.
6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку: считается, что онкоген опухолеродного вируса клеточного происхождения; при инфицировании животных или человека таким вирусом «похищенный» им ген попадает в иной участок генома, что и обеспечивает активизацию некогда «молчавшего» гена.

Онкобелки могут:

· имитировать действие факторов роста пути (синдром «самозатягивающейся петли»)

· могут модифицировать рецепторы факторов роста

· действовать на ключевые внутриклеточные процессы

Тканевая теория канцерогенеза

Клетка становится автономной, т.к. нарушается тканевая система контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, подтверждающим механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке.Изучение перевивной ороговевающей карциномы крысы методом автографического анализа показало (Pierce, Wallace, 1971), что раковые клетки при делении могут давать нормальное потомство, то есть злокачественность генетически не закреплена и не наследуется дочерними клетками, как это предполагалось мутационной гипотезой и молекулярно-генетической теорией. Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: в этом случае развивается здоровый мозаичный организм. Таким образом, вопреки представлению о якобы сохранении трансформированных онкогенов в нормализованных опухолевых клетках при дифференцировке, есть основание поставить под сомнение связь генетических нарушений с механизмом трансформации в качестве непосредственной причины.

Вирусная теория канцерогенеза

Чтобы стать злокачественной клетка должна приобрести по крайней мере 6 свойств как результат мутации генов, ответственных за деление клетки, апоптоз, репарацию ДНК, внутриклеточные контакты и т.д. В частности, на пути к приобретению злокачественности клетка, как правило:

1) самодостаточна в плане сигналов пролиферации (что может быть достигнуто активацией некоторых онкогенов, например, Н-Ras);

2) нечувствительна к сигналам, подавляющим ее рост (что происходит при инактивации гена опухолевого супрессора Rb);

3) способна ослабить или избежать апоптоза (что происходит в результате активации генов, кодирующих факторы роста);

4) формирование опухоли сопровождается усиленным ангиогенезом (что может быть обеспечено активацией гена VEGF, кодирующего ростовые факторы эндотелия сосудов;

5) генетически нестабильна;

6) не подвергается клеточной дифференцировке;

7) не подвергается старению;

8) характеризуется изменением морфологии и локомоции, что сопровождается приобретением свойств к инвазии и метастазированию.

Поскольку мутации генов являются событиями случайными и достаточно редкими, их накопление для инициации клеточной трансформации может длиться десятилетиями. Трансформация клетки может произойти гораздо быстрее в случае высокой мутагенной нагрузки и/или дефектности (слабости) механизмов защиты генома (генов p53, Rb, ДНК репарации и некоторых других). В случае же инфицирования клетки онкогенными вирусами, кодируемые вирусным геномом белки, обладающие трансформирующим потенциалом, нарушают номальные клеточные сигнальные связи, обеспечивая условия для активной клеточной пролиферации.

Хорошо известно, что возникновение примерно 15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение. Среди наиболее часто встречающихся таких вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина и многие другие. В настоящее время экспертами Международного Агентства по Изучению Рака (МАИР) следующие вирусы рассматриваются в качестве онкогенных для человека:

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/ HCV) , вызывающие рак печени; В результате генетических перестроек происходит делеция гена X и некоторой части генов PreS2 , при этом клетки печени становятся HBsAg-негативными и окончательно уходят из-под иммунологического контроля. Далее происходит селекция клеток, в которых интегрирована ДНК HBV и которые содержат
3 основных транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторы активируют клеточные гены, ответственные за пролиферацию клеток, синтез цитокинов (IL-6) и т.д. Цитокины, секретируемые клетками, содержащими транс-активаторы, создают микроокружение из прилегающих фибробластов, эндотелиальных клеток и др., в свою очередь, выделяющих другие ростовые факторы, стимулирупующие по паракринному типу пролиферацию гепатоцитов. Усиленная пролиферация гепатоцитов может привести к генетическим поломкам, которые будут способствовать селекции клеток с ускоренной пролиферацией и приобретению ими признаков злокачественной трансформации. В опухолевых клетках печени часто имеет место инактивация опухолевых супрессоров р53, Rb, BRCA2 и Е-кадхерина. Отмечена также активация теломеразы в печеночных клетках на стадии их превращения в злокачественные и нарушение функционирования ряда важных сигнальных систем.

Определенные типы (16 и 18) папаломавирусов человека (Human papillomavirus, HPV) - являющихся этиологическим агентом рака шейки матки и некоторых опухолей ано-генитальной сферы; Установлено, что трансформирующими генами являются в основном гены Е6 и Е7 , в меньшей степени Е5 . Механизм функционирования генов Е6 и Е7 сводится к взаимодействию продуктов этих генов с продуктами 2-х генов супрессоров р53 и Rb и последующей инактивации последних, что приводит к неконтролируемому росту инфицированных клеток.Проведенные исследования показали, что каждый из выше упомянутых 3-х генов латентной HPV инфекции, обладающий трансформирующими потенциями, вносит свой вклад внарушение сигнальных путей клетки, увеличение ее пролиферативной активности и накопление дополнительных генетических изменений. Стоит отметить что созданы терапевтические и профилактические вакцины против ВПЧ. Которые стимулюруют иммунную систему против Е6 и/или Е7 ранних вирусных белков (опухолевых антигенов), препятствующих входу инфицированных клеток в апоптоз и фазу старения, а также генерируют вирус-нейтрализующие антитела, специфические для капсида HPV.

Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV ), принимающий участие в возникновении целого ряда злокачественных новообразований;Механизм канцерогенеза сложен и мало изучен. В частности, белок LMP1, локализуясь в мембране, имитирует функцию конститутивно активированного рецептора СD40 и частично замещает эту функцию. Привлекая адаптерные молекулы TRAF через домены активации CTAR1 и CTAR2 активирует транскрипционные факторы AP-1 и NFkB и таким образом индуцирует экспрессию генов, регулируемую этими факторами (рецептор эпидермального фактора роста, EGFR, CD40, поверхностные активационные маркеры, молекулы адгезии и т.д.). Кроме того, LMP1 взаимодействует с Jak3-киназой и таким образом активирует STAT-сигнальные пути, стимулирующие размножение и передвижение клеток. LMP2A активирует киназу Akt/PBK, вызывая ряд эффектов, наиболее ярким из которых является подавление апоптоза. EBNA2 имитирует транскрипционную функцию процессированной формы Notch (трансмембранный белок, преобразующий контакты с окружающими клетками в генетические программы, регулирующие судьбу клетки), конститутивная активность которого ведет к развитию лимфоидных и эпителиальных опухолей. Основная функция EBNA1 состоит в обеспечении репликации и поддержания эписомального состояния генома ВЭБ.

Герпесвирус человека 8-го типа (Human herpesvirus type 8, HHV-8) , игращий важную роль в возникновении саркомы Капоши, первичной выпотной лимфомы, болезни Кастельмана и некоторых других патологических состояний;

Вирус Т-клеточного лейкоза человека (Human T-cell leukemia virus, HTLV-1) , являющийся этиологическим агентом Т-клеточного лейкоза взрослых, а также тропического спастического парапареза и ряда других неонкологических заболеваний.Механизм транс-актививации транскрипции ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки.

Вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency virus, HIV) - не обладающего трансформирующими генами, но создающего необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака.

Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;

2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;

3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;

4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения;

5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона.

Мутационная теория канцерогенеза – это основная концепция о том, что онкологические заболевания являются генетическими, и в их основе лежат изменения в геноме.

В подавляющем большинстве рак развивается из всего лишь одной опухолевой клетки. Исходя из данной теории, к раку проводят накопленные мутации всего в одной клетке в специфических участках ДНК, которые приводят к развитию дефектных белков.

Развитие мутационной теории

Основоположником мутационной теории рака можно считать Теодора Бовери, высказавшего предположение о том, что нарушения в хромосомах приводят к образованию раковых клеток, сделано это было в 1914 году. После было обнаружено влияние ионизирующего излучения на мутации, а также множество других связей. На сегодняшний день учеными распознано более 100 , ассоциированных с раком.

По мнению специалистов, прямым доказательством мутагенной теории концерогенеза является наличие генов-супрессоров и протоонкогенов , изменение их структуры происходит в результате разнообразных мутационных событий, среди которых и точечные мутации. В результате развиваются злокачественные трансформации.

Гены-супрессоры — это гены, которые кодирующие белки, которые подавляют разрастание ткани в результате размножения клеток.

Протоонкогены — это гены, которые также кодируют белки. В случае нарушения их работы возможно развитие пухолевого процесса. Мутации, которые затронули такие клетки, повышают риск возникновения злокачественного новообразования.

Таким образом, гены-супрессоры опухолей, или антионкогены, — это гены, которые подавляют развитие опухоли.

Открытие и изучение клеточных протоонкогенов было впервые осуществлено при помощи специальных ретровирусов — восокоонкогенных РНК-вирусов, которые несут в своем составе трансформирующие гены. Молекулярными и биологическими методами было выявлено, что ДНК здоровых клеток некоторых видов аукариот содержит особые последовательности, которые схожи с вирусными . Они получили название протоонкогены. Превращение таких последовательностей в онкогены обычно происходит как раз в результате мутаций .

В конце прошлого века были обнаружены гены, которые препятствуют делению клеток и выходу их из дифференцированного состояния. Из-за своей противоположной функции по отношению к онкогенам они были названы генами-супрессорами или антионкогенами злокачественности. Таким образом, такие гены совместно с протонкогенами создают сложную системуконтроля клеточной дифференцировки и пролиферации, а злокачественная трансформация создается при нарушении такой системы.

Гипотеза Кнудсона

В 80-х годах прошлого столетия ученый Альфред Кнудсон предложил теорию, которая сейчас известна как теория двойной мутации или двойного удара. Она объясняет механизм появления злокачественной опухоли сетчатки глаза. Данные статистического анализа доказали проявление различных форм опухоли глаза в результате двух событий: наследственной и ненаследственной мутации. Дальнейшие исследования подтвердили данную теорию, и на сегодняшний день она считается классической.

Современные представления в онкологии предполагают, что для завершения начавшегося процесса образования опухоли необходимо от трех до шести генетических повреждений. Данные молекулярно-генетических, экспериментальных (на основе трансгенных животных и трансформированных животных), клинических и эпидемиологических исследований полностью согласуются с данными представлениями.

Мутаторный фенотип

Возникновение онкологических заболеваний у людей значительно превышает теоретическое ожидание, если учесть случайное и независимое возникновение в опухолевой клетке мутаций. Чтобы объяснить данное противоречие была предложена модель мутаторного фенотипа. У человека известны 6 генов стабильности. Такие клетки с дефектом характеризуются увеличением частоты спонтанных мутаций от двукратного до шестидесятикратного повышения мутабельности.

Кроме мутационной теории мутагенеза, принимаемой за основу на сегодняшний день, существует и множество ее альтернативных вариантов.

ОБЩАЯ ТЕОРИЯ РАКА (А.Е.Черезов) - 1997 год

П Р Е Д И С Л О В И Е

Борьба со злокачественными новообразованиями является не только одной из наиболее актуальных проблем в медицине и био-логии, но и затрагивает многие аспекты социальной жизни обще-ства. Среди причин смерти людей в большинстве промышленно развитых стран злокачественные новообразования занимают 2 - 3-е место. В мире ежегодно заболевает злокачественными новооб- разованиями 6 млн. человек, а в 2000 г. лечения потребуют

10 млн. страдающих этими заболеваниями (Parkin et al., 1984; Muir, 1986). Динамика смертности от злокачественных опухолей за два десятилетия также неутешительна: результаты анализа по-казали, что число мужчин, погибших от рака в промышленно развитых странах, реально возросло на 40% (WHO. Cancer incidences..., 1985).

Отвечая на вопрос критиков: стоит ли бороться за жизнь, ко-торую ценой больших усилий может даровать врач больному, ес- ли жизнь бывает так мрачна, - известный французский онколог Ж.Матэ (Mathe, 1977) ответил, что больные раком спрашивают себя не как они будут жить, а может ли врач дать им надежду на жизнь.

Людям нужна информация, которая была бы в состоянии удовлетворить их потребности, на основе которой можно найти более эффективный способ лечения рака. Новый подход к опухо-леобразованию - это реальная возможность сделать шаг вперед в лечении рака, достичь заветной цели, тем более что речь идет о новой теории рака, изменяющей традиционные взгляды.

Каково современное понимание природы и механизма рака в теории онкогена? Согласно авторам монографии по молекуляр-ным основам канцерогенеза (Киселев и др., 1990, с.268), «пол-ная и последовательная картина генетических процессов, приво-дящих клетку к опухолевой трансформации, пока отсутствует...

Природа этих изменений, факторы, стимулирующие эти измене-ния... пока еще остаются (в большинстве случаев) загадкой... ка-ковы же конкретные молекулярные механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую? Авторы вынуждены констати-ровать, что прямого ответа, естественно, они дать не могут». Как видим, картина не столь оптимистична. Но, несмотря на неяс-ность по ряду вопросов, большинство ученых считают, что в ос-нове образования любой опухоли лежат необратимые изменения онкогенов ДНК в определенной популяции клеток.

Суть концепции онкогенов (Сейц, 1990) сводится к утвержде-нию, что источник злокачественного роста заключен в нормальной клетке, в ее геноме, однако инициирующий импульс приходит из-вне. В качестве причины трансформации рассматривается актива-ция под влиянием химических, физических, биологических факто-ров собственных генов (протоонкогенов), которые в норме контро-лируют пролиферацию, дифференцировку, созревание.

Активация протоонкогенов состоит в количественном или каче-ственном изменении их и кодируемых ими белков. С этим связаны молекулярно-генетические события: генная амплификация (умно-жение количества копий гена), транслокация (подставка под мощ-ный промотор) протоонкогенов, точковые мутации, реаранжиров-ка, инсерции в нуклеотидных последовательностях этих генов.

Однако порой экспериментаторы и теоретики занимаются сво-им делом, а клиницисты своим, отсутствует состыковка между теорией и экспериментальными данными. По признанию ряда ав-торов, в клиническом плане теория онкогена слабо работает либо недостаточна для осмысления всего накопленного материала.

Эта противоречивая ситуация, когда, с одной стороны, про-возглашается почти полная победа молекулярно-генетической те-ории, а с другой стороны, признается ее слабость в практическом плане, неспособность объяснить клиническую картину опухолеоб-разования, заставила автора данной монографии искать тайну механизма трансформации в совершенно другом направлении, что привело в результате к построению тканевой теории рака (Черезов, 1987, 1990, 1993).

Для построения общей теории канцерогенеза необходимо было выявить механизм «общего знаменателя», который унифицирует действие различных канцерогенов, нивелирует разнообразие фак-торов и приводит к единому конечному результату. Как оказалось, этот механизм общего знаменателя находится не в клетке, как пред-полагалось ранее, а связан с тканевым гомеостазом, его неспецифи-ческой реакцией в виде компенсаторной пролиферации.

Сложившееся воззрение, что механизм рака обусловлен необ-ратимой патологией генома клетки, мутацией онкогенов, - раз-рушено, а вместе с ним разрушен и теоретический фундамент ба-

зовых представлений онкологии, ее основного доминирующего направления.

Как можно обосновать идею нового подхода, тканевой тео-рии? Краеугольный камень тканевой теории состоит в решении вопроса о механизме контроля, пролиферации и уровне, на кото-ром она контролируется. Общепризнано, что причиной опухоле-образования является нарушение контроля пролиферации. В тра-диционном молекулярно-генетическом подходе предполагается, что нарушение контроля пролиферации обусловлено повреждени-ем генома клетки, например мутациями в 3 - 4 онкогенах или иными необратимыми изменениями генома. Однако из факта на-рушения контроля пролиферации не следует с необходимостью и однозначно, что оно обусловлено нарушением генетического кон-троля. Дело в том, что контроль пролиферации в ткани осущест-вляется двумя различными механизмами: на генетическом уровне и на уровне тканевого гомеостаза. Однако синхронизировать и коррелировать митотическую активность разных групп клеток от-носительно друг друга на уровне генетического контроля отдель-ной клетки невозможно, поскольку необходима регуляция над-клеточной тканевой системы; данную регуляцию осуществляет тканевый гомеостаз.

Возникает альтернатива в подходах: либо механизм рака свя-зан с нарушением генетического контроля, либо он обусловлен нарушением тканевой регуляции. Как доказать, какой из двух принципов нарушения лежит в основе опухолевой трансформа-ции? Очевидно, теория, построенная на основе разных принци-пов, будет давать различные следствия, которые будут подтверж-даться экспериментальными данными либо опровергаться ими.

Нетрудно заметить, что из теории, основанной на нарушении тканевой регуляции, следует, что трансформация клетки должна носить обратимый характер, т.е. опухолевые клетки при индук-ции дифференцировки должны нормализоваться, теряя злокаче-ственные признаки. Из теории, основанной на нарушении генети-ческого контроля в результате необратимых изменений онкоге-нов, следует, что нормализация опухолевых клеток - это нон-сенс, парадокс, который противоречит теории и не должен иметь места. С этой точки зрения теория онкогена противоречит дан-ным по нормализации раковых клеток при дифференцировке. Симптоматично, что даже очевидные факты по нормализации опухолевых клеток в рамках теории онкогена интерпретируют как фенотипическую нормализацию, не допуская возможности полной (генетической) нормализации, поскольку в этом случае теория онкогена опровергается.

Однако тканевая теория не отбрасывает теорию онкогена, а включает в себя ее основную идею о патологической активизации

онкогенов как причине злокачественности раковой клетки. В то же время эта идея видоизменяется, препарируется в тканевой мо-дели, получает иную интерпретацию на другой основе. В ходе анализа выявилось, что свойства опухолевых клеток, которые идентифицировали как злокачественные, обнаруживаются в нор-мальных клоногенных стволовых клетках, поэтому при наруше-нии тканевого контроля они определяют опухолевый рост. Отсю-да следует, что эти свойства стволовых клеток необходимы, но не достаточны для развития опухоли, вторым условием транс-формации является нарушение механизма тканевого контроля. Становится ясно, что стволовые клетки являются потенциально злокачественными, при нарушении тканевого контроля они пере-ходят к злокачественному росту. Чтобы обосновать идею нового механизма трансформации, были проанализированы этапы исто-рии развития концепций, гипотез рака, основные клинические и экспериментальные данные и выявлена корреляция между ними и основными закономерностями опухолеобразования.

В ходе исследования проблемы стало ясно, что требованиям, которым должна удовлетворять общая теория канцерогенеза, от-вечает тканевая теория.

Анализ показал, что в теоретической онкологии неявно имеются два направления. Одно из них - традиционное, связывающее при-чину рака с генетическими повреждениями, другое - нетрадицион-ное, остающееся в тени доминирующих концепций, опирающееся на факты, которые не укладываются в основное направление. Это касается фактов, связанных с тканевыми изменениями в предраке, повышенной пролиферацией, нарушением дифференцировки, эмб-рионализацией и др. Тканевая теория опухолеобразования взяла на вооружение все рациональное, что создано в каждом из этих двух направлений. Новая модель канцерогенеза объединила на новой ос-нове современные концепции канцерогенеза и концепции, ставшие классическими в истории онкологии.

Проверка основных положений тканевой модели на большом клиническом и экспериментальном материале показала, что но-вая теория хорошо объясняет исходя из одного принципа основ-ные закономерности опухолеобразования, часть из которых не имела до сих пор рациональной интерпретации. Новый подход к раку позволил выяснить тайну природы и механизма гормональ-ного рака, который не имел объяснения в молекулярно-генетиче-ской теории.

Из тканевой теории логически вытекают связанные с ней и являющиеся ее составными частями концепция «канцерогенного профиля» и концепция «механизма общего знаменателя», кото-рые непосредственно ориентированы на клинические проблемы опухолеобразования. В рамках этих концепций удалось конкре-

тизировать понятие канцерогенного фактора, канцерогенности, т.е. выявить общий признак, общее трансформирующее свойство в различных канцерогенах.

Содержание понятия канцерогенности оказалось совершенно иным, чем его ранее представляли, включающим не только фак-тор - носитель канцерогенности, но и его «неосязаемую» временную структуру (интенсивность, режим воздействия), которая изменяет начальные свойства, часто не являющиеся сами по себе канцерогенными. Как оказалось, канцерогенность связана не с генотоксичностью, а с промоторным эффектом канцерогенов. Иначе говоря, потенциальный канцерогенный фактор становится таковым лишь в результате определенной структуры воздейст-вия, соответствующей канцерогенному профилю, что связано с восстановительными свойствами тканевого гомеостаза. Это и мно-гое другое читатель впервые откроет для себя.

На базе тканевой теории предложена новая концепция меха-низма СПИДа, которая решает основные проблемы множествен-ного поражения (иммунодефицита) клеток иммунной системы, не имевшие ранее объяснения. Новая концепция СПИДа позволяет выявить новые направления лечения этого заболевания.

Всем читателям этой книги будет интересно следить за по-строениями общей теории канцерогенеза, основанной на новом принципе трансформации.

Новая теория - это и другие методы борьбы с опухолями, это приближение к идеальному средству, названному принципом

«золотой пули», но на иной теоретической основе, поэтому прин-цип «золотой пули» видоизменяется.

Что касается формы изложения материала, то монография не является обзорной, приводимые факты носят больше иллюстра-тивный, схематичный характер, не претендующий на полноту ос-вещения вопросов. Акцент делается на логике взаимосвязи дан-ных, на системном, более углубленном анализе фактов, концеп-ций и строгости выводов, которые из них следуют. Именно эти вопросы теории оказались слабым местом, можно сказать - ахиллесовой пятой, на пути дальнейшего продвижения онколо-гии и методов лечения рака.

Целостность, полнота теоретической конструкции позволяют выявить системную детерминацию, вобрать в себя все рациональ-ное, установить корреляцию между основными группами данных. Логическая взаимосвязь между фактами создает необходимый кар-кас, где значение (семантика) отдельного факта (группы фактов) определяется в контексте взаимообусловленных данных. Доказа-тельство тех или иных положении, основанное на системной детер-минации, обладает рядом преимуществ, поскольку позволяет оце-нить, какие результаты истинны, а какие ложны, так как семантика

конкретного факта может войти в смысловое поле теории лишь оп-ределенным образом, исходя из детерминации целого.

В рамках тканевой теории удалось выяснить природу и меха-низм развития доброкачественных опухолей и их отличие от злока-чественных, по-новому осмыслить проблему предрака, выявить ме-ханизм гормонального рака, механизм вирусного канцерогенеза, лейкозов, по-новому подойти к проблеме опухолевого поля, поли-клональности. Рациональное объяснение основных проблем, а так-же проблем, ранее не имевших интерпретации, говорит о том, что новая теория хорошо работает, объясняя клинические и экспери-ментальные факты, чем выгодно отличается от теории онкогена.

В заключение хочу выразить благодарность тем людям, кото-рые определили возможность моей научной деятельности в веду-щих научных учреждениях страны: в МГУ, во Всесоюзном био-логическом центре РАН в Пущино-на-Оке, в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, в Институте фи-лософии РАН и ряде других учреждений.

Моя первая научная работа была посвящена изучению измене-ния ядерных белков печени крыс под воздействием ß-нафтола и за-щитной функции витамина А. Работа велась под руководством крупного специалиста в области витаминологии проф. К.М.Леут-ского. Часть этой работы была проделана на базе Межфакультет-ской лаборатории биоорганической химии им. А.И.Белозерского (корпуса «А») МГУ под руководством канд. хим. наук, зав, отде-лом изотопов Е.П. Сенченкова. Я признателен всем, кто помогал мне в этой работе и моем дальнейшем научном росте. Большая по-мощь при подготовке рукописи мне была оказана доцентом, канд. биол. наук биофака МГУ К.Л.Тарасовым. Были учтены также цен-ные советы и замечания профессора Г.Х. Шингарова и старшего на-учного сотрудника лаборатории биохимии опухолей ВОНЦ АМН РАН докт. мед.наук М.А.Шлянкевича, а также докт. мед.наук, профессора, лауреата Государственной премии СССР A.B. Чакли-на. Выражаю им огромную благодарность и признательность за оказанную помощь, рекомендации и рецензии.

Москва, 1997 г.

А.Е. Ч срезов

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Ранний этап онкологических воззрений: теория Вирхова, Конгейма, Фишер-Вазельса




В 1773 г. Лионская академия во Франции объявила конкурс на наиболее точное определение рака как болезни. Первое место было присуждено автору формулировки: «Эту болезнь так же трудно определить, как и лечить». Одно из первых упоминаний о раке мы находим в знаменитом «Папирусе Эдвина Смита», от-носящемся к 2500 г. до н.э. и названном по имени ученого, рас-шифровавшего его. Обожествленный еще при жизни египетский жрец-врач Имготеп дает такое описание и наставление: «Если ты осматриваешь женщину и находишь у нее в груди плотную вздувшуюся опухоль, а грудь прохладная и нет лихорадки, если в груди нет зернистости и из соска не течет жидкости, а при на-давливании она не меняет своего размера и женщина не вскрики-вает от боли, то болезнь, с которой тебя зовут бороться, лечения не имеет» (см.: Чаклин, 1990).

В XII в. до н. э. в Китае во времена династии Инь уже было известно о болезни аи - этим термином и сегодня в Китае обоз-начают рак. В эпоху династии Сун (960 - 1279) появились кни-ги «Книга сокровищ Вэйцзи» и «Медицинский справочник дома Жэнь», в которых имеется следующее описание: «Аи возникает под кожным покровом и уходит в глубь тканей. При вскрытии опухоль напоминает внутреннюю часть карстовой пещеры, не-большие бугорки с заостренными кончиками, иногда голубого цвета, выступающие подобно вылезшим из орбиты глазным ябло-кам, Их ядовитые корни прорастают глубоко в тело». Подробно

описаны раковые опухоли в «Папирусе Эберса», относящемся к 3730-3710 гг. до н. э.

У древних индусов мы впервые встречаем разделение опухо-

лей на злокачественные и доброкачественные. В индийских свя-щенных книгах - ведах - мы находим описание опухолей, а также указание, что они подлежат иссечению. Наибольший вклад в развитие древней онкологии внесли Гиппократ и Абу Ибн Сина (Авиценна). В классическом сочинении Авиценны «Канон меди-цины» (XI в.), в течение 600 лет бывшем настольной книгой всех медиков, учитель Востока указывал, что необходимо не про-пустить начальную стадию этой болезни, а если удалять опухоль, то в пределах здоровых тканей. Авиценна в основном писал о на-ружных опухолях и, как и Гиппократ, предлагал прижигать их раскаленным железом.

Встречаем мы описание этой болезни и в древних источниках на территории Руси. Так, среди уникальных рукописей Ипатьев-ского монастыря под Костромой была найдена летопись 1287 г, в которой рассказывается о болезни князя Галицкого. Летописец подробно дает описание рака нижней губы.

Мы еще будем возвращаться к вопросам истории развития пред-ставлений о природе рака в доэкспериментальный период. Перей-дем теперь к современному состоянию проблемы и очертим пробле-матику. Несмотря на значительный прогресс, связанный с развити-ем молекулярной онкологии, полная и последовательная картина генетических процессов при раке пока отсутствует. Общим являет-ся представление, согласно которому в основе образования любой опухоли лежат необратимые изменения некоторых генов ДНК в оп-ределенной популяции клеток. При этом природа этих изменений, факторы, стимулирующие изменения, специфичность их действия пока остаются загадкой (Киселев и др., 1990).

Однако имеются альтернативные подходы - не все концеп-ции канцерогенеза связывают причину трансформации с генети-ческими нарушениями. Следует учесть, что в молекулярно-гене-тической теории онкогенеза пока не выявлен механизм общего знаменателя, который должен объяснить, как различные канце-рогенные факторы унифицируются и в конечном итоге приводят к общему результату. Существующие концепции онкогенеза не охватывают всех известных фактов, что необходимо для построе-ния общей теории. Построение общей теории рака возможно на пути интеграции, на новой теоретической основе всех ведущих концепций, в которых имеется рациональный момент. Задача со-стоит в отборе концепций рака и выделении зерен истины в каж-дой из них, что предполагает выявление логически связанных,

«стыкующихся» положений, которые можно объединить в цело-стную непротиворечивую теорию.

В результате интеграции на новой основе можно будет устано-вить взаимосвязь между уровнем тканевых изменений в предраке и активизацией онкогенов в клетке как конечным результатом трансформации. Для решения ряда вопросов необходимо выйти на другой уровень организации, поскольку молекулярно-генети-ческая теория не учитывает тканевые изменения, в частности роль тканевого контроля пролиферации. Она исходит из пред-ставления, что механизм трансформации полностью познаваем на уровне генома клетки. По всей видимости, назрела необходи-мость подвергнуть критике этот постулат и отойти от традицион-ных представлений, которые сковывают дальнейшее продвиже-ние в исследованиях механизма опухолеобразования.

Необходимость перехода на тканевый уровень с целью выяв-ления механизма канцерогенеза можно обосновать следующим образом. В настоящее время роль пролиферации при канцероген-ном воздействии сводят к увеличению пула молодых клеток, в результате чего повышается вероятность нужных мутаций, опре-деляющих трансформацию. При этом не учитывается роль омо-ложения клеток с точки зрения разрушения структуры и функ-ции тканевого гомеостаза, который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток. Однако длительное омоложение тка-ни в результате канцерогенного воздействия приводит к искаже-нию тканевой системы регуляции пролиферации, в этом состоит альтернативный механизм трансформации. Воспроизводство, ре-генерация тканей осуществляется за счет деления стволовых кле-ток, которые обладают полным набором потенциально «злокаче-ственных» свойств, они минимально дифференцированы, клоно-генны, иммортализованы, обладают автономным делением (аутокринная стимуляция митоза), и у них имеются активизиро-ванные онкогены. Митотическая активность стволовых клеток и пролиферации в целом контролируется тканевым гомеостазом, поэтому при его нарушении эти клоногенные клетки переходят к неконтролируемому опухолевому росту. Такой механизм рака, основанный на повреждении тканевой системы контроля, хорошо объясняет способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке, т. е. явление обратимости трансформации.

Возможны два подхода к построению общей теории рака. Ли-бо на основе анализа фактов строить теорию заново, как бы на-чиная с нуля, либо, анализируя историю становления, развития концепций канцерогенеза, попытаться путем их интеграции выя-вить целостную структуру. Очевидно, что существующие концеп-ции не следует рассматривать как взаимоисключающие, они мо-гут находиться в отношении взаимодополняющих. И первый, и второй вариант должен привести к одному и тому же результату.

Совпадение результатов явится доказательством, подтверждаю-щим правильность новой концепции.

Обратимся к начальным этапам становления теоретической онкологии. У истоков современных концепций онкогенеза стояли две теории. Это теория раздражения Р.Вирхова (1867) и теория зародышевых зачатков Конгейма (Cohnheim, 1877). На основе большого клинического материала Вирхов высказал предположе-ние об этиологическом значении повторных механических и хи-мических повреждений для возникновения раковых опухолей. Вирхов допускал возможность прямого раздражения в качестве причины опухолевого роста, ускоряющего процессы деления кле-ток в этих участках. Это положение учения Вирхова подверга-лось возражениям, отрицалась возможность формативного роста, ускоряющего влияния каких-либо раздражителей. Однако при изучении действия половых гормонов стало ясно, что их влияние приводит к гиперпластическим изменениям в некоторых нор-мальных органах, например в молочных железах, в матке, в ва-гине и в гипофизе при беременности. Синтетические химические андрогены вызывают пролиферативные изменения в предстатель-ной железе, а эксперименты Лакассаня (Lacassagne, 1947) пока-зали развитие бурной гиперплазии эпителия молочных желез да-же у самцов после повторных впрыскиваний эстрогенных гормо-нов, а затем возникновение раковых опухолей молочных желез. В настоящее время хорошо известно, что применение химических раздражителей, например полициклических углеводородов, вы-зывает диффузную пролиферацию клеток.

Ростоускоряющее действие различных раздражителей - как экзогенных, так и эндогенных - является достоверным, и оче-видна его связь с опухолевым ростом. Оценивая теорию Вирхо-ва, многие онкологи считают, что слабой стороной представления о раздражении как этиологическом факторе в возникновении ис-тинных опухолей является недостаточная определенность поня-тия раздражения, оно мало помогает пониманию приписываемого ему опухолеродного действия, так как не всякие виды раздраже-ния приводят к возникновению опухолей. Почему так происхо-дит, т.е. какова причина неоднозначности, объясняется в концеп-ции канцерогенного профиля, которая будет рассмотрена далее.

Акцентируя внимание на факторе раздражения, в результате которого усиливается пролиферация, концепция Вирхова высту-пает в качестве модели, описывающей начало механизма транс-формации, поэтому она дополняет теорию зародышевых зачатков Конгейма. Последний предполагал, что все истинные опухоли об-разуются из зародышевых зачатков, оставшихся без употребле-ния в период возникновения и роста зародыша. Концепция Кон-гейма в определенном смысле близка современной концепции

стволовых клеток. Развитию опухоли, как известно, предшеству-ет длительный период омоложения, эмбрионализации тканей за счет нарушения дифференцировки стволовых клеток, которые, подобно зародышевым клеткам, обладают огромной пролифера-тивной способностью.

С этой позиции теория Вирхова описывает условия, при кото-рых эмбрионализированные клетки в результате омоложения разрушают тканевую структуру и функцию гомеостаза, выходят из-под контроля. Таким образом, эти теории породили две идеи, входящие в арсенал современных концепций. Это идея о том, что хроническая пролиферация имеет прямое отношение к раку, и идея о роли стволовых клеток в опухолеобразовании.

Остается неясным, почему ускоренная пролиферация способ-ствует опухолеобразованию, являясь причиной, согласно новой теории рака, выхода из-под контроля стволовых клеток. Этот вопрос будет постепенно раскрываться с разных сторон в ходе изложения материала.

Следующий аспект опухолеобразовании связан с ролью разви-вающейся анаплазии ткани (снижением дифференцировки кле-ток), что приводит к относительной самостоятельности опухоле-вого очага. Многие авторы на основе экспериментального матери-ала показывают, что возможность обратного развития дифферен-цированных клеток сомнительна, гораздо рациональней это явле-ние объясняется недоразвитием, нарушением дифференцировки молодых клеток, появившихся в результате деления стволовых клеток. Об этом свидетельствуют данные о способности раковых клеток проходить дифференцировку, теряя злокачественные свойства, а также данные о потере дифференцированными клет-ками способности к делению.

Чтобы оценить онкологический смысл, значение омоложения тканей, необходимо учесть те изменения, которые происходят в системе тканевого гомеостаза в результате нарушения дифферен-цировки. 4Социальность» клетки, способность контролироваться со стороны ткани является, как показывают данные, результатом созревания. На клеточной поверхности появляются различные рецепторы, улавливающие регулирующие сигналы, клетка теряет способность делиться и переходит к производству тканеспецифи-ческих белков и выполнению тканевых функций. Обратный про-цесс омоложения клеточного состава приводит к автономности клеток и неконтролируемому росту. Идея роли омоложения (эм-брионализации клеток) как причины канцерогенеза родилась давно, однако она не была обоснована, не получила завершенной формы, поэтому и не стала конкурирующей моделью. Она высту-пает с позиции современного взгляда не как самостоятельный фактор, а как дополнительное условие усиления мутационного

процесса. Наметившаяся альтернатива, связанная с этим факто-ром, должна быть еще развита и обоснована. Итак, уточним эти идеи. Согласно первой идее, злокачественные свойства раковой клетки есть результат мутаций онкогенов, согласно второй - трансформация обусловлена эмбрионализацией клеток, которые разрушают тканевый гомеостаз, что приводит к неконтролируе-мому росту стволовых клеток. Результат в виде неконтролируе-мого опухолевого роста при нарушении тканевого контроля отли-чается от результатов нарушения генетического контроля, что по-зволяет проверить, какой механизм верен. Обратимость транс-формации клетки в результате индуцирования дифференцировки опровергает представление о необратимых повреждениях генома в качестве механизма трансформации.

Продолжим рассмотрение концепций рака, ставших этапами в истории онкологии. Регенерационно-мутационная теория Б.Фи-шера-Вазельса (1929) делает акцент на особом значении регене-рации клеток для онкогенеза. В результате регенерации появля-ются молодые размножающиеся клетки в местах воздействия канцерогена. Как считал Фишер-Вазельс, регенерация - это

«чувствительный период»· в жизни клеток, когда может произой-ти трансформация. Однако регенерация возникает лишь в виде реакций на происходящую дегенерацию под влиянием поврежда-ющих воздействий. Это обстоятельство заставляет учитывать са-мые различные факторы, вызывающие повреждения в клетках и тканях. Само превращение нормальных клеток в опухолевые со-вершается, по Фишер-Вазельсу, за счет изменений в метаструк-турах, т.е. в мельчайших частицах клеточного и межклеточного живого вещества. Позднее Фишер-Вазельс (1936) выдвинул ряд

«законов», определяющих патогенез злокачественных опухолей: закон латентного периода - начало действия какого-либо канце-рогенного фактора до появления признаков опухоли; закон пер-вичности тканевого повреждения с последующей длительной ре-генерацией; закон образования опухолевого зачатка с последую-щей малигнизацией. Оценивая теорию Фишера-Вазельса, можно сказать, что она верно акцентировала внимание на регенерации как результате повреждения клеток канцерогенами, но роли про-лиферативной реакции вскрыть не смогла, сам механизм рака ос-тавался неизвестен.

Идеи Конгейма получили дальнейшее развитие в учении Риб-берта (Ribbert, 1914) о возникновении опухолевых зачатков не только в эмбриональном, но и в самостоятельном периоде жизни людей и животных. Рибберт заимствовал из теории Конгейма его основную мысль о возникновении опухоли из предварительно об-разующихся опухолевых зачатков, но отказался от положения об обязательном возникновении зачатков в эмбриональном периоде

жизни. Зачатки могут возникать, по предположению Рибберта, на почве травм и воспалительных процессов. Под влиянием вы-ключения клеточных групп из их анатомо-физиологических свя-зей и возникает та «автономность» зачатков, которая обеспечива-ет неконтролируемый рост. Он подчеркивал, что истинные опу-холи в отличие от инфекционно-воспалительных пролифератов растут «из самих себя». Другое важное положение состоит в том, что группа клеток должна оказаться в некоторой изоляции, ина-че говоря, должна уйти из-под влияния тканевого контроля.

В 60-х годах наиболее распространенной и согласованной счи-талась полиэтиологическая теория. Она связывала появление опухолей с самыми разнообразными вредными влияниями на ор-ганизм - как местными, так и общими. Патогенез опухолеродно-го превращения рассматривается как результат регенераций, сле-дующих за повторными повреждениями. Эта теория основыва-лась на том, что различные вредные воздействия могут порож-дать в тканях мельчайшие несмертельные повреждения, что вы-зывает компенсаторные повторные регенерации. Однако они при-водят к опухолеобразованию только в тех случая, когда повреж-даются одновременно нервная или гормональная системы, кото-рые поддерживают нормальные взаимоотношения между всеми компонентами тканей в организме, обеспечивая нормальный рост и размножение клеток. Многие онкологи предполагали, что в ос-нове опухолеродного клеточного размножения лежат изменения обмена веществ, белкового и углеводного. Уже хорошо было из-вестно, что при индукции опухолей различными факторами воз-никают дистрофические пролифераты, способные к неорганиче-скому разрастанию. Следующий существенный момент состоит в том, что имеется определенное соответствие между дозой канце-рогенного воздействия и силой опухолеродного эффекта. По мне-нию ряда авторов, это опровергает положение вирусогенетиче-ской теории о том, что канцерогенное действие осуществляется одними опухолеродными вирусами, поскольку в этом случае не было бы корреляции с дозой канцерогена. С нашей точки зре-ния, наличие зависимости канцерогенного эффекта от дозы и промежутков нанесения канцерогена ставит проблему структуры или режима канцерогенного воздействия как необходимого усло-вия трансформации. Факт наличия такой структуры, параметры которой можно в каждом конкретном случае установить эмпири-чески (для разных тканей и канцерогенов она различна), говорит о наличии некоторого механизма в ткани, т.е. необходимая структура воздействия является отражением структуры гомеоста-за ткани. Иначе говоря, структура канцерогенного воздействия, необходимого для индуцирования опухоли, будет отражать пара-

метры тканевого гомеостаза, его свойства восстанавливаться по-сле повреждения.

Отметим, что постановка вопроса о наличии на тканевом уровне структуры, которая определяет режим канцерогенного воздействия, необходимого для развития опухолеобразования, является новым подходом к механизму опухолеобразования. Это означает, что механизм трансформации определяется не мутация-ми в клетке, а тканевой системой контроля пролиферации. Воз-никает определенная симметричность между необходимым канце-рогенным профилем и свойствами тканевого гомеостаза.

В 1923 г. О. Варбург (Warburg, 1926) обнаружил высокую скорость образования молочной кислоты раковыми клетками и пришел к заключению, что способность получать энергию за счет

«молочнокислой ферментации» глюкозы и расти за счет энергии этого процесса является главной биохимической характеристикой раковых клеток. Первичной причиной рака, по его мнению, яв-ляется замещение дыхания кислородом в нормальных клетках те-ла ферментацией сахара. Варбург, к сожалению, не вышел на центральную проблему - механизм, контролирующий деление нормальных клеток и утрачивающийся при раке. Приведем точку зрения И.Ф.Сейца и П.Г.Князева (1986, с.15), они пишут: «Не-сомненно, различия в энергетическом обмене, открытые Варбур-гом, важны, однако, будучи таковыми, они находятся на уровне биохимической организации клетки и недостаточно глубоки, что-бы касаться сердцевины проблемы рака, неконтролируемого рос-та... Первичную причину следует искать на уровне контроля ген-ной экспрессии, детали которой пока неизвестны». Это замеча-ние авторов имеет принципиальное значение, однако, с нашей точки зрения, исходя из положения о нарушении контроля про-лиферации.нельзя сделать однозначный вывод, что оно обуслов-лено нарушением генетического контроля.

Чтобы разобраться в этом вопросе и смысловой неоднозначно-сти, рассмотрим следующий пример. Представим в качестве схе-мы систему, состоящую из относительно автономных подсистем, где каждая подсистема обладает собственной системой регуля-ции. Регуляцию на уровне подсистемы обозначим первым уров-нем регуляции, а на уровне целостной системы - вторым уров-нем контроля. Синхронизировать функционирование системы как единого целого можно с помощью механизма контроля второ-го уровня, поскольку регуляция на уровне подсистемы не рас-пространяется на всю систему. Если бы это было не так, то под-системы вступили бы в конкурентные взаимоотношения друг с другом за контроль над системой. Если вместо абстрактных сис-тем рассмотреть тканевый гомеостаз, осуществляющий контроль пролиферации, а вместо подсистемы - регуляцию клетки на

уровне генома, то становится понятным, почему нарушение конт-роля пролиферации при опухолеобразовании связывается в но-вой теории с тканевым контролем, а не с генетическим.

Можно привести в качестве примера соображение эволюционно-го характера. В том, что трансформация зависит от стабильности тканевого гомеостаза, есть своя логика. Если бы генетические мута-ции определяли трансформацию, то организмы постоянно бы боле-ли раком. Система тканевого гомеостаза более надежна, так как не зависит от единичного события в клетке, а основывается на динами-ке воспроизводства клеточных популяций, т.е. интегративного ре-зультата функционирования большой совокупности клеток.

С другой стороны, если бы генетические мутации ускоряли деление одноклеточных организмов, то генетически аномальные организмы получали бы эволюционное преимущество. Это ставит вопрос о неоднозначности представления о развитии рака за счет мутации в отдельной клетке.

Хотя эти аргументы носят характер общего соображения, они подчеркивают неочевидность, проблематичность традиционного подхода к трансформации в результате генетических нарушений за счет неспецифического воздействия различных канцерогенных факторов, что не укладывается в представление о специфичности молекулярно-генетических взаимоотношений. Может возникнуть вопрос: почему речь идет о неспецифическом воздействии, отку-да это следует? Очевидно, что такое большое количество канце-рогенов, различных по природе, не имеет общего специфического свойства.

Из работ Варбурга известно, что гликолиз клеток тела макси-мален на наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепенно падает по мере дифференциации эмбриона. Целый ряд характеристик дифференцированной клетки исчезает вовсе в процессе дедифференцировки. Поэтому изменение дыхания, с нашей точки зрения, - это не причина рака, а следствие омоло-жения клеток, а именно результат изменения состава ферментов; это можно обосновать тем, что аналогичные изменения наблюда-ются при регенераторных процессах.

Мы коснулись некоторых аспектов основ теории канцерогене-за, и именно в этом вопросе необходимо сделать принципиальные изменения. Выражая общую позицию по этому вопросу, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986, с.35) пишут: «Поскольку основ-ной функцией неопластических клеток является их воспроизведе-ние, а материальным субстратом этого процесса служат нуклеи-новые кислоты, именно в этой категории веществ клетки можно было бы в первую очередь ожидать изменений при раковом и лейкозном перерождении в отношении как химизма, так и обмен-ных превращений... Можно поэтому ожидать, что решающие от-

крытия в области выяснения природы неоплазм придут именно из сферы изучения состава, структуры и превращения нуклеино-вых кислот. Это явилось бы логическим завершением длительно-го пути и торжеством того направления мысли, которое признает изменение в генетическом материале в качестве первичного им-пульса ракового или лейкозного перерождения».

В чем ошибка в этих кажущихся безупречными выводах? Не-смотря на то что материальным субстратом воспроизведения клетки являются нуклеиновые кислоты, это не означает, что ме-ханизм контроля пролиферации в ткани осуществляется на уров-не генома клетки. За скобки выносится механизм тканевого конт-роля. Этот вопрос и представляет ту альтернативу подхода, кото-рая была не видна ввиду кажущейся однозначности, очевидности традиционного подхода. Какие факты могут подтвердить или оп-ровергнуть концепцию нарушения контроля пролиферации? Очевидно, если нарушение контроля обусловлено выходом из строя тканевого гомеостаза, то раковые клетки должны обладать способностью нормализоваться в результате стимуляции диффе-ренцировки. Если нарушение происходит на уровне генома в ви-де мутаций или иных необратимых изменений генома, то транс-формация должна быть необратимой. Данные по нормализации опухолевых клеток при дифференцировке (Швембергер, 1987) подтверждают первую концепцию, т.е. при дифференцировке ра-ковые клетки теряют злокачественность и нормализуются, что было бы невозможным, если бы трансформация была обусловле-на необратимыми изменениями генома. Второй аргумент состоит в том, что необратимые изменения генома привели бы к необра-тимому блокированию (нарушению) дифференцировки, посколь-ку данные не подтверждают этого, то опровергается механизм трансформации за счет мутаций.




Концепция «конвергенции» и «дивергенции» опухолевой прогрессии




Важное значение в понимании механизма канцерогенеза занима-ет концепция «конвергенции» J.Greenstein (1951) (см: Сейц, Кня-зев, 1986). Этот крупный ученый развил представление о приобре-тении опухолями некоторых общих биохимических свойств. Это от-носится к энзимам и другим качествам опухолевых клеток. Данное направление основывается на том факте, что в процессе опухолеоб-разования имеет место прогрессирующая дедифференцировка

Каждой нормальной клетке присущ ряд морфологических и биохи-мических особенностей, позволяющих выполнять в ткани физиоло-гические функции. Наряду с фундаментальными процессами энер-гетики, роста ей присущи специфические процессы, характерные для данной ткани. Прогрессирующая дедифференцировка приво-дит к утрате специфических ферментов, в неоплазмах сохраняются лишь энзиматические системы, обеспечивающие необходимые для выживания функции поставки энергии и размножения. В результа-те прогрессии опухоли уподобляются друг другу. Автор пришел к заключению, что неоплазмы различного происхождения более сходны морфологически и биохимически, чем каждая из них со своей нормальной тканью. Данные показывают, что существует корреляция между снижением активности специфических фермен-тов и скоростью роста опухоли.

Оценивая гипотезу «конвергенции», В.С.Шапот (1975) отме-тил, что гипотеза об унификации обмена веществ опухолей раз-личного гистогенеза верна, но не полностью. Огромный экспери-ментальный материал свидетельствует о существовании и обрат-ной тенденции - фенотип отдельно взятой клетки злокачествен-ной опухоли оказывается уникальным, а спектр биохимических характеристик - неповторимым, включающим в себя каждый раз иные комбинации отклонения от нормы. Возникает противо-речие между тенденциями развития, уподобления и увеличения разнообразия свойств. Как примирить эти несогласующиеся тен-денции? С нашей точки зрения, эти противоречивые направления изменений можно примирить путем соотнесения той или иной тенденции со степенью прогрессии, т.е. фазой опухолеобразова-ния. Очевидно, что гипотеза «конвергенции» верна не только для всего переходного состояния опухолеобразования, а для опу-холей, далеко продвинутых в направлении дедифференцировки. Эта же гипотеза неверна для начальных и промежуточных фаз развития, поскольку в этих состояниях спектр разнообразия свойств увеличивается за счет появления клеток, находящихся в разной фазе дифференцировки. Разброс свойств будет минималь-ным, когда все клетки будут дифференцированы либо недиффе-ренцированы. Другой аспект увеличения разнообразия в опухо-левой прогрессии связан с тем, что промежуточные состояния дифференцировки клетки с точки зрения реализации генетиче-ской программы могут соответствовать другим тканям, как это происходит в процессе эмбриогенеза, когда организм «проходит» программы других видов. Эта аналогия объясняет, почему в опу-холи могут обнаруживаться клетки, характерные для других тка-ней. Таким образом, аргумент В.С.Шапота справедлив, но отно-сится к другой стадии опухолеобразования, поэтому он не проти-воречит концепции «конвергенции».

Делеционная гипотеза




При анализе канцерогенеза, вызванного азокрасителями, было обнаружено, что происходит связывание диметиламиноазобензола с цитоплазматическими белками печени. В ходе канцерогенеза со-держание клеточного белка, реагирующего с красителем, постоян-но убывает до полного исчезновения его в сформировавшейся гепа-томе. Было высказано предположение, что с канцерогеном связы-ваются белки, контролирующие рост. -«Выпадение» этих регуля-торных белков приводит к неограниченному росту. Дальнейшие ис-следования не внесли ясности в понимание значения этой группы белков в химическом канцерогенезе. Так, было показано, что в ходе канцерогенеза кожи мышей полициклическими углеводородами происходит аналогичный процесс связывания и исчезновения бел-ков. Из этих фактов был сделан вывод: соединение канцерогена с определенным цитоплазматическим белком вызывает необратимое изменение или потерю этого белка, что играет решающую роль в канцерогенезе. Предполагали, что утрата белка снимала торможе-ние деления ядра и способствовала опухолеобразованию.

Оценивая эту модель канцерогенеза, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986) отметили, что до сих пор не удалось привести достаточно убедительных доказательств гипотезы «выпадения», они пишут:

«Канцерогены связываются не только с белками, но и с другими компонентами клетки, и прежде всего с нуклеиновыми кислота-ми, именно на это следует обратить внимание» (с.39).

К сожалению, теория онкогена не внесла ясность относитель-но этой гипотезы, и имеются основания не согласиться с интерп-ретацией и оценкой, которую дают И.Ф.Сейц и П.Г.Князев.

В чем суть проблемы выпадения белка, каков механизм этого яв-ления? Очевидно, можно иначе объяснить феномен «выпадения»? Решение этой проблемы содержится в вышеприведенной концеп-ции «конвергенции», точнее, в одном из ее аспектов. Суть состоит в том, что прогрессирующее омоложение, которое наблюдается при канцерогенезе, и соответственно дедифференцировка клеток связа-ны с постепенным снижением количества синтезируемых тканеспе-цифических белков. В результате дедифференцировки меняется ферментативный спектр в сторону уменьшения количества синтези-руемых белков, до полного исчезновения некоторых из них. Это оз-начает, что снижение количества белка происходит не за счет свя-зывания с экзогенным фактором, а за счет эмбрионализации ткани. Канцерогены вызывают повышенную пролиферацию, а она опреде-ляет прогрессирующую эмбрионализацию ткани, в результате иска-жается спектр синтезируемых белков. Далее мы рассмотрим, как это влияет на механизм контроля пролиферации, а именно на структуру тканевого гомеостаза.

Эпигенетические концепции

Гипотезы, обосновывающие ведущую роль в неоплазии эпиге-нетических факторов, исходят из того, что наследуемые квазине-обратимые изменения могут происходить в ходе дифференциа-ции без изменения генетической информации. Например, эпиге-нетические последствия реакций п-гидрокси-эфиров аминов и амидов с аминокислотами (метионином, цистеином, тирозином, триптофаном) в белках и с гуанином и другими основаниями в различных РНК рассматриваются в качестве механизмов канце-рогенеза. Мысль, что такие реакции лежат в основе обратимости трансформации, была высказана лауреатами Нобелевской пре-мии Ф.Жакобом и Ж.Моно (Jacob, Monod, 1961). Вскоре она получила подтверждение в виде демонстрации быстрого эпигене-тического действия метилхолантрена в печени крыс. На основе этих реакций было сделано предположение, что опухоли могут возникать в результате действия потенциально обратимых абер-раций при дифференциации, которые являются результатом мо-дификации транспортных РНК, индуцированных канцерогенами. Чем же вызвано появление эпигенетических концепций, какие факты они объясняют? Появление концепций, не связывающих ме-ханизм трансформации с мутациями, основывается на данных по нормализации опухолевых клеток при стимуляции дифференци-ровки. С этой точки зрения эпигенетические концепции историче-

ски предшествуют тканевой теории и являются родственными.

В связи с явлением нормализации раковых клеток возникает проблема изменения оснований, принципа теории онкогена. С од-ной стороны, надо сохранить рациональное зерно теории онкоге-на, с другой - необходимо изменить принцип механизма транс-формации. Тканевая модель канцерогенеза сохраняет идею акти-визации онкогенов, но в другой форме, не за счет повреждений генома или белков, а в результате нарушения тканевого гомеоста-за и выхода из-под контроля клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Тем самым можно отделить идею активизации онкогенов в стволовых клетках и выход их из-под контроля тканевой системы от идеи нарушения генома в ка-честве предполагаемой причины трансформации.

Существует ряд гипотез, выделяющих такой аспект, как ано-мальная экспрессия генов, сдвиг изозимного спектра в опухолях. S.Weinhouse (1972) (см: Сейц, Князев,1986) на эксперименталь-ных гепатомах изучал отклонение в генетической экспрессии, про-являющейся в изоэнзимных изменениях. Он пришел к выводу, что ошибочное программирование генетической информации является общей фенотипической чертой рака. Сюда же следует отнести появ-ление фетальных белков. Он считал, что гены, бывшие активными

в эмбриональном состоянии и репрессированные в ходе дифферен-цировки, реактивируются при раке. S. Wemhouse отмечают сущест-венные изменения в экспериментальных гепатомах различной сте-пени дифференцировки. С уменьшением степени дифференциров-ки гепатом активность глюкокиназы практически исчезает. В этой группе опухолей имеют место почти полное исчезновение высокоак-тивного и играющего ключевую физиологическую функцию в нор-мальной печени изозима и значительная дерепрессия изозимов, слабоактивных в зрелой печени. Эти данные соответствуют тако-вым эмбриональной печени (Ходосова, 1988).

Характерны изменения в экспериментальных гепатомах изо-ферментов альдолазы. Альдолаза А - доминирующая форма фермента в эмбриональной печени. Альдолаза В представляет единственную форму этого фермента в зрелой печени. С падени-ем степени дифференциации альдолаза А начинает появляться, и, подобно гексокиназным изоэнзимам, низкодифференцирован-ные гепатомы полностью теряют альдолазу В, которая замещает-ся высокоактивным изозимом альдолазы А.

Сходные трансформации происходят в гепатомах с ферментом пируваткиназой. В медленно растущих высокодифференцирован-ных гепатомах (9618 А) активность пируваткиназы высока, но низка в опухолях средней степени дифференцированное™ и практически отсутствует в быстрорастущих, низкодифференциро-ванных.

Как интерпретировать приведенные данные? Анализируя про-блему изменения ферментативного, белкового спектра опухолей в процессе прогрессии, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев пишут: «Рак ха-рактеризуется потерей контроля хозяина над клеточной пролифе-рацией. 4Обратной стороной медали» являются нарушение диф-ференциации и сопутствующие этому изменения в экспрессии от-дельных важных в функциональном отношении генов... Делалось много попыток найти связь между пролиферативными процесса-ми опухолей и их энзиматическими активностями, однако безус-пешно. Это и понятно, так как простое определение валовых эн-зиматических активностей часто не выявляет тонких и глубоких сдвигов, определяемых измененной молекулярной структурой от-дельных изоэнзимных компонентов» (с.43). Мы привели данную точку зрения, чтобы сопоставить ее с интерпретацией этих про-цессов с позиции тканевой модели. Можно не согласиться с тем, что нарушение дифференцировки является «обратной стороной медали» нарушения контроля пролиферации. С нашей точки зре-ния, здесь перепутаны причина со следствием в последовательно-сти событий. Предшествует ли дедифференцировка трансформа-ции или наоборот? С нашей точки зрения, нарушение дифферен-цировки предшествует трансформации, поскольку омоложение

ткани - характерный признак также регенераторных процессов, которые не обязательно переходят в опухолеобразование. При канцерогенном воздействии омоложение клеточного состава на начальных этапах является обратимым - при прекращении кан-церогенного воздействия ткань нормализуется. Это доказывает неспецифичность канцерогенного воздействия и неспецифичность начальной фазы опухолеобразования. Относительно связи проли-ферации при канцерогенном воздействии и энзиматических ак-тивностей можно предложить следующую модель. Известно, что ускоренная длительная пролиферация с необходимостью вызыва-ет омоложение клеточного состава за счет конкуренции между пролиферацией и дифференцировкой - клетки не успевают пройти дифференцировку. Поскольку состав ферментов, синтези-руемых стволовыми и дифференцированными клетками, разли-чен, то увеличение в ткани доли низкодифференцированных стволовых и коммитированных клеток изменит ферментативный спектр, о чем свидетельствуют рассмотренные выше данные. На-пример, эмбриональные антигены а-фетоглобулина определяются в нормальных тканях и могут количественно нарастать не только при раке, но и в регенерирующей печени, при гепатите и цирро-зе, а также в «пренеопластической» печени вскоре после начала скармливания канцерогенов (Абелев, 1971).

Что же является общим в различных канцерогенных факторах? Специалисты по химическому канцерогенезу считают, что спе-

цифические канцерогенные компоненты различных смол, сажи, масел, сигаретного дыма и бетельных орехов пока не раскрыты. С позиции молекулярно-генетической теории канцерогенность отождествляется с генотоксичностью. В настоящее время этот вопрос окончательно не решен.

Трудность в определении канцерогенных компонентов в пе-речисленных канцерогенах связана с тем, что канцерогенными могут быть механические повреждения или такой фактор, как имплантация сплошной пластинки в ткань. Механизм гормо-нального рака также не имеет объяснения в теории онкогена, поскольку гормоны, согласно общепринятой точке зрения, не относят к канцерогенам, так как они не являются генотоксиче-скими факторами (Дильман и др., 1989). Отметим, что гормо-ны вызывают рак лишь в том случае, когда они в избытке и действие их продолжительно. Очевидно, дело не в отдельном компоненте, обладающем канцерогенностью, а в самом характе-ре напряженного, длительного функционирования ткани, по-скольку повышенная функциональная нагрузка на ткань иници-ирует ускоренную пролиферацию, которая вызывает омоложе-ние клеток. Накопление таких клеток разрушает отлаженную воспроизводимую систему тканевого гомеостаза. Таким образом,

можно заключить, что общим канцерогенным фактором являет-ся длительный режим повышенной пролиферации, который раз-рушает систему тканевого контроля.

5. Проблема хронической пролиферации как фактора канцерогенеза в истории онкологии

В методологическом плане идея ускоренной пролиферации как фактора канцерогенеза обладает рядом преимуществ, по-скольку позволяет объяснить, как различные по природе канце-рогенные факторы приводят к единому результату.

Компенсаторная пролиферация неспецифична и выступает как защитная реакция от различных повреждающих факторов, эта функция хорошо укладывается в представление о механизме

«общего знаменателя». Общая точка зрения состояла в том, что механизм общего знаменателя, осуществляющий нивелировку, унификацию канцерогенов, находится в клетке и связан с по-вреждением онкогенов, т.е. что активизация онкогенов выступает в качестве такого механизма. Однако патологическая активиза-ция онкогенов является конечным результатом трансформации (неизвестным остается сам механизм трансформации), и она не раскрывает механизма действия и унификации канцерогенов. Этот аргумент усиливается, если учесть специфичность молеку-лярно-генетических процессов, что не соответствует большому разнообразию канцерогенных факторов. Таким образом, общий знаменатель на уровне отдельной клетки обнаружить не удается, что опровергает теорию онкогена. Это дает основание для поиска механизма общего знаменателя на уровне тканевого гомеостаза, контролирующего пролиферацию клеток. Но это означает, что механизм рака нельзя понять на уровне отдельной клетки. По-скольку ускоренную пролиферацию может вызвать избыток гор-монов при гормональном дисбалансе (митогенное воздействие) либо она инициируется повреждением, гибелью клеток, то из этого вытекает, что хроническая пролиферация является «узким местом» канцерогенеза, т.е. различные канцерогены оказывают онкологическое, трансформирующее действие путем инициации компенсаторной пролиферации. Вирхов систематически развил идею ускоренной пролиферации в канцерогенезе, но он не пер-вый, кто обратил внимание на ускоренную пролиферацию как на причинный фактор в механизме рака. Подобные утверждения господствуют в доэкспериментальной онкологической литературе. Об этом говорится и в монографии Венцеля (Wenzel, 1815), и во многих медицинских руководствах, изданных как в начале XIX в., так и в XVIII в. (см.: Салямон, 1974).

Причину рака желудка Ван-Свитен (1700-1772) связывал с хроническим воспалением. Таково же было мнение его учителя Бургава (1668-1738) (Bamberger, 1855) (см.: Wolff, 1907). По-зже врачи утверждали, что неспецифические повреждения ткани могут привести к возникновению опухоли. Анализируя этот воп-рос, Л.С.Салямон (1974, с.10) пишет: «Положение о связи меж-ду воспалением и раком возникло не как теоретическая догадка, а как эмпирическое обобщение. Десятки поколений врачей собст-венными глазами наблюдали и своими руками ощупывали опухо-ли, локализованные в прежде воспаленной ткани». Но каков ме-ханизм связи между хронической пролиферацией и трансформа-цией, ни тогда, ни в настоящее время открыть не удалось: про-блема предрака и роль хронической пролиферации остались не-раскрытыми в молекулярно-генетической теории.

Что же помешало развить идею неспецифического раздраже-ния? Вопреки выводам опухоли у животных, подвергнутых дей-ствию «раздражителей», порой не возникало. Опухоли не возни-кали ни в опытах Ганау (1889), наносившего каменноугольную смолу на мошонку крыс, ни в последующих опытах Казена (1894) (см.: Шабад, 1947).

В чем же причина ряда неудач при индукции эксперименталь-ного рака?

С позиции тканевой модели принципиальное значение имеет структура, или профиль, канцерогенного воздействия на ткань: си-ла, длительность воздействия, промежутки между воздействиями. Именно в этом кроется причина первых неудач при индуцировании опухолей. Один и тот же канцероген при разных режимах воздейст-вия оказывает разное, в том числе не опухолевое, действие. Кажу-щаяся тривиальность неспецифического раздражения скрывает тайну истинного механизма рака. Многие ученые, однако, основы-ваясь на неудачных экспериментах, на долгие годы отказались от этой идеи, которая, по существу, разрушает мутационную и моле-кулярно-генетическую теорию. С другой стороны, на основе клини-ческих данных к идее неспецифического раздражения пришли крупнейшиемедики в истории медицины.

Опровергая теорию Вирхова, Л.С.Салямон (1974, с.15) пи-шет: «В 40-е годы экспериментальная онкология уже располагала фактами, которые противоречили этой теории. Если бы концеп-ция Вирхова была справедлива, то любое хроническое поврежде-ние ткани должно было бы вызывать опухоли. Однако этого не происходит... не удалось получить опухоли путем смазывания кожи мышей ацетоном, бензолом, ксилолом, толуолом, скипида-ром, горчичным маслом и т.д. или путем введения животным под кожу шелковой нити, инфузорной земли, толченого стекла, шар-лахрота и десятков других раздражителей... Возникла необходи-

мость найти специфический механизм действия канцерогенов, от-личающийся от неспецифического действия банальных раздражи-телей».

При таком подходе возникает противоречие с другого рода фактами, свидетельствующими о неспецифическом характере многих канцерогенных факторов. Например, с помощью хрони-ческого травмирования кожного покрова можно вызвать опухоле-образование: трение упряжи у вьючных и тягловых домашних животных вызывает рак в местах трения. У магометан, бреющих голову плохо наточенными бритвами и от этого постоянно раня-щих кожу головы, в этих местах возникает рак (Лабард, 1979). В Индии, в штате Кашмир, местные жители в период зимних хо-лодов для обогревания привязывают к животу плетенку, которая называется кангри, в нее ставят горшки с горячими углями. Та-кое воздействие вызывает рак «кангри». Такой же рак известен у японцев, носивших печки капро, наполненные горячими углями. Хронические ожоги живота приводили к развитию рака кожи. Рак «сари» (Индия) возникает от ношения грубоворсистой шер-стяной ткани, в результате длительного раздражения кожи. Важ-но выделить общую черту канцерогенеза - природа раздражаю-щего фактора не имеет значения, определяющими качествами канцерогенов являются уровень травмирования ткани и длитель-ность действия, что коррелирует с характером пролиферации. Тот факт, что рак можно вызвать различными по природе канце-рогенными факторами, доказывает его неспецифпческнй харак-тер. С этой точки зрения разгадка тайны рака кроется в механиз-ме общего знаменателя. Что же такое канцерогенность как свой-ство в различных факторах канцерогенеза? В теории онкогена понятие канцерогенности осталось нераскрытым, поскольку не все канцерогенные факторы генотоксичны. Если это химическое вещество, то не понятна роль механического трения, травмы или, например, имплантации сплошной пластинки в ткань и т.д. Эти канцерогенные факторы невозможно объединить на основании какого-либо общего признака. Неспецифичность механизма рака следует из того факта, что огромное число различных по природе канцерогенов способны вызывать рак.

В теоретическом плане, если обратиться к началу эксперимен-тальной онкологии, противоречие возникло между выводом, сде-ланным классиками медицины, исходя из клинического опыта, и выводом, сделанным представителями молодой развивающейся экспериментальной онкологии, на основе отрицательных результа-тов по индукции опухолей различными канцерогенными фактора-ми. К сожалению, вывод экспериментаторов, полученный на основе отрицательных результатов, оказался более убедительным.

Обратимся к истокам современных концепций рака.

С появлением генетики поиск разгадки механизма рака уст-ремляется в новом направлении. Не является ли опухолевая трансформация следствием мутаций? Действие ионизирующих лучей начали связывать не с «раздражающим» эффектом, а с му-тагенной активностью. С этого периода история онкологии делит-ся на два этапа - догенетический период и генетический. Вер-шиной генетического направления стала молекулярно-генетиче-ская теория онкогена.

Однако не все онкологи следовали этому ведущему направле-нию, связывающему рак с мутациями. Так, биолог Л.Гейльбрун (1957, с.212) замечает, что «...в современных книгах, посвящен-ных раку, вопрос о связи рака с повреждением и раздражением оттеснен на задний план множеством новых фактов, возможно более второстепенных». А онколог И.Беренблюм (1961, с.79) во-склицает: «Меня всегда удивляло, что идея о канцерогенном дей-ствии простого «раздражения» считается давно уже отвергну-той». Даже факты, полученные опытнейшими учеными, прини-мались с большим недоверием. Однако многолетние опыты H.H. Петрова и H.A. Кроткиной (1928, 1944) показали, что у морских свинок можно вызвать злокачественные опухоли желчного пузы-ря путем его длительного раздражения инородным телом.

Стереотипы восприятия, связанные с отказом рассматривать неспецифические раздражения в качестве канцерогенных факто-ров, мешали выявлению истинного механизма рака.

Как же от «тривиального» раздражения перейти к опухолево-му воздействию? Обратим внимание, что в приведенном примере опытов с морскими свинками авторами указывается на необходи-мость длительного воздействия. Мы подошли к новой, неисследо-ванной проблеме - «структуры» канцерогенного воздействия, от которого зависит режим пролиферации. Речь идет о структуре воздействия, т.е. канцерогенном профиле. Очевидно, что понятие канцерогенного фактора включает, кроме физического воплоще-ния, например в виде вещества, излучения, механического воз-действия, вируса и т.д., еще один компонент, который вроде бы неосязаем, однако экспериментально его легко обнаружить: это время, частота и сила воздействия. Этот компонент характери-стики канцерогенного воздействия определяет динамику воздей-ствия и соответственно режим пролиферации, поэтому от него за-висит степень эмбрионализации ткани.

В парадоксальной форме реальность феномена канцерогенно-го профиля можно выразить в утверждении, что канцероген без канцерогенного профиля (или с недостаточно высоким профи-лем) не является канцерогеном. И наоборот, неканцерогенный гормон превращается в истинный канцероген, если он создает, индуцирует канцерогенный профиль. Таким образом, мы выдви-

гаем концепцию канцерогенного профиля, которая учитывает ди-намику воздействия и способность к восстановлению тканевого гомеостаза, т.е. учитывает соотношение между свойствами ткане-вого гомеостаза, его способностью себя восстанавливать и дина-мическими параметрами канцерогенного воздействия. Отказав-шись от неспецифических факторов, поиск причин рака попадает в логическую ловушку - возникает проблема, как такое большое число различных по природе факторов вызывает один и тот же эффект. Разрешить это противоречие можно при одном условии, если допустить, что существует механизм общего знаменателя, который на входе нивелирует разнообразие канцерогенов. Выяв-ление такого механизма и будет означать раскрытие тайны рака.

Активизация онкогенов как результат трансформации не под-ходит на эту роль, поскольку механизм общего знаменателя сто-ит на входе процесса опухолеобразования, а активизация онкоге-нов, как предполагает теория онкогена, является конечным ре-зультатом. Оценивая теорию онкогена, Ф.Л. Киселев и др. (1990, с.315) пишут: «Каковы же конкретные молекулярные ме-ханизмы превращения нормальной клетки в опухолевую? Авто-ры вынуждены констатировать, что прямого ответа, естественно, они дать не могут... молекулярная онкология возникла как наука уже после 1980 г. Отсюда следует, что за столь короткое время своего существования она не могла разрешить главного вопроса... каков механизм контроля регуляции деления клеток... Однако можно, вероятно, утверждать, что рак - это заболевание генети-ческого аппарата клетки, т.е. закрепление изменения генов в оп-ределенной популяции клеток».

Уже с первых шагов в развитии представлений о природе опухо-леобразования стало ясно, что эта проблема затрагивает фундамен-тальные основы живых систем и поэтому надеяться получить быст-рый ответ чисто эмпирически, не анализируя сущность трансфор-мации, невозможно. По мнению Н.Н.Петрова (1959), истинные опухоли тесно связаны с самой сущностью жизни многоклеточных организмов. Другой крупный советский ученый, И.В.Давыдовский (1959, 1961), высказал такое соображение, что «преимущественно практическое направление медицинской науки способствовало вы-явлению множества этиологических факторов, вызывающих злока-чественный рост, но сильно затормозило познание биологической сущности последнего». Биологическая же сущность, как указывал И.В.Давыдовский, при чрезвычайном разнообразии причинных факторов должна быть единой, из чего вытекает необходимость об-щебиологического подхода к изучению проблем рака.

Казалось, можно было бы идти в теоретических построениях непосредственно от фактического материала, который предостав-ляет клинический опыт. В этом случае тканевые изменения бы-

ли бы в центре внимания. Но, к сожалению, этого не произош-ло, и богатый клинический материал, касающийся предраковых состояний, остался в стороне от генетического подхода. В опре-деленной мере это связано с этапами развития теоретической онкологии. Поиск механизма рака на клеточном, затем на мо-лекулярно-генетическом уровне обусловлен этапами развития са-мой биологии. Теоретическая онкология как бы повторяла эти этапы, преломляя их через призму своей проблематики. Рожде-ние молекулярной биологии закономерно породило молекуляр-ную онкологию. Основной постулат о том, что механизм рака реализуется на уровне клетки, получил дополнительное под-крепление, когда были открыты онкогены. Однако, несмотря на широкое признание молекулярно-генетической теории, сам меха-низм трансформации взят ею от предшествующей мутационной концепции, с этой точки зрения она не является принципиально новой теорией. Старая, критикуемая мутационная концепция ра-ка в лице теории онкогена получила современную молекулярно-генетическую форму. Очевидно, необходима дифференцирован-ная оценка теории онкогена: разрушая представление о меха-низме трансформации, основанном на генетических необратимых изменениях, необходимо сохранить идею активизации онкогенов в ее альтернативном варианте, связанном с нарушением ткане-вого гомеостаза, который контролирует деление стволовых кле-ток, обладающих активизированными онкогенами и раковым фенотипом. Иначе говоря, из-под контроля выходят клетки, об-ладающие активизированными онкогенами, которые не репрес-сируются ввиду блокировки днфференцировки. Чтобы репресси-ровать активизацию онкогенов, необходимо индуцировать диф-ференцировку. Следовательно, активизация онкогенов непосред-ственно зависит от степени дифференцировки и нарушения тка-невого контроля.

6. Взгляды Н.Н.Петрова на природу и механизм опухолеобразования

Обращаясь к работам крупнейшего онколога Николая Нико-лаевича Петрова (1876 - 1964), необходимо отметить, что они являются этапом в развитии онкологической мысли, поэтому не-обходимо осмыслить их с позиции сегодняшнего дня. Проанали-зируем основные положения этого учения. Касаясь определения понятия опухоли, Н.Н.Петров (1947, с.2) писал: «В настоящее время мы твердо стоим на позиции признания за истинные опу-холи только тех процессов, которые основываются на размноже-нии клеток... опухоль - это местное увеличение объема, проис-

шедшее вследствие размножения клеток... в это понятие включа-ются только такие случаи увеличения объема в зависимости от размножения клеток, когда размножающиеся клетки оказывают-ся атипичными, т.е. отличаются от соответствующих нормальных своей неполной дифференцировкой и полиморфизмом».

Вопрос о механизме эмбрионализации клеток при опухоле-вых и регенерационных процессах имеет принципиальное значе-ние. Согласно Н.Н.Петрову, нарушение дифференцировки объ-ясняется не тем, что зрелая клетка начинает развиваться в об-ратную сторону, а тем, что молодые клетки не проходят стадии дифференцировки. Такую же точку зрения отстаивает Д.С.Сар-кисов (1977).

Однако Н.Н.Петров был сторонником мутационной теории, поясняя свою позицию, он писал: «Мы не находим оснований от-

казаться от мутационной теории злокачественного роста, так как она нагляднее других теорий объясняет нам появление в организ-ме новых клеточных пород с особыми свойствами, морфологией и функцией, передающимися затем прямым потомкам этих кле-ток в неограниченном ряде поколений» (с.425).

Однако возникает главный вопрос: наталкивался ли Н.Н.Пет-ров в своих исследованиях на факты, не укладывающиеся в му-тационную гипотезу? Этот вопрос имеет принципиальное значе-ние. Анализируя природу опухолеобразования, он писал: «Но ведь истинные мутации возникают всегда внезапно, а злокачест-венный рост возникает нередко постепенно, проходя через ста-дию переходных «предраковых изменений»; можно ли при таких условиях говорить о малигнизирующих мутациях? Не значит ли это допустить возможность целого ряда последовательных мута-ций, направленных в определенную сторону, что противоречило бы самой сущности учения о мутациях? Нет, не значит. Мута-ции - это необратимые изменения, передаваемые по наследству, а «предраковые изменения» - не мутации, а обратимые измене-ния, полностью укладывающиеся в рамки приспособительных процессов, которые еще могут исчезнуть или замениться другими при перемене условий среды. Предраковые изменения - не фор-мы последовательного перехода нормальных клеток в раковые, но только необходимая подготовка для возникновения единой ма-лигнизирующей мутации» (1959, с.425).

Примечательно, что Н.Н.Петров обнаруживает реально суще-ствующее противоречие в первой части своих рассуждений, кото-рое затем старается раскритиковать и отбросить. Приведенные автором факты противоречат мутационной концепции, но, по-скольку иного объяснения в то время не существовало, они от-брасываются. С нашей точки зрения, можно иначе интерпретиро-вать замеченное противоречие. Приведем несколько аргументов Установленный факт нормализации трансформированных клеток разрушает представление о необратимых изменениях генома за счет мутаций как причине рака. Передача злокачественных свойств при делении раковых клеток также наследственно не за-креплена, поскольку дочерние клетки способны нормализоваться. Это доказывается тем, что раковые клетки в опухоли способны дифференцироваться. Ниже эта закономерность будет проанали-зирована более подробно. Что касается противоречия, которое обнаружено автором, то оно объективно существует и подтверж-дает приведенные возражения. Постепенность развития опухоле-образования через предраковое состояние противоречит характе-ру мутационного изменения, что говорит об ином механизме раз-вития событий при раке. Однако такое развитие процесса, как отмечает Н.Н.Петров, не укладывается в представление о мута-

циях. Ясно, что обнаруженные противоречия объективны, но это лишь часть тех проблем, которые необъяснимы в теории онкоге-на и мутационной концепции.

Концепции химического канцерогенеза




В ходе развития онкологии на место старых концепций при-шли теории химического канцерогенеза. Сформировалось пред-ставление, что малигнизация представляет собой ступенчатый процесс, состоящий по крайней мере из двух стадий - стадии индукции и стадии активации (Беренблюм, 1956, 1961, 1950; Boyland, 1969). То обстоятельство, что при увеличении дозы кан-церогена латентный период малигнизации сокращается до опре-деленной величины, а после него увеличение дозы не оказывает влияния, привело к выводу, что возникновение злокачественной опухоли происходит вследствие нарушения какой-то системы, об-щей для всех соматических клеток (Даннинг, 1961).

Тем не менее работы по химическому канцерогенезу не дали ожидаемых результатов для понимания механизма трансформа-ции.

В качестве примера приведем гипотезу Дж. Миллер и Э. Миллера (1955). Авторы выдвинули идею, согласно которой вве-денный краситель превращается в организме в производное, спо-собное соединяться с определенными белками печени, играющи-ми важную роль в реакциях клетки на действие внутриклеточ-ных и внешних факторов, регулирующих рост. Связывание этих белков с красителем может затормозить или приостановить даль-нейший синтез этих белков. В результате следующая генерация клеток будет содержать меньшее количество белков, на которые действовал краситель. В конце концов могут образоваться клет-ки, совсем не содержащие этих белков. Таким образом, авторы объяснили постепенное снижение количества белка в процессе канцерогенеза за счет связывания его внешним красителем.

С позиции тканевой теории снижение количества белков мож-но объяснить прогрессирующим омоложением клеток, поскольку малодифференцированные клетки синтезируют иной состав бел-ков, более обедненный.

Одно из видных мест среди химических теорий канцерогенеза занимает концепция Варбурга (Warburg, 1926). В 1923 г. Вар-бург обнаружил высокую скорость образования молочной кисло-ты раковыми клетками и пришел к заключению, что способность получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» глюко-зы и расти за счет энергии этого процесса является главной био-химической характеристикой раковых клеток.

Первичной причиной рака является, согласно Варбургу, заме-щение дыхания кислородом в нормальных клетках ферментацией сахара в раковых клетках (Warburg, 1926).

Варбург показал, что способность раковых клеток перевивать-ся тесно связана с их способностью к гликолизу. Утрата ими гли-колитической активности приводит к потере способности переви-ваться. Обмен раковых клеток представляет собой сочетание окислительных и гликолитического метаболизма (дыхание/ аэробный гликолиз).

Доброкачественные опухоли согласно такому соотношению за-нимают промежуточное положение. Далее было показано, что об-мен эмбриона является практически гликолитическим, что хоро-шо укладывается в эту закономерность. Становление раковых клеток из нормальных, по Варбургу, проходит в два этапа. В первой фазе вследствие различных причин происходит необрати-мое повреждение дыхания, после чего наступает длительный пе-риод борьбы за существование. Выживают те клетки, которые оказались способны восполнить возникший дефицит энергии за счет механизма гликолиза.

Из работ Варбурга известно, что гликолиз тела максимален в наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепен-но, по мере дифференциации эмбриона, он падает. Гликолитиче-скую активность эмбриональных тканей Варбург рассматривал как наследие недифференцированных предков, в свете законо-мерности, согласно которой онтогенез повторяет филогенез.

Попытаемся объяснить обнаруженные закономерности с пози-ции тканевой модели. Переход одного типа энергетического обме-на (дыхания) на другой - гликолиз, который более примити-вен, - можно объяснить на основе данных, которые получил сам Варбург. Дело в том, что ферменты, обеспечивающие дыха-ние в дифференцированной клетке, синтезируются по мере диф-ференцировки клетки. Стволовые же и коммитированные клетки, т.е. низкодифференцированные клетки, на ранних стадиях име-ют другой состав ферментов и соответственно иной тип энергети-ки - гликолиз. Поэтому в процессе дифференцировки клеток эмбриона гликолиз постепенно снижается. Процесс канцерогене-за, как известно, связан с прогрессирующим омоложением кле-ток - это приводит к появлению клеток с иным ферментным со-ставом, что меняет тип дыхания. Более детально и последова-тельно этот вопрос рассматривается в VII главе, где анализиру-ются современные концепции, объясняющие изменение энергети-ки в раковых клетках.

Существует несколько теорий возникновения новообразований; сущность их сводится к сле­дующему:

1). Теория раздражения (выдвинутая в 1863 г. Р. Вирховым): опухоли возникают вследствие длительного хронического раздражения (механического, химического, термического, эндокринного, нейрогенного и т. д.); примеры: развитие рака верхней челюсти под влиянием зубных протезов и их кламмеров или хрониче­ского гайморита; развитие рака челюсти на поч­ве длительно протекающего хронического ба­нального остеомиелита или гранулирующего пе­риодонтита, актиномикоза, туберкулеза и т. д.

2). Эмбриональная теория Конгейма: опухоли возникают из зародышевых клеток или их скоп­ления, которые могут развиваться (в различных участках эмбриона) в избыточном количестве, в большем, чем нужно для постройки части органа. Некоторые оставшиеся неупотребленными клетки могут со временем превратиться в ис­точник опухолевого роста. Происходит это под влиянием внутренних или внешних раздражаю­щих факторов. Примеры: развитие рака из слюнной железы, расположенной случайно в толще одной из миндалин; развитие рака челюсти из эпителиальных клеток Маляссэ.

3). Инфекционно-вирусогенетическая теория. Она поэтапно разрабатывалась П. И. Кубасовым (1889), Д. И. Ивановским (1892), К. Rous (1911), R. Shope (1933), F. Bitther (1936) и др. К на­стоящему времени описано уже свыше ста виру­сов, являющихся бесспорно онкогенными (способными вызвать опухоли у различных жи­вотных). Они делятся на две группы: со­держащие РНК и содержащие ДНК.

Особенности онковирусов:

1) способны стиму­лировать рост клеток, в которых они размно­жаются;

2) обладают некоторым тропизмом к определенным тканям, например - эпителию;

3) оставаясь в латентном состоянии, действуют синергически (совместно) с канцерогенными веществами, вызывая наиболее злокачественные опухоли;

4) внедряясь в клетку, онковирус из­меняет ее генетически, чем и обусловливается его онкогенность.

Каждая из перечисленных теорий в опреде­ленной мере объясняет этиологию и патогенез онкообразований; однако, эта проблема еще окончательно не решена. Вероятнее всего онко­логический процесс полиэтиологичен и поэтому нуждается в дальнейшем изучении.

Канцерогенные вещества

Химические и биологические вещества, спо­собные вызвать злокачественное новообразова­ние, называют канцерогенными. Канцерогены можно разде­лить на химические, физические, биологиче­ские; к числу химических канцерогенов относят вещества органического происхождения (поли­циклические углеводороды), неорганического происхождения (мышьяк, хроматы), а также эн­догенные вещества (желчные кислоты, гормо­ны). К серии физических канцерогенных факто­ров относят: все виды лучей ионизирующего из­лучения, ультрафиолетовые лучи (например, солнечная радиация), хроническую и однократ­ную травму (ушибы, отморожения, ожоги). К биологическим канцерогенам относятся различ­ного рода вирусы.

Канцерогены, воздействуя на органы и ткани человека, способны вы­звать доброкачественные и злокачественные опухоли спустя определенный латентный период, продолжи­тельность которого зависит от химического строения канцерогена, способов его введения, чувствительности и др. факторов.

Механизм действия канцерогенов изучен не­достаточно, однако есть основания предпола­гать, что они, соединяясь с белками, нарушают обмен веществ в зоне приложения и во всем организме; особенно страдают структуры РНК и ДНК. Доказательством их общетоксического действия является то, что опухоль может воз­никнуть не только в месте приложения канце­рогена, но и в отдаленных участках организма.

Люди, работающие с радиоактивными веществами и не соблюдающие правил охраны их труда, заболевают лейкозом в 10 раз чаще, чем люди других специальностей. Длительное травмирование слизистой полости рта (плохо или давно изготовленными съемными протеза­ми с «присосами», протяжными кламмерами, нависающими пломбами или острыми краями разрушенных зубов) способно спровоцировать рак полости рта.

Значительную роль играют эндогенные (вырабатываемые в организме) канцерогены - стероидные гормоны, витамины группы Д, желчные кислоты, близко примыкающие по своему химическому строению к полицикличе­ским углеводородам. Циркулирующие в организме различные гормоны обладают одним общим свойст­вом: они могут возбуждать пролиферативные реакции во всех тканях; например, при раке внутренних органон и молочной железы в эн­докринных органах происходит ряд морфологи­ческих нарушений (в щитовидной и половых железах, в гипофизе, поджелудочной железе, надпочечниках). Это влечет за собой нарушение внутритканевого обмена, усиление регенератор­ных процессов и в итоге - возникновение рака, в том числе рака полости рта, лица, челюстей.

Наиболее обобщенной, полной и систематизированной классификацией предраков слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ является классификация, предложенная А. Л. Машкиллейсоном (1970):

КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ.

Облигатные предраковые заболевания.

Болезнь Боуэна.

Бородавчатый предрак красной каймы губ.

Абразивный преканцерозный хейлит Манганотти.

Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ.

Хронические язвы слизистой оболочки и красной каймы губ.

Факультативные предраковые заболевания с большей потенциальной злокачественностью.

Лейкоплакия эрозивная и веррукозная.

Папиллома и папилломатоз неба.

Кожный рог.

Кератоакантома.

Факультативные предраковые заболевания с меньшей потенциальной злокачественностью.

1. Лейкоплакия плоская.

   Хронические язвы слизистой оболочки рта.

   Эрозивная и гиперкератотическая формы красной волчанки и красного плоского лишая.

   Пострентгеновский хейлит и стоматит.

   Метеорологический хейлит.

К облигатным предракам относят патологические изменения в тканях, которые рано или поздно переходят в рак. Следовательно, требуют хирургического лечения в момент диагностики.

Факультативные предраки разделены на две группы. К первой группе относят те формы, которые необходимо незамедлительно удалять хирургическим путем, подвергая удаленную ткань патогистологическому исследованию. Ко второй группе относят заболевания, которые следует лечить консервативным путем и только при подозрении на озлокачествление прибегать к биопсии с последующим морфологическим исследованием.

ОБЛИГАТНЫЕ ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ