Красная волчанка симптомы причины последствия лечение. Как жить с диагнозом «Красная волчанка»? Формы и классификации
Системной красной волчанкой (СКВ) болеют несколько миллионов человек в мире. Это люди всех возрастов, от младенцев до пожилых. Причины развития заболевания неясны, но многие факторы, способствующие его появлению, хорошо изучены. Излечить волчанку пока что нельзя, но этот диагноз уже не звучит подобно смертному приговору. Попробуем разобраться, прав ли был доктор Хаус, подозревая эту болезнь у многих своих пациентов, есть ли генетическая предрасположенность к СКВ и может ли определенный образ жизни защитить от этой болезни.
Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям - болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша . К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.
Рецензентом этой статьи стала Ольга Анатольевна Георгинова , кандидат медицинских наук, врач-терапевт-ревматолог, ассистент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.
Рисунок William Bagg из Wilson’s atlas (1855)
Чаще всего к врачу приходит человек, измученный фебрильной лихорадкой (температурой выше 38,5 °C), и именно этот симптом служит ему поводом для обращения к доктору. Суставы у него опухают и болят, всё тело «ломит», лимфатические узлы увеличиваются и доставляют дискомфорт. Пациент жалуется на быструю утомляемость и нарастающую слабость. Среди других симптомов, озвученных на приеме, встречаются язвы во рту, алопеция и нарушение работы желудочно-кишечного тракта . Часто пациент страдает от мучительной головной боли, депрессии, сильной усталости. Его состояние негативно сказывается на работоспособности и социальной жизни. У некоторых пациентов могут проявиться даже аффективные расстройства , когнитивные нарушения, психозы, двигательные расстройства и миастения .
Не удивительно, что Йозеф Смолен (Josef Smolen) из Венской городской клинической больницы общего профиля (Wiener Allgemeine Krankenhaus, AKH) на конгрессе 2015 года, посвященном этому заболеванию, назвал системную красную волчанку «самым сложным заболеванием в мире».
Для того чтобы оценить активность болезни и успешность лечения, в клинической практике используется около 10 различных индексов. С их помощью можно отслеживать изменения в выраженности симптомов в течение какого-то отрезка времени. Каждому нарушению присваивается определенный балл, и финальная сумма баллов свидетельствует о тяжести болезни. Первые подобные методики появились в 1980-х, и сейчас их надежность уже давно подтверждена исследованиями и практикой. Самые востребованные из них - это SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), его модификация , использованная в исследовании Safety of Estrogens in Lupus National Assessment (SELENA), BILAG (British Isles Lupus Assessment Group Scale), индекс повреждения SLICC/ACR (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) и ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) . В России также пользуются оценкой активности СКВ по классификации В.А. Насоновой .
Главные мишени болезни
От атак аутореактивных антител некоторые ткани страдают больше, чем другие. При СКВ особенно часто поражаются почки и сердечно-сосудистая система.
Аутоиммунные процессы также нарушают работу сосудов и сердца. По самым скромным оценкам, каждая десятая смерть от СКВ вызвана нарушениями кровообращения, развившимися вследствие системного воспаления. Риск ишемического инсульта у пациентов с этой болезнью повышается в два раза, вероятность внутримозгового кровоизлияния - в три раза, а субарахноидального - почти в четыре. Выживаемость после инсульта также гораздо хуже, чем в общей популяции .
Совокупность проявлений системной красной волчанки необъятна. У одних пациентов болезнь может затрагивать только кожные покровы и суставы. В других же случаях пациентов выматывают непомерная усталость, нарастающая слабость во всем теле, продолжительная фебрильная температура и когнитивные нарушения. К этому могут добавляться тромбоз и тяжелейшие повреждения органов, такие как терминальная стадия почечной болезни. Из-за таких разных проявлений СКВ называют болезнью с тысячей лиц .
Планирование семьи
Один из важнейших рисков, накладываемых СКВ, - это многочисленные осложнения при беременности. Подавляющее большинство пациентов составляют молодые женщины детородного возраста, поэтому вопросам планирования семьи, ведения беременности и слежения за состоянием плода сейчас придается большое значение.
До разработки современных способов диагностики и терапии болезнь матери часто негативно влияла на ход беременности: возникали состояния, угрожающие жизни женщины, беременность часто завершалась внутриутробной гибелью плода, преждевременными родами, преэклампсией . Из-за этого долгое время врачи настоятельно не рекомендовали женщинам с СКВ заводить детей. В 1960-х женщины теряли плод в 40% случаев. К 2000-м количество таких случаев снизилось более чем вдвое. Сегодня исследователи оценивают этот показатель в 10–25% .
Сейчас врачи советуют беременеть только во время ремиссии болезни, поскольку выживание матери, успешность беременности и родов зависит от активности заболевания за несколько месяцев до зачатия и в сам момент оплодотворения яйцеклетки. Из-за этого врачи считают консультирование пациентки до начала и во время беременности необходимым шагом , .
В редких сейчас случаях женщина узнает о том, что у нее СКВ, уже будучи беременной. Тогда, если заболевание не очень активно, беременность может протекать благоприятно при поддерживающей терапии стероидными или аминохинолиновыми препаратами. Если же беременность вкупе с СКВ начинает угрожать здоровью и даже жизни, врачи рекомендуют сделать аборт или провести экстренное кесарево сечение.
Примерно у одного из 20 000 детей развивается неонатальная волчанка - пассивно приобретенное аутоиммунное заболевание, известное уже больше 60 лет (частота случаев приведена для США). Оно опосредуется антинуклеарными аутоантителами матери к антигенам Ro/SSA, La/SSB или к U1-рибонуклеопротеину . Наличие СКВ у матери вовсе не обязательно : СКВ на момент родов есть всего лишь у 4 из 10 женщин, рожающих детей с неонатальной волчанкой. Во всех остальных случаях вышеперечисленные антитела просто присутствуют в организме матерей.
Точный механизм повреждения тканей ребенка пока неизвестен, и скорее всего он сложнее, чем просто проникновение антител матери через плацентарный барьер. Прогноз для здоровья новорожденного обычно положительный, и большинство симптомов быстро проходит. Однако иногда последствия болезни могут оказаться очень тяжелыми.
У некоторых детей повреждения кожи заметны уже при рождении, у других развиваются в течение нескольких недель. Болезнь может затрагивать многие системы организма: сердечно-сосудистую, гепатобилиарную, центральную нервную, а также легкие. В самом худшем случае у ребенка может развиться угрожающая жизни врожденная блокада сердца .
Экономический и социальный аспекты болезни
Человек, заболевший СКВ, страдает не только от биологических и медицинских проявлений болезни. Немалая часть бремени болезни приходится на социальную составляющую, причем она может создавать порочный круг усиления симптоматики.
Так, вне зависимости от пола и этнической принадлежности, бедность, низкий уровень образования, отсутствие медицинской страховки, недостаточные социальная поддержка и лечение способствуют усугублению состояния пациента. Это, в свою очередь, ведет к инвалидности, утрате работоспособности и дальнейшему снижению социального статуса. Всё это значительно ухудшает прогноз болезни.
Не стоит сбрасывать со счетов и то, что лечение СКВ крайне дорого, причем затраты напрямую зависят от тяжести болезни. К прямым расходам относят, например, затраты на стационарное лечение (время, проведенное в больницах и реабилитационных центрах, и связанные с этим процедуры), амбулаторное лечение (лечение прописанными обязательными и дополнительными лекарствами, посещение врачей, лабораторные анализы и прочие исследования, вызовы скорой помощи), хирургические операции, транспортировку в медицинские учреждения и дополнительные медицинские услуги. По оценкам 2015 года, в США больной тратит по всем вышеперечисленным статьям в среднем $ 33 тыс. в год. Если же у него развился волчаночный нефрит, то сумма вырастает больше чем в два раза - до $ 71 тыс.
Косвенные расходы могут быть даже выше прямых, поскольку в них включена потеря работоспособности и инвалидность вследствие болезни. Исследователи оценивают сумму таких потерь в $ 20 тыс. .
Российская ситуация: «чтобы российская ревматология существовала, развивалась, нам нужна поддержка государства»
В России десятки тысяч людей болеют СКВ - около 0,1% взрослого населения . Традиционно лечением этой болезни занимаются ревматологи. Одно из крупнейших учреждений, куда больные могут обратиться за помощью, - это НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН , основанный в 1958 году. Как вспоминает сегодняшний директор НИИ, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ Евгений Львович Насонов , в первое время его мать, Валентина Александровна Насонова, которая работала в отделении ревматологии, едва ли не каждый день приходила домой в слезах, поскольку четыре из пяти пациенток умирали на ее руках. К счастью, эту трагическую тенденцию удалось преодолеть.
Помощь пациентам с СКВ оказывают и в отделении ревматологии Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева , Московском городском ревматологическом центре , ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ (Тушинская детская городская больница), Научном центре здоровья детей РАМН, Российской детской клинической больнице и Центральной детской клинической больнице ФМБА .
Однако и сейчас болеть СКВ в России очень тяжело: доступность новейших биологических препаратов для населения оставляет желать лучшего. Стоимость подобной терапии - около 500–700 тысяч рублей в год, причем прием лекарств длительный, отнюдь не ограниченный одним годом. При этом в список жизненно необходимых препаратов (ЖНВЛП) такое лечение не попадает. Стандарт помощи пациентам с СКВ в России опубликован на сайте Минздрава РФ.
Сейчас терапия биологическими препаратами используется в НИИ ревматологии. Сначала больной получает их 2–3 недели, пока находится в стационаре, - ОМС покрывает эти затраты. После выписки ему необходимо подать заявку по месту жительства на дополнительное лекарственное обеспечение в региональное отделение Минздрава, и финальное решение принимает местный чиновник. Зачастую его ответ отрицателен: в ряде регионов больные СКВ не интересуют местное отделение здравоохранения.
По меньшей мере у 95% пациентов обнаруживаются аутоантитела , распознающие фрагменты собственных клеток организма как чужие (!) и поэтому представляющие опасность. Не удивительно, что центральной фигурой в патогенезе СКВ считают В-клетки , производящие аутоантитела. Эти клетки - важнейшая часть адаптивного иммунитета, обладающая способностью презентировать антигены Т-клеткам и секретирующая сигнальные молекулы - цитокины . Как предполагается, развитие болезни запускается гиперактивностью В-клеток и потерей ими толерантности к собственным клеткам организма. В итоге они генерируют множество аутоантител, которые направлены на ядерные, цитоплазматические и мембранные антигены, содержащиеся в плазме крови. В результате связывания аутоантител и ядерного материала образуются иммунные комплексы , которые откладываются в тканях и эффективно не удаляются. Многие клинические проявления волчанки - результат именно этого процесса и последующего повреждения органов. Воспалительная реакция усугубляется тем, что В-клетки секретируют про воспалительные цитокины и представляют Т-лимфоцитам не чужеродные антигены, а антигены собственного организма .
Патогенез заболевания связан и с двумя другими одновременными событиями: с повышенным уровнем апоптоза (программируемой клеточной смерти) лимфоцитов и с ухудшением переработки мусорного материала, возникающего в ходе аутофагии . Такое «замусоривание» организма ведет к разжиганию иммунного ответа по отношению к собственным клеткам.
Аутофагия - процесс утилизации внутриклеточных компонентов и восполнения запаса питательных веществ в клетке - сейчас у всех на устах. В 2016 году за открытие сложной генетической регуляции аутофагии Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi ) удостоился Нобелевской премии. Роль «самоедства» заключается в поддержании клеточного гомеостаза, переработке поврежденных и старых молекул и органелл, а также в поддержании выживаемости клеток в стрессовых условиях. Подробнее об этом можно почитать в статье на «биомолекуле» .Недавние исследования показывают, что аутофагия важна для нормального протекания множества иммунных реакций: например, для созревания и работы клеток иммунной системы, распознавания патогена, процессинга и презентирования антигена. Сейчас появляется всё больше и больше данных о том, что аутофагические процессы связаны с возникновением, протеканием и тяжестью СКВ.
Было показано, что in vitro макрофаги пациентов с СКВ поглощают меньше клеточных остатков по сравнению с макрофагами здоровых людей из контрольной группы . Таким образом, при неуспешной утилизации апоптотические отходы «привлекают внимание» иммунной системы, и происходит патологическая активация иммунных клеток (рис. 3). Оказалось, что некоторые виды лекарств, которые уже используются для терапии СКВ или находятся на стадии доклинических исследований, действуют именно на аутофагию .
Кроме перечисленных выше особенностей, для пациентов с СКВ характерна повышенная экспрессия генов интерферонов типа I . Продукты этих генов - очень известная группа цитокинов, играющих противовирусную и иммуномодулирующую роли в организме. Возможно, увеличение количества интерферонов I типа влияет на активность иммунных клеток, что и ведет к сбою в работе иммунной системы.
Рисунок 3. Современные представления о патогенезе СКВ. Одна из основных причин клинических симптомов СКВ - отложение в тканях иммунных комплексов, образованных антителами, связавшими фрагменты ядерного материала клеток (ДНК, РНК, гистонов). Этот процесс провоцирует сильную воспалительную реакцию. Кроме того, при усилении апоптоза, нетоза, снижении эффективности аутофагии неутилизированные фрагменты клеток становятся мишенями клеток иммунной системы. Иммунные комплексы посредством рецепторов FcγRIIa поступают внутрь плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC ), где нуклеиновые кислоты комплексов активируют Toll-подобные рецепторы (TLR-7/9 ) , . Активированные таким образом pDC приступают к мощной наработке интерферонов I типа (в т.ч. IFN-α ). Эти цитокины, в свою очередь, стимулируют созревание моноцитов (Mø ) до антигенпредставляющих дендритных клеток (DC ) и выработку аутореактивных антител В-клетками, предотвращают апоптоз активированных Т-клеток. Моноциты, нейтрофилы и дендритные клетки под действием IFN типа I усиливают синтез цитокинов BAFF (стимулятор В-клеток, способствующий их созреванию, выживанию и продукции антител) и APRIL (индуктор клеточной пролиферации). Всё это ведет к увеличению количества иммунных комплексов и еще более мощной активации pDC - круг замыкается. В патогенез СКВ вовлечен и аномальный метаболизм кислорода, усиливающий воспаление, гибель клеток и приток аутоантигенов. Во многом это вина митохондрий: нарушение их работы ведет к усиленному образованию активных форм кислорода (ROS ) и азота (RNI ), ухудшению защитных функций нейтрофилов и нетозу (NETosis )
Наконец, свою лепту в развитие болезни может вносить и окислительный стресс вместе с аномальным метаболизмом кислорода в клетке и нарушениями в работе митохондрий. Из-за усиленной секреции провоспалительных цитокинов, повреждения тканей и других процессов, характеризующих течение СКВ, образуется излишнее количество активных форм кислорода (АФК) , которые еще сильнее повреждают окружающие ткани, способствуют постоянному притоку аутоантигенов и специфическому самоубийству нейтрофилов - нетозу (NETosis). Этот процесс завершается образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), предназначенных для улавливания патогенов. К сожалению, в случае СКВ они играют против хозяина: эти сетевидные структуры состоят преимущественно из основных волчаночных аутоантигенов . Взаимодействие с последними антител затрудняет очистку организма от этих ловушек и усиливает производство аутоантител. Так образуется порочный круг: нарастающее повреждение тканей при прогрессировании болезни влечет за собой увеличение количества АФК, что разрушает ткани еще больше , усиливает формирование иммунных комплексов, стимулирует синтез интерферона... Детальнее патогенетические механизмы СКВ представлены на рисунках 3 и 4.
Рисунок 4. Роль программируемой смерти нейтрофилов - нетоза - в патогенезе СКВ. Иммунные клетки обычно не сталкиваются с большинством собственных антигенов организма, поскольку потенциальные аутоантигены находятся внутри клеток и не презентируются лимфоцитам. После аутофагической смерти остатки погибших клеток быстро утилизируются. Однако в некоторых случаях, например, при избытке активных форм кислорода и азота (ROS и RNI ), иммунная система сталкивается с аутоантигенами «нос к носу», что провоцирует развитие СКВ. К примеру, под воздействием АФК полиморфноядерные нейтрофилы (PMN ) подвергаются нетозу , и из остатков клетки образуется «сеть» (англ. net ), содержащая нуклеиновые кислоты и белки. Эта сеть и становится источником аутоантигенов. В результате активируются плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC ), высвобождая IFN-α и провоцируя аутоиммунную атаку. Прочие условные обозначения: REDOX (reduction-oxidation reaction) - нарушение баланса окислительно-восстановительных реакций; ЭР - эндоплазматический ретикулум; DC - дендритные клетки; B - B-клетки; Т - Т-клетки; Nox2 - NADPH-оксидаза 2; mtDNA - митохондриальная ДНК; черные стрелки вверх и вниз - усиление и подавление соответственно. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Кто виноват?
Хотя патогенез системной красной волчанки более-менее ясен, ученые затрудняются назвать ключевую ее причину и потому рассматривают совокупность различных факторов, которые повышают риск развития этой болезни.
В наш век ученые обращают свой взор в первую очередь на наследственную предрасположенность к болезни. Не избежала этого и СКВ - что не удивительно, ведь заболеваемость сильно варьирует по половому и этническому признакам. Женщины страдают от этой болезни примерно в 6–10 раз чаще, чем мужчины. Пик заболеваемости у них приходится на 15–40 лет, то есть на детородный возраст . С этнической принадлежностью связаны распространенность, течение заболевания и смертность. Например, сыпь «бабочкой» типична для белых пациентов. У афроамериканцев и афрокарибцев болезнь протекает гораздо тяжелее, чем у европеоидов, рецидивы болезни и воспалительные нарушения работы почек встречаются у них чаще. Дискоидная волчанка тоже чаще бывает у темнокожих .
Эти факты указывают на то, что генетическая предрасположенность может играть важную роль в этиологии СКВ.
Чтобы прояснить это, исследователи использовали метод полногеномного поиска ассоциаций , или GWAS , который позволяет соотнести тысячи генетических вариантов с фенотипами - в этом случае с проявлениями болезни. Благодаря этой технологии удалось определить более 60 локусов предрасположенности к системной красной волчанке. Их условно можно разделить на несколько групп. Одна из таких групп локусов связана с врожденным иммунным ответом . Это, например, пути сигналинга NF-kB , деградации ДНК, апоптоза, фагоцитоза, утилизации клеточных остатков. В нее входят и варианты, отвечающие за функцию и сигналинг нейтрофилов и моноцитов. В другую группу попадают генетические варианты, вовлеченные в работу адаптивного звена иммунной системы, то есть связанные с функцией и сигнальными сетями B- и Т-клеток. Кроме того, есть локусы, которые не попадают в эти две группы. Интересно, что многие локусы риска являются общими для СКВ и других аутоиммунных заболеваний (рис. 5).
Генетические данные можно было бы использовать для определения риска развития СКВ, ее диагностики или лечения. Это было бы крайне полезно на практике, поскольку из-за специфики болезни ее не всегда удается выявить по первым жалобам пациента и клиническим проявлениям. Подбор лечения тоже занимает некоторое время, ведь пациенты по-разному отвечают на терапию - в зависимости от особенностей своего генома. Пока, однако, генетические тесты в клинической практике не используют. Идеальная модель для оценки предрасположенности к болезни должна была бы принимать во внимание не только определенные варианты генов, но и генетические взаимодействия, уровни цитокинов, серологических маркеров и многие другие данные. Помимо этого, она должна была бы по возможности учитывать и эпигенетические особенности - ведь именно они, согласно исследованиям, вносят огромный вклад в развитие СКВ .
В отличие от генома, эпи геном сравнительно легко модифицируется под влиянием внешних факторов . Некоторые считают, что без них, возможно, СКВ и не развивается. Наиболее очевидный из них - это ультрафиолетовое излучение, поскольку после воздействия солнечного света у пациентов на коже зачастую проявляются покраснения и сыпь.
Развитие болезни, по-видимому, может спровоцировать и вирусная инфекция . Не исключено, что в этом случае аутоиммунные реакции возникают из-за молекулярной мимикрии вирусов - феномена сходства вирусных антигенов с собственными молекулами организма. Если эта гипотеза верна, то тогда в фокус исследований попадает вирус Эпштейна-Барр . Однако в большинстве случаев ученые затрудняются назвать «имена» конкретных виновников. Предполагают, что аутоиммунные реакции провоцируются не конкретными вирусами, а посредством общих механизмов борьбы с этим видом патогенов. К примеру, путь активации интерферонов типа I - общий в ответе на вирусную инвазию и в патогенезе СКВ .
Исследовались и такие факторы, как курение и употребление алкоголя , однако их влияние неоднозначно. Вероятно, курение может увеличить риск развития заболевания, обострить его и усилить повреждение органов. Алкоголь же, по некоторым данным, уменьшает риск развития СКВ, однако свидетельства достаточно противоречивы, и этот способ защиты от болезни лучше не использовать .
Не всегда есть четкий ответ и относительно влияния профессиональных факторов риска . Если контакт с диоксидом кремния, согласно ряду работ, провоцирует развитие СКВ, то насчет воздействия металлов, промышленных химикатов, растворителей, пестицидов и красок для волос точного ответа пока нет. Наконец, как уже упоминалось выше, волчанку может спровоцировать употребление лекарств : чаще всего триггерами являются хлорпромазин, гидралазин, изониазид и прокаинамид.
Лечение: прошлое, настоящее и будущее
Как уже упоминалось, вылечить «самое сложное заболевание в мире» еще нельзя. Созданию лекарства препятствует многогранный патогенез заболевания, вовлекающий разные части иммунной системы. Однако грамотным индивидуальным подбором поддерживающей терапии можно достичь глубокой ремиссии , и пациент сможет жить с красной волчанкой просто как с хронической болезнью.
Лечение при различных изменениях состояния больного может корректироваться врачом, точнее, врачами. Дело в том, что в терапии волчанки крайне важна скоординированная работа мультидисциплинарной группы медицинских профессионалов : семейного врача на Западе, ревматолога, клинического иммунолога, психолога, а зачастую и нефролога, гематолога, дерматолога, невролога. В России больной СКВ в первую очередь поступает к ревматологу, а в зависимости от повреждения систем и органов ему может потребоваться дополнительная консультация кардиолога, нефролога, дерматолога, невролога и психиатра.
Патогенез заболевания очень сложен и запутан, поэтому многие таргетные препараты сейчас находятся в разработке, другие же показали свою несостоятельность на стадии испытаний. Поэтому в клинической практике пока наиболее широко используют неспецифические лекарства.
Стандартное лечение включает несколько типов лекарств. Первым делом выписывают иммунодепрессанты - для того чтобы подавить чрезмерную активность иммунной системы. Самые часто используемые из них - цитостатические препараты метотрексат , азатиоприн , микофенолат мофетила и циклофосфамид . По сути, это те же самые препараты, которые используются для химиотерапии рака и действуют в первую очередь на активно делящиеся клетки (в случае иммунной системы - на клоны активированных лимфоцитов). Понятно, что такая терапия имеет множество опасных побочных эффектов.
В острую фазу болезни пациенты стандартно принимают кортикостероиды - неспецифические противовоспалительные препараты, помогающие унять самые яростные шквалы аутоиммунных реакций. Их используют в терапии СКВ с 1950-х. Тогда они перевели лечение этого аутоиммунного заболевания на качественно новый уровень, и до сих пор остаются основой терапии за неимением альтернативы, хотя с их использованием тоже связано множество побочных эффектов. Чаще всего врачи прописывают преднизолон и метилпреднизолон .
При обострении СКВ с 1976 года также используется и пульс-терапия : больной получает импульсно в высоких дозах метилпреднизолон и циклофосфамид . Конечно, за 40 лет применения схема такой терапии сильно видоизменилась, но до сих пор считается золотым стандартом в лечении волчанки. При этом она дает множество тяжелых побочных эффектов, из-за чего ее не рекомендуют некоторым группам пациентов, например, людям с плохо контролируемой артериальной гипертонией и страдающим системными инфекциями. В частности, у пациента могут развиться метаболические нарушения и измениться поведение.
При достижении ремиссии обычно назначают антималярийные препараты , которые уже долгое время успешно используют для лечения пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата и кожи. Действие гидроксихлорохина , одного из самых известных веществ этой группы, например, объясняют тем, что он ингибирует продукцию IFN-α. Его использование обеспечивает долгосрочное снижение активности болезни, уменьшает повреждение органов и тканей и улучшает исход беременности. Кроме того, лекарство снижает риск тромбоза - а это крайне важно, если учитывать осложнения, возникающие в сердечно-сосудистой системе. Так, применение антималярийных препаратов рекомендовано для всех больных СКВ . Однако есть и капля дегтя в бочке меда. В редких случаях в ответ на эту терапию развивается ретинопатия, а больные с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью подвержены риску токсического эффекта, связанного с гидроксихлорохином .
Используются в лечении волчанки и более новые, таргетные препараты (рис. 5). Самые передовые разработки нацелены на В-клетки: это антитела ритуксимаб и белимумаб.
Рисунок 5. Биологические препараты в терапии СКВ. В организме человека накапливаются апоптотические и (или) некротические остатки клеток - например, из-за заражения вирусами и воздействия ультрафиолета. Этот «мусор» может захватываться дендритными клетками (DC ), чья основная функция - презентация антигенов Т- и В-клеткам. Последние приобретают способность реагировать и на аутоантигены, представленные им DC. Так и начинается аутоиммунная реакция, запускается синтез аутоантител. Сейчас изучают многие биологические препараты - лекарства, воздействующие на регуляцию иммунных компонентов организма. На врожденную иммунную систему нацелены анифролюмаб (антитело к рецептору IFN-α), сифалимумаб и ронтализумаб (антитела к IFN-α), инфликсимаб и этанерцепт (антитела к фактору некроза опухоли, TNF-α), сирукумаб (анти-IL-6) и тоцилизумаб (анти-IL-6-рецептор). Абатацепт (см. текст), белатацепт , AMG-557 и IDEC-131 блокируют костимуляторные молекулы Т-клеток. Фостаматиниб и R333 - ингибиторы селезеночной тирозинкиназы (SYK ). На различные трансмембранные белки B-клеток нацелены ритуксимаб и офатумумаб (антитела к CD20), эпратузумаб (анти-CD22) и блинатумомаб (анти-CD19), который также блокирует рецепторы плазматических клеток (PC ). Белимумаб (см. текст) блокирует растворимую форму BAFF , табалюмаб и блисибимод - растворимые и связанные с мембраной молекулы BAFF , а
Еще одна потенциальная мишень антиволчаночной терапии - это интерфероны I типа, о которых уже шла речь выше. Несколько антител к IFN-α уже показали многообещающие результаты у пациентов с СКВ. Сейчас же планируется следующая, третья, фаза их испытаний.
Также из препаратов, эффективность которых при СКВ сейчас изучают, следует упомянуть абатацепт . Он блокирует костимуляторные взаимодействия между Т- и В-клетками, восстанавливая тем самым иммунологическую толерантность.
Наконец, разрабатываются и проверяются различные антицитокиновые препараты, например, этанерцепт и инфликсимаб - специфические антитела к фактору некроза опухоли, TNF-α .
Заключение
Системная красная волчанка остается сложнейшим испытанием для пациента, нелегкой задачей для врача и недоисследованной областью для ученого. Однако медицинской стороной вопроса не стόит ограничиваться. Это заболевание предоставляет огромное поле для социальных инноваций, поскольку больной нуждается не только в медицинской помощи, но и в различных видах поддержки, включая психологическую. Так, улучшение методов предоставления информации, специализированные мобильные приложения, платформы с доступно изложенными сведениями значительно повышают качество жизни людей с СКВ .
Немало в этом деле помогают и пациентские организации - общественные объединения людей, страдающих каким-то заболеванием, и их родственников. К примеру, очень известна Lupus Foundation of America . Деятельность этой организации направлена на улучшение качества жизни людей с диагнозом СКВ посредством специальных программ, научных исследований, просветительства, поддержки и помощи. В ее первостепенные задачи входит сокращение времени на постановку диагноза, обеспечение пациентов безопасным и эффективным лечением и расширение доступа к лечению и уходу. Помимо этого, организация подчеркивает важность обучения медицинского персонала, донесения проблем до представителей власти и повышения социальной сознательности относительно системной красной волчанки.
The global burden of SLE: prevalence, health disparities and socioeconomic impact . Nat Rev Rheumatol . 12 , 605-620;
Системная красная волчанка или СКВ относится к группе системных аутоиммунных заболеваний с неизвестным этиологическим фактором. Заболевание развивается вследствие генетически обусловленных сбоев иммунной регуляции, определяющих образование органонеспецифических антител к антигенам клеточных ядер и приводящих к развитию так называемого иммунного воспаления в тканях органов.
Эту болезнь иначе называют мультисистемным воспалительным заболеванием, поскольку происходит поражение практически всех органов и систем: суставов, кожи, почек, головного мозга и пр.
В группу риска развития СКВ входят молодые женщины, находящиеся в детородном возрасте, особенно негроидной расы – около 70 % случаев СКВ диагностируются именно у этой группы населения. Однако СКВ может развиться абсолютно в любом возрасте, даже в период новорожденности. Среди детского населения заболевание более всего распространено в возрастной группе 14-18 лет, причем чаще болеют девочки. О причинах возникновения красной волчанки, симптомы и лечение заболевания наша статья.
Причины развития СКВ
Исинные причины развития СКВ до настоящего времени не установлены. Выделяют несколько теорий развития системной красной волчанки, которые являются спорными и имеют как подтверждающие, так и опровергающие факторы:
- Генетическая теория . Согласно этой теории, заболевание является генетически обусловленным. Однако конкретный ген, провоцирующий развитие СКВ, еще не обнаружен.
- Вирусная теория. Выявлено, что у больных, страдающих СКВ, часто обнаруживается вирус Эпштейна-Барр.
- Бактериальная теория . Доказано, что ДНК ряда бактерий может стимулировать синтезирование антиядерных аутоантител.
- Гормональная теория. У женщин, страдающих СКВ, очень часто обнаруживается повышенный уровень гормонов пролактин и эстроген. Также отмечается частое первичное проявление СКВ в период беременности либо после родов, когда женский организм претерпевает огромные гормональные перестройки.
- Действие физических факторов. Известно, что ультрафиолетовое излучение способно запустить синтез клетками кожи аутоантител (у людей, предрасположенных к СКВ).
Ни одна из вышеописанных теорий не может объяснить причину развития заболевания со стопроцентной точностью. Вследствие этого об СКВ говорят, как о полиэтиологичном заболевании, т.е. имеющем несколько причин возникновения.
Виды СКВ
Заболевание классифицируется по стадиям течения заболевания:
Острая форма , когда возникает красная волчанка, симптомы характеризуются внезапным и резким проявлением: значительный подъем температуры вплоть до фебрильных показателей, быстрое поражение нескольких органов, высокая иммунологическая активность.
Подострая форма характеризуется периодичностью обострений, однако, с меньшей степенью выраженности симптоматики, нежели чем при остром течении СКВ. Поражение органов развивается в течение первых 12 месяцев заболевания.
Хроническая форма
отличается долговременным проявлением одного либо нескольких симптомов. Особенно характерно сочетание СКВ с антифосфолипидным синдромом при хронической форме болезни.
Патогенез СКВ или что происходит в организме
Под действием определенного причинного фактора либо при их сочетании в условиях дисфункции иммунной системы возникает «обнажение» ДНК разных клеток. Эти клетки воспринимаются собственным организмом как чужеродные или антигены. Организм тотчас начинает вырабатывать особенные белки-антитела, которые являются специфичными к данным клеткам и защищают от них. В результате взаимодействия антител и антигенов формируются иммунные комплексы, фиксирующиеся в определенных органах.
Данный процесс приводит к развитию иммунной воспалительной реакции и повреждению клеток. Наиболее часто поражаются соединительнотканные клетки, поэтому болезнь СКВ относят к заболеваниям именно этой ткани организма. Соединительная ткань широко представлена во всех органах и системах, поэтому практически весь организм вовлекается в патологический волчаночный процесс.
Иммунные комплексы при фиксации на сосудистых стенках могут провоцировать тромбообразование. Циркулирующие же антитела оказывают токсическое действие и приводят к анемии и тромбоцитопении.
Открытие ученых
Одними из двух последних исследований, по мнению ученых, был открыт механизм, управляющий агрессией человеческого организма против собственных тканей и клеток. Это открывает новые возможности для разработки дополнительных диагностических приемов и позволит разработать эффективные направления лечения СКВ.
Это открытие произошло, когда Американское управление контроля качества лекарств собиралось озвучить решение по поводу использования биологического препарата «Бенлиста». Этот новый препарат «Бенлиста» (США), сейчас уже разрешен к использованию для лечения красной волчанки.
Суть открытия заключается в следующем.
При СКВ организм вырабатывает антитела против собственной ДНК, которые называются антинуклеарные антитела (АНА). Таким образом, анализ крови на АНА у пациента с подозрением на СКВ позволит правильно интерпретировать диагноз.
Основной загадкой СКВ являлся механизм попадания ДНК клеток наружу. В 2004 году было выяснено, что взрывоподобная гибель клеток нейтрофилов приводит к выбросу их содержимого, в том числе, ядерной ДНК, наружу в виде нитей, между которыми легко запутываются патогенные вирусы, грибы и бактерии. У здоровых людей подобные нейтрофильные ловушки легко распадаются в межклеточном пространстве. У людей же, страдающих СКВ, противомикробные белки LL37 и HNP не дают разрушиться остаткам ядерной ДНК.
Эти белки и остатки ДНК вместе способны активировать плазмоцитоидные дендритные клетки, которые, в свою очередь, продуцируют белки (интерферон), поддерживающие иммунный ответ. Интерферон вынуждает нейтрофилы выпускать еще больше нитей-ловушек, поддерживая нескончаемый патологический процесс.
Таким образом, по мнению ученых, патогенез красной волчанки заключается в цикле клеточной смерти нейтрофилов и хроническом воспалении тканей. Данное открытие важно как для диагностики, так и для лечения СКВ. Если один из данных белков сможет стать маркером СКВ – это значительно упростит диагностику.
Еще один интересный факт. Среди 118 пациентов, участвовавших в другом исследовании, направленном на обнаружение дефицита витамина Д у больных с заболеваниями соединительной ткани. Среди 67 пациентов с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, красная волчанка) дефицит витамина Д обнаружен у 52%, среди 51 больных с фиброзом легких иной природы — у 20%. Что подтверждает необходимость и эффективность добавления в лечение аутоиммунных заболеваний курсы витамина Д.
Симптомы
Симптомы заболевания зависят от стадий развития патологического процесса.
При остром первичном проявлении
красной волчанки внезапно возникает:
- лихорадка до 39-39 С
- слабость
- утомляемость
- болезненность суставов
Часто пациенты могут точно указать дату начала клинических проявлений – настолько резкая бывает симптоматика. Через 1-2 месяца формируется четкое поражение жизненно важных органов. Если болезнь прогрессирует и далее, то через год-два больные погибают.
При подостром течении первые симптомы выражены менее ярко, патологический процесс развивается медленнее – поражение органов возникает постепенно, в течение 1-1,5 года.
При хроническом течении несколько лет постоянно проявляется один либо несколько симптомов. Обострение болезни происходит редко, работа жизненно важных органов не нарушается.
В основном же начальные проявления СКВ не имеют специфичности, легко проходят при лечении противовоспалительными средствами, либо самостоятельно. Ремиссия отличается длительностью течения. Рано или поздно возникает обострение болезни, чаще всего в осенне-летние периоды по причине увеличения солнечного излучения, при этом состояние кожных покровов у пациентов резко ухудшается. Со временем возникают симптомы поражения органов.
- Кожа, ногти и волосяной покров
Вовлечение в патологический процесс кожи – наиболее частые симптомы красной волчанки у женщин, возникновение которых связано с каким-то причинным фактором: длительное воздействие солнечного света, пребывание на морозе, психоэмоциональное потрясение (см. , ).
Весьма характерно для СКВ покраснение участков кожи возле носа и щек, по форме похожее на крылья насекомого бабочки. Помимо лица, эритема появляется на открытых участках кожи – верхних конечностях, зоне декольте. Эритема склонна к периферическому разрастанию.
При дискоидной красной волчанке кожная эритема сменяется воспалительным отеком. Эта область постепенно уплотняется и через некое время атрофируется с формированием рубца. Очаги дискоидной волчанки встречаются на разных участках тела, что свидетельствует о диссеминации процесса.
Еще один симптом СКВ – капиллярит, который проявляется покраснением, отеком и многочисленными кровоизлияниями в виде мелких точек, локализованных на подушечках пальцев рук, подошвах и ладонях.
Поражение волос при СКВ проявляется постепенным частичным или полным облысением (см. ). В период обострения характерно изменение структуры ногтей, часто приводящее к атрофии околоногтевого валика.
Очаговое облысение или генерализованное, и крапивница — являются самыми характерными симптомами СКВ. Кроме кожных проявлений больных беспокоят головные боли, боли в суставах, изменения функции почек и сердца, перепады настроения от эйфории до агрессии.
- Слизистые оболочки
Чаще страдают слизистые рта и носа: появляются покраснения, образуются эрозии (энантемы) на слизистой и мелкие язвы во рту (см. , ). При образовании трещин, эрозий и изъязвлений красной каймы губ возникает люпус-хейлит. Очаги поражения становятся в виде плотных синюшно-красных бляшек, которые болезненны при приеме пищи, склонны к изъязлениям, имеют четкие границы и покрыты иногда отрубевидными чешуйками.
- Опорно-двигательный аппарат
До 90% больных СКВ имеют поражения суставов. Страдают мелкие суставы, чаще пальцев кисти (см. ). Патологический процесс распространяется симметрично, приводя к боли и скованности в суставах. Часто развиваются некрозы кости асептического характера. Помимо суставов кисти, страдают бедренные и коленные суставы, что приводит к их функциональной недостаточности. Если в процесс вовлекается связочный аппарат, то развиваются контрактуры непостоянного характера, а при тяжелом течении СКВ — вывихи и подвывихи.
- Органы дыхания
Наиболее часто поражаются легкие с развитием двусторонних плевритов, острых волчаночных пневмонитов и легочных геморрагий. Две последние патологии являются угрожающими жизни.
- Сердечно-сосудистая система
В превалирующем большинстве случаев развивается эндокардит Либмана-Сакса с вовлечением в патологический волчаночный процесс митрального клапана. Створки клапана срастаются, и формируется стенозирующий порок сердца. В случае развития перикардита листки перикарда становятся толще. провоцирует болевой синдром в области грудной клетки, увеличение размера сердца. Часто страдают мелкие и средние сосуды (в их числе жизненно важные коронарные артерии и сосуды мозга), вследствие чего больные нередко умирают из-за инсульта мозга и ИБС.
- Нервная система
Неврологическая симптоматика разнообразна, начиная от мигрени и заканчивая ишемическими атаками транзиторного типа и инсультами. Возможны эпилептические припадки, церебральная атаксия, хорея. Периферическая нейропатия развивается у пятой части заболевших, при которой весьма неблагоприятным явлением считается воспаление зрительного нерва, приводящее к потере зрения.
- Почки. Тяжелое течение СКВ приводит к формированию волчаночного нефрита разного типа.
Когда диагностируется красная волчанка у детей, изначально проявляются признаки в виде поражения суставов (артралгии летучего характера, острый и подострый периартрит) без прогрессирования, а также типичные поражения кожи по типу эритематозной сыпи, появляется анемия. Следует дифференцировать СКВ с .
Дифференциальная диагностика
Хроническую красную волчанку дифференцируют от красного плоского лишая, туберкулезной лейкоплакии и волчанки, раннего ревматоидного артрита, синдрома Шегрена (см. , светобоязнь). При поражении красной каймы губ хроническую СКВ дифференцируют от абразивного преканцерозного хейлита Манганотти и актинического хейлита.
Поскольку поражение внутренних органов всегда схоже по течению с различными инфекционными процессами, СКВ дифференцируют от , сифилиса, мононуклеоза (), ВИЧ-инфекции (см. ) и пр.
Лечение красной волчанки
Лечение подбирается индивидуально для конкретного пациента. Комплекс терапевтических мероприятий проводится в амбулаторных условиях.
Показаниями для госпитализации являются:
- стойкая гипертермия без видимой причины
- угрожающие жизни состояния: злокачественная почечная недостаточность, острый пневмонит или кровотечение из легких
- неврологические осложнения
- резкая тромбоцитопения, значительное снижение эритроцитов и лимфоцитов крови
- отсутствие эффективности от амбулаторного лечения
Системную красную волчанку в остром периоде лечат гормональными препаратами (преднизолон, кортикостероидные мази см. ) и цитостатиками (циклофосфамид) по схеме. Нестероидные противовоспалительные ЛС ( и пр. см. ) показаны при наличии гипертермии и развития поражения опорно-двигательной системы.
При локализации процесса в том или ином органе проводится консультация узкого специалиста и назначается соответствующая корригирующая терапия.
Людям, страдающим СКВ, нужно избегать нахождения под прямыми солнечными лучами. Открытые участки кожи следует смазывать защитным кремом от УФ-лучей.
Иммунодепрессивная терапия собственными стволовыми клетками весьма эффективна, особенно в тяжелых случаях. В большинстве случаев прекращается аутоиммунная агрессия, и состояние пациента стабилизируется.
Огромное значение имеет соблюдение здорового образа жизни, отказ от вредных привычек, посильная физическая нагрузка, рациональное питание и психологический комфорт.
Прогноз и профилактика
Следует отметить, что полного излечения от СКВ добиться невозможно.
Прогноз для жизни при адекватном и своевременном лечении благоприятный. Около 90% больных выживают 5 и более лет после начала заболевания. Прогноз неблагоприятен при раннем начале заболевания, высокой активности процесса, развитии волчаночного нефрита, присоединении инфекции. Прогноз для жизни неблагоприятен при развитии СКВ у лиц мужского пола.
Ввиду невыясненной этиологии первичной профилактики СКВ нет. Для профилактики обострений следует избегать прямой инсоляции и максимально защищать кожу (одежда, солнцезащитные крема и пр.).
Профилактика обострений СКВ у детей заключается в организации домашнего обучения, профилактике инфекций и укреплении иммунитета. Вакцинацию можно проводить только в периоде абсолютной ремиссии. Введение гамма-глобулина возможно лишь при наличии абсолютных показаний.
– группа тяжелых аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, поражающих преимущественно кожные покровы и внутренние органы человека. Эта болезнь получила свое название из-за характерных высыпаний на коже лица, по своему внешнему виду напоминающих волчьи укусы. Болеют чаще молодые женщины, мужчины и дети страдают от красной волчанки значительно реже.
Всего количество людей, болеющих красной волчанкой, составляет 0,004-0,25% от их общего числа.
Из причин выделяют: наследственная предрасположенность к этому заболеванию, иные причины его появления остаются до сих пор неизученными. Считается, что спровоцировать появление красной волчанки могут острые инфекционные заболевания, тяжелые психотравмы, длительное нахождение в ситуации стресса или непереносимость некоторых фармакологических препаратов.
Характерной особенностью красной волчанки является широкий спектр её проявлений, ведь данное заболевание поражает практически все органы и системы организма человека. Тем не менее, выделяют перечень симптомов, наличие которых обязательно при красной волчанке:
- конституциональные симптомы (недомогание, исхудание)
- поражение кожи (повышенная чувствительность к свету, облысение, характерная эритема на коже носа и щек в форме бабочки)
- эрозивное поражение слизистых оболочек
- поражение суставов по типу артрита
- поражение лёгких и сердца
- поражение почек (у 50% больных) вплоть до почечной недостаточности
- нарушения нервной системы (острый психоз, органический мозговой синдром)
- изменения в общих анализах крови и мочи
- антифосфолипидный синдром у 20-30% пациентов
- титр антинуклеарных антител высокий
Конкретный вид красной волчанки и степень активности заболевания на тот или иной момент определяет врач-ревматолог после комплексного обследования. Кожную форму волчанки чаще всего лечит врач-дерматолог.
Методы лечения красной волчанки
Заболевание полностью излечить невозможно, поэтому лечение продолжается всю жизнь. Как лечить красную волчанку решает лечащий врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от конкретной симптоматики, тяжести заболевания и его активности.
При легком течении болезни или в стадии ремиссии лечение в основном симптоматическое. Назначаются такие препараты:
- анальгетики при выраженном болевом синдроме
- аспирин (80-320 мг в сутки) при склонности к тромбозам
- противомалярийные препараты: гидроксихлорохин (перорально 200 мг в сутки) или комбинация хлорохина (250 мг) и хинакрина (50-100 мг) – при выраженном поражении кожи и суставов
- витамины А, В6, В12, С
При тяжелом течении болезни с поражением внутренних органов применяют:
- глюкокортикоиды (при тяжелом состоянии ежесуточно 40-60 мг преднизолона, 20-40 мг – при умеренной активности заболевания) принимают в течение месяца с постепенным снижением до терапевтической дозы (до 10 мг в сутки)
- иммуносупрессанты (микофеналата мофетил 500-1000 мг, азатиоприн 1-2,5 мг/кг или циклофосфамид 1-4 мг/кг 1 раз в сутки перорально)
- гепарин в комбинации с аспирином подкожно, гепарин или вафарин перорально при тромбозах и эмболии сосудов
- в тяжелых случаях при низкой эффективности лечения глюкортикоидами показана пульстерапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом, которые вводятся в больших дозах (1 г в сутки) внутривенно капельно 3 дня подряд
- гемосорбция и плазмафарез – для выведения токсичных иммуннокомплексов из организма
- трансплантацию стволовых клеток – дорогостоящую процедуру недоступную большинству больных
- препараты кальция и витамин D3 – для минимизации негативных последствий применения глюкокортикоидов
Больных наблюдают диспансерно. Показаниями к немедленной их госпитализации являются:
- инфекционные осложнения
- боли за грудиной
- выраженные симптомы патологий нервной системы
- почечная недостаточность
- тромбозы
Народная медицина против красной волчанки
Лечение красной волчанки кожной и системной формы по рецептам народной медицины носит поддерживающий характер и может применяться во время легкого течения болезни или на стадии ремиссии. При этом нельзя применять средства, стимулирующие иммунитет – это может усугубить течение болезни.
Популярные эффективные рецепты:
- Отвар высушенных листьев омелы , собранной с березы в холодное время года. 2 ч. л. листьев заливают стаканом кипятка, томят на водяной бане 1-2 минуты и настаивают полчаса. Полученный настой выпивают за три приема в течение дня. Принимать 1 месяц.
- Отвар солодки . Высушенные корни солодки (1 ст.л.) залить кипятком (500мл), протомить на огне 15 минут, остудить при комнатной температуре. Процеженный отвар выпить в течение дня между приемами пищи. Так делать в течение месяца.
- Мазь из березовых почек или эстрагона для лечения волчаночной эритемы. Стакан молотых березовых почек (эстрагона) смешивают с поллитровой банкой свиного жира. Эту смесь 5-7 дней по несколько часов томят в духовке с открытой дверцей. Получившуюся мазь наносят на эритему и принимают внутрь перед едой по 1 ч.л.
Существует множество иных рецептов нетрадиционной медицины, которые применяют для лечения красной волчанки. Однако при тяжелой форме болезни и на стадии её обострения – народная медицина должна уступить место традиционному медикаментозному лечению.
Как жить с диагнозом «Красная волчанка»?
При этом необходимо соблюдать элементарные рекомендации:
- избегать стрессов и психотравмирующих ситуаций
- исключить долгое пребывание на солнце и солярий
- следить за здоровьем: не допускать обострения хронических заболеваний, лечить простудные болезни сразу после первых их симптомов
- не принимать оральные контрацептивы и не курить – это значительно увеличивает риск тромбозов
- пользоваться качественной косметикой, не проводить аппаратную и химическую чистку лица
- принимать витаминные комплексы
- сбалансированно питаться и заниматься спортом
Варианты течения заболевания и прогноз
Прогноз неблагоприятный. Смертность среди больных красной волчанкой выше обычных показателей в 3 раза. Чаще всего причиной летального исхода являются инфекционные осложнения и последствия глубокого поражения внутренних органов. Но при своевременном обнаружении заболевания и грамотной медикаментозной терапии возможно держать данное заболевание под контролем и не позволять ему разрушить жизнь и здоровье.
Различают две формы красной волчанки (lupus erythematodes): хроническую (дискоидную) - относительно доброкачественную клиническую форму и острую (системную) - тяжело протекающую. При обеих формах могут поражаться красная кайма губ и слизистая оболочка рта. Изолированные поражения слизистой оболочки рта практически не встречаются, поэтому больные первично к стоматологу обращаются довольно редко. Заболевание чаще всего начинается в возрасте от 20 до 40 лет, женщины болеют значительно чаще мужчин.
Что провоцирует / Причины Красной волчанки:
Красная волчанка - системное заболевание невыясненной этиологии и сложного патогенеза.
Патогенез (что происходит?) во время Красной волчанки:
По современным представлениям, красная волчанка относится к ревматическим и аутоиммунным заболеваниям. Считают, что болезнь развивается в результате сенсибилизации к различным инфекционным и неинфекционным факторам. К предрасполагающим факторам относится аллергия к солнечным лучам, холоду, очагам хронической инфекции. Имеются данные о генетической предрасположенности к красной волчанке.
Является тяжелым системным заболеванием. Для нее характерны высокая температура тела, боли в суставах, мышцах, адинамия, поражения внутренних органов (полисерозит, эндокардит, гломерулонефрит, полиартрит, поражение желудочнокишечного тракта и др.). В крови - лейкопения, анемия, повышенная СОЭ. Заболевание может протекать в острой, подострой или хронической форме.
В зависимости от патологии, преобладающей во время обострения, выделяют кожносуставную, почечную, неврологическую, сердечнососудистую, желудочнокишечную, печеночную и гематологическую клинические разновидности заболевания.
При острой красной волчанке изменения слизистой оболочки выявляются почти у 60 % больных. На слизистой оболочке неба, щек, десен возникают гиперемированные и отечные пятна, имеющие иногда выраженный геморрагический характер; разного размера пузыри с геморрагическим содержимым, которые переходят в эрозии, покрытые гнойнокровянистым налетом. На коже имеются пятна гиперемии, иногда возникают отек и пузыри. Поражения кожи являются самыми частыми и порой одними из ранних симптомов системной красной волчанки. Наиболее типичная локализация элементов поражения на коже - в области лица, на шее, туловище, конечностях. Может наблюдаться типичная «бабочка» или рожистоподобная форма, при которой лицо резко отечно, кожа насыщеннокрасного цвета, иногда с пузырями на поверхности, множественными эрозиями, покрытыми серозногнойными или геморрагическими корками. На коже туловища и конечностей могут быть аналогичные поражения.
Течение этой формы красной волчанки характеризуется прогрессированием с постепенным вовлечением в процесс различных органов и тканей.
Симптомы Красной волчанки:
Дискоидная (хроническая) красная волчанка . Клиническая картина. Хроническая красная волчанка обычно начинается с эритемы на коже лица (чаще на носу, лбу, щеках в виде бабочки), ушных раковинах, волосистой части головы, красной кайме губ и других открытых частей тела. Может быть изолированное поражение красной каймы губ. Слизистая оболочка рта поражается редко. Заболевание у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Для кожного поражения характерна триада признаков: эритема, гиперкератоз и атрофия. Течение процесса стадийное.
Первая (эритематозная) стадия характеризуется появлением 1-2 небольших слегка отечных, четко контурированных, постепенно увеличивающихся в размерах пятен. Цвет их розовый, имеются телеангиэктазии в центре. Постепенно увеличиваясь и сливаясь, очаги поражения по очертаниям напоминают бабочку, спинка которой располагается на носу, а крылья на щеках. Появление пятен иногда сопровождается жжением и покалыванием в области поражения.
Во второй стадии (гиперкератозноинфильтративной) очаги поражения инфильтрируются, превращаясь в плотную дискоидную бляшку, на поверхности которой появляются мелкие, сероватобелые плотно сидящие чешуйки. Впоследствии бляшка нередко подвергается кератинизации и приобретает сероватобелый оттенок. Бляшку окружает ободок гиперемии.
В третью стадию - атрофическую - в центре бляшки формируется участок рубцовой атрофии белого цвета, бляшка принимает вид блюдца. Она имеет четкие границы гиперкератоза с множественными телеангиэктазиями, плотно спаяна с подлежащими тканями, по периферии сохраняются инфильтрация и гиперпигментация. В ряде случаев участок рубцовой атрофии имеет древовидную форму в виде белых полос. Направление линий - прямое, радиальное, без переплетений. Иногда очаг гиперкератоза напоминает «лучи пламени». Патологический процесс при этом продолжает прогрессировать, появляются новые элементы поражения.
Слизистая оболочка рта также нередко поражается при дискоидной волчанке. Очаги поражения имеют вид четко отграниченных синюшнокрасных или белесоватых бляшек с запавшим, иногда эрозированным центром. Клинические формы красной волчанки с поражением слизистой оболочки рта и красной каймы губ сопровождаются жжением и болью, усиливающейся при приеме пищи и разговоре.
При хронической красной волчанке достаточно часто поражается красная кайма губ (по данным А.Л.Машкиллейсона и др., у 9 % больных).
На красной кайме губ различают 4 клинические разновидности красной волчанки: типичную; без клинически выраженной атрофии; эрозивноязвенную; глубокую.
При типичной форме на красной кайме губ образуются инфильтративные очаги овальных очертаний либо процесс может диффузно захватывать всю красную кайму. Пораженные участки багровокрасного цвета со стойко расширенными сосудами и выраженным инфильтратом. Поверхность их покрыта плотно сидящими беловатосероватыми чешуйками, при насильственном удалении которых появляются кровоточивость и значительная болезненность. В центре поражения отмечается атрофия красной каймы губ и кожи. По периферии очага имеются участки помутнения эпителия в виде наравномерно выраженных полосок белого цвета.
Патогистологически при типичной форме в эпителии определяются паракератоз, гиперкератоз, акантоз, вакуольная дистрофия базального слоя, местами выражена атрофия ткани. В собственной пластинке слизистой оболочки имеется диффузный воспалительный инфильтрат, выявляются резкое расширение кровеносных и лимфатических сосудов, разрушение коллагеновых волокон.
Форма красной волчанки без клинически выраженной атрофии характеризуется возникновением на красной кайме губ диффузной застойной гиперемии с гипер и паракератотическими чешуйками на поверхности, которые отслаиваются легче, чем при типичной форме. Гиперкератоз при данной форме выражен слабее, чем при типичной форме красной волчанки. Иногда отмечаются незначительная инфильтрация и телеангиэктазии.
Эрозивноязвенная форма красной волчанки на красной кайме губ проявляется резко выраженным воспалением; очаги яркокрасного цвета, отечны, с эрозиями и трещинами, покрыты кровянистогнойными корочками. По периферии очага поражения определяются гиперкератоз в виде чешуек и атрофия.
Больных беспокоят сильное жжение, болезненность и зуд, усиливающиеся во время еды. После заживления на месте очагов остаются атрофические рубцы.
При глубокой форме красной волчанки Капоши-Ирганга поражение на губах встречается редко. Участок поражения в виде узловатого образования выступает над поверхностью красной каймы, на поверхности его эритема и гиперкератоз.
Красная волчанка губ нередко осложняется вторичным гландулярным хейлитом.
Слизистая оболочка рта поражается при красной волчанке значительно реже, чем красная кайма губ. Процесс локализуется на слизистой оболочке губ, щек по линии смыкания зубов, реже языке, небе и других участках.
На слизистой оболочке рта различают следующие формы красной волчанки: типичную; экссудативногипе ремическую; эрозивноязвенную.
Типичная форма характеризуется очагами застойной гиперемии с инфильтрацией и гиперкератозом. В центре очага имеется атрофия, а по периферии - гиперкератоз в виде белых, прилегающих друг к другу полосок, расположенных в виде частокола.
В случае экссудативногиперемической формы вследствие сильного воспаления гиперкератоз и атрофия выражены нечетко.
При наличии травмирующего фактора экссудативногиперемическая форма довольно быстро трансформируется в эрозивноязвенную, при которой в центре очага поражения возникают болезненные эрозии или язвы. Вокруг эрозии или язвы на фоне эритемы видны радиально расходящиеся белые полоски. По периферии очага усиливаются явления гиперкератоза и иногда образуется гиперкератотический бордюр, состоящий из плотно прилежащих друг к другу полосок и точек. После заживления очага красной волчанки, как правило, остается рубцовая атрофия с древовидно расположенными рубцами и тяжами.
Течение хронической красной волчанки длительное (годы - десятилетия) с обострениями в весеннелетний период. Эрозивноязвенная форма хронической красной волчанки на красной кайме губ может озлокачествляться, в связи с чем эту разновидность относят к факультативному предраку.
Гистологическая картина поражения при хронической красной волчанке слизистой оболочки рта и губ характеризуется наличием паракератоза или паракератоза, чередующегося с гиперкератозом, акантозом и атрофией. Выявляются вакуольная дегенерация клеток базального слоя эпителия и нечеткость базальной мембраны вследствие проникновения клеток инфильтрата из стромы в эпителий. В собственной пластинке слизистой оболочки имеются массивный лимфоидноплазмоклеточный инфильтрат, расширение капилляров и застойные явления. Разрушение коллагеновых волокон особенно значительно под эпителием и вокруг мелких кровеносных сосудов. При эрозивноязвенной форме имеются дефекты эпителия, значительно выражены отек и воспаление.
Диагностика Красной волчанки:
Диагноз не вызывает затруднений, если очаги красной волчанки есть одновременно и на коже. Изолированные поражения слизистой оболочки рта или красной каймы губ могут вызывать сложности в диагностике, поэтому наряду с клиническим обследованием используют дополнительные методы исследования (гистологический, иммуноморфологический, люминесцентная диагностика). В лучах Вуда участки гиперкератоза при красной волчанке, локализованные на красной кайме губ, дают снежноголубое или снежнобелое свечение, на слизистой оболочке рта - белое или мутнобелое свечение в виде полос и точек.
- Дифференциальная диагностика
Хроническую красную волчанку следует отличать от красного плоского лишая, туберкулезной волчанки и лейкоплакии. При локализации поражения на красной кайме губ его дифференцируют от актинического хейлита и абразивного преканцерозного хейлита Манганотти.
- Острая (системная) красная волчанка
Диагноз ставят на основании выявляемых кожных поражений и состояния внутренних органов, а также обнаружения в крови и пунктатах костного мозга «клеток красной волчанки» (LEклеток). У многих больных красной волчанкой определяется вторичный иммунодефицит.
Лечение Красной волчанки:
Лечение начинают с тщательного обследования для выявления и ликвидации очагов хронической инфекции, а также определения системности поражения. Медикаментозное лечение проводят с использованием препаратов хинолинового ряда (плаквенил, делагил, плаквенол). Назначают одновременно небольшие дозы кортикостероидных препаратов: преднизолон (10-15 мг), триамцинолон (8-12 мг) и дексаметазон (1,5-2,0 мг).
Широко применяют комплекс витаминов В2, В6, В|2 , никотиновую и аскорбиновую кислоты.
При нарушениях иммунного статуса показаны иммунокорригирующие препараты: левамизол (декарис), Тактивин, тималин и др.
При выраженных явлениях гиперкератоза рекомендуется внутрислизистое или внутрикожное обкалывание очагов поражения раствором гидрокортизона или 5-10 % раствором резохина либо хингамина через 1-2 дня после стихания острых воспалительных явлений. Для местного лечения применяют кортикостероидные мази («Флуцинар», «Лоринден», «Синалар», преднизолоновая и др.). При лечении эрозивноязвенной формы рекомендуется использовать кортикостероидные мази, содержащие антибиотики и другие противомикробные средства («Оксикорт», «Локакортен» и др.).
- Острая (системная) красная волчанка
Лечение необходимо начинать в стационаре и как можно раньше. Курс лечения должен быть длительным и непрерывным. В активный период назначают глюкокортикоиды в больших дозах. Лечение начинают в острый период, как правило, с ударных доз - 60 мг преднизолона, постепенно доводя их до 35 мг в течение 3 мес, и до 15 мг еще через 6 мес. Дозу преднизолона снижают постепенно на Yi - уА таблетки в 2-3 нед под контролем общего состояния и лабораторных показателей. Затем индивидуально подбирают минимальную поддерживающую дозу (5-10 мг преднизолона). Для профилактики нарушения минерального обмена одновременно назначают препараты калия (хлорид калия, панангин, 15 % раствор ацетата калия).
После ликвидации острого периода системной красной волчанки проводят комбинированное лечение кортикостероидами (в поддерживающих или сниженных дозах) и аминохинолиновыми препаратами (по 1 таблетке плаквенила или делагила на ночь).
К каким докторам следует обращаться если у Вас Красная волчанка:
- Стоматолог
- Инфекционист
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Красной волчанки, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.
Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .
(+38 044) 206-20-00
Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.
У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.
Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.
Другие заболевания из группы Болезни зубов и полости рта:
| Абразивный преканцерозный хейлит Манганотти |
| Абсцесс в области лица |
| Аденофлегмона |
| Адентия частичная или полная |
| Актинический и метеорологический хейлиты |
| Актиномикоз челюстно-лицевой области |
| Аллергические заболевания полости рта |
| Аллергические стоматиты |
| Альвеолит |
| Анафилактический шок |
| Ангионевротический отек Квинке |
| Аномалии развития, прорезывания зубов, изменение их цвета |
| Аномалии размеров и формы зубов (макродентия и микродентия) |
| Артроз височно-нижнечелюстного сустава |
| Атопический хейлит |
| Болезнь Бехчета полости рта |
| Болезнь Боуэна |
| Бородавчатый предрак |
| ВИЧ-инфекция в полости рта |
| Влияние острых распираторных вирусных инфекций на полость рта |
| Воспаление пульпы зуба |
| Воспалительный инфильтрат |
| Вывихи нижней челюсти |
| Гальваноз |
| Гематогенный остеомиелит |
| Герпетиформный дерматит Дюринга |
| Герпетическая ангина |
| Гингивит |
| Гинеродонтия (Скученность. Персистентные молочные зубы) |
| Гиперестезия зубов |
| Гиперпластический остеомиелит |
| Гиповитаминозы полости рта |
| Гипоплазия |
| Гландулярный хейлит |
| Глубокое резцовое перекрытие, глубокий прикус, глубокий травмирующий прикус |
| Десквамативный глоссит |
| Дефекты верхней челюсти и неба |
| Дефекты и деформации губ и подбородочного отдела |
| Дефекты лица |
| Дефекты нижней челюсти |
| Диастема |
| Дистальный прикус (верхняя макрогнатия, прогнатия) |
| Заболевание пародонта |
| Заболевания твердых тканей зубов |
| Злокачественные опухоли вехней челюсти |
| Злокачественные опухоли нижней челюсти |
| Злокачественные опухоли слизистой оболочки и органов полости рта |
| Зубной налет |
| Зубные отложения |
| Изменения слизистой оболочки рта при диффузных болезнях соединительной ткани |
| Изменения слизистой оболочки рта при заболеваниях желудочнокишечного тракта |
| Изменения слизистой оболочки рта при заболеваниях кроветворной системы |
| Изменения слизистой оболочки рта при заболеваниях нервной системы |
| Изменения слизистой оболочки рта при сердечно-сосудистых заболеваниях |
| Изменения слизистой оболочки рта при эндокринных заболеваниях |
| Калькулезный сиалоаденит (слюннокаменная болезнь) |
| Кандидоз |
| Кандидоз полости рта |
| Кариес зубов |
| Кератоакантома губы и слизистой рта |
| Кислотный некроз зубов |
| Клиновидный дефект (истирание) |
| Кожный рог губы |
| Компьютерный некроз |
| Контактный аллергический хейлит |
| Красный плоский лишай |
| Лекарственная аллергия |
| Макрохейлит |
| Медикаментозные и токсические нарушения развития твердых тканей зуба |
| Мезиальный прикус (истинная и ложная прогения, прогеническое соотношение передних зубов) |
| Многоформная экссудативная эритема полости рта |
| Нарушение вкуса (dysgeusia) |
| Нарушение саливации (слюноотделение) |
| Некроз твердых тканей зубов |
| Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ |
| Одонтогенный гайморит у детей |
| Опоясывающий герпес |
| Опухоли слюнных желез |
| Острый периостит |
Системная красная волчанка – это заболевание аутоиммунной системы, в результате которого нарушается деятельность систем и органов человеческого организма, что приводит к их разрушению.
Несмотря на то, что недуг не заразен, более 5 миллионов человек по всему миру страдает волчанкой, среди них известная актриса и певица Селена Гомес .
Больные люди вынуждены полностью изменить привычный образ жизни, регулярно посещать врача и постоянно принимать лекарственные препараты, потому что болезнь неизлечима.
Что это за болезнь?
Волчанка возникает как следствие гиперактивной деятельности иммунитета относительно собственных клеток. Свои ткани она воспринимает как чуждые ей и начинает бороться с ними, повреждая их.
В результате поражается определенный орган, система или весь организм. Спровоцировать развитие недуга может банальное переохлаждение организма, стресс, травмы, инфекции.
Рискуют приобрести недуг:
Беременные дамы и кормящие грудью мамы;
молодежь в период гормональной встряски;
люди, в роду у которых отмечались случаи волчанки;
заядлые курильщики;
любители спиртных напитков;
больные, страдающие эндокринными заболеваниями, частыми ОРЗ и ОРВИ;
дамы, злоупотребляющие приемом солнечных ванн и любительницы искусственного загара в солярии;
люди, страдающие хроническими дерматитами.
Волчанка разделяется на типы:
Дискоидная , поражающая лишь кожный покров. На лице образуется розово-красное пятно, напоминающее бабочку, с центром на переносице. Пятно имеет ярко выраженную отечность, оно плотное и покрыто мелкими чешуйками, при удалении которых развивается гиперкератоз и новые очаги заболевания.
Красная глубокая
. На теле проявляются отечные красно-синюшные пятна, суставы становятся болезненными, показатель СОЭ ускорен, развивается железодефицитная анемия.
Центробежная эритема
. Редко встречающаяся форма волчанки с минимальной отечностью розово-красных пятен на лице бабочкообразной формы. Отмечаются частые клинические проявления недуга даже при благоприятном исходе лечения.
Системная красная.
Наиболее распространенный вид недуга, поражающий, помимо кожи, суставы и органы. Сопровождается появлением отечных пятен на коже (лицо, шея, грудь), подъемом температуры, слабостью, мышечно-суставной болью. На ладонях и коже стоп появляются пузырьки, переходящие в язвы и эрозии. 
Течение недуга тяжелое, часто наблюдается летальный исход даже при квалифицированной терапевтической помощи.
Выделяются 3 формы заболевания :
Острая . Характерно резкое начало болезни с резким подъемом температуры. Возможна сыпь на теле, на носу и щеках цвет эпидермиса может измениться до синюшного (цианоз).
На протяжении 4-6 месяцев развивается полиартрит, воспаляются брюшинные оболочки, плевра, перикард, развивается пневмонит с поражением стенок альвеол в воздухоносной ткани легких, наблюдаются колебания психического и неврологического характера. Без соответствующей терапии больной человек живет не более 1,5-2 лет.
Подострая . Присутствуют общие симптомы СКВ, к ним присоединяется болезненность и сильная отечность суставов, фотодерматоз, чешуйчатые изъязвления на коже.
Отмечается:
Сильная приступообразная боль в голове;
утомляемость;
поражение сердечной мышцы;
атрофия скелета;
изменение цвета кончиков пальцев рук и ног, в большинстве случаев приводящее к их омертвению;
увеличение лимфатических узлов;
пневмония;
нефрит (воспаление почек);
сильное сокращение количества лейкоцитов и тромбоцитов в составе крови.
Хроническая . Продолжительное время больного мучает полиартрит, поражаются мелкие артерии. Присутствует иммунная патология крови, характеризующаяся возникновением кровоподтеков на коже даже при легком надавливании на нее, точечной сыпью, кровью в испражнениях, кровотечениями (маточными, носовыми).
Видео:
Код по МКБ-10
М32 Системная красная волчанка
M32.0 Лекарственная СКВ
M32.1 СКВ с поражением органов или систем
M32.8 Другие формы СКВ
M32.9 СКВ неуточненная
Причины возникновения
Конкретная причина развития недуга не выявлена, но среди вероятных и наиболее распространенных факторов, отмечаются:
Наследственная предрасположенность;
заражение организма вирусом Эпштейна-Барра (наблюдается взаимосвязь вируса и волчанки);
повышение уровня эстрогена (гормональный сбой);
длительное пребывание под солнечными лучами или в солярии (искусственный и натуральный ультрафиолет провоцируют мутационные процессы и поражают соединительную ткань).
Симптомы
Красная волчанка симптомы и причины имеет достаточно размытые, характерные для многих недугов:
Скорая утомляемость при минимальной нагрузке;
резкий скачок температуры;
боль в мускулах, мышцах и суставах, их утренняя неподвижность;
сильная диарея;
сыпь на коже (красная, фиолетовая), пятна;
нарушения психики;
ухудшение памяти;
повышенная чувствительность кожи к воздействию света (солнце, солярий);
заболевания сердца;
стремительная потеря веса;
выпадение волос клочками;
опухание лимфоузлов;
воспаление в кровеносных сосудах кожи (васкулит);
накапливание жидкости, провоцирующее заболевание почек, в результате из-за затрудненного оттока жидкости отекают ступни и ладони;
анемия понижение количества гемоглобина, транспортирующего кислород.
Лечение
Заболевание необходимо лечить у врача-ревматолога. Обычно терапия включает препараты:
Противовоспалительные нестероидные средства;
при высыпании преимущественно в области лица применяют противомалярийные препараты;
при тяжелом течении используют глюкокортикостероиды внутрь (в больших дозах, но коротким курсом);
при наличии большого количества антифосфолипидных тел используют варфарин под контролем особого параметра свертывающей системы крови.
При исчезновении признаков обострения дозу лекарств постепенно снижают и терапию прекращают. Но ремиссия при волчанке обычно непродолжительная, хотя при постоянном приеме лекарств эффект терапии довольно сильный.
Лечение средствами народной медицины малоэффективно, лекарственные травы рекомендуется использовать как дополнение к медикаментозной терапии. Они снижают активность воспалительного процесса, витаминизируют организм, предотвращают кровоточивость.
Своевременно диагностированная красная волчанка продолжительность жизни у пациента предполагает длительную и дальнейший прогноз благоприятный.
Смертность наблюдается лишь в случае поздней диагностики заболевания и присоединении к нему прочих недугов, вызывающих сбои в работе внутренних органов, вплоть до невозможности их восстановления.
Внедрение и использование УМК «Изучаем русский язык» в двуязычной образовательной среде
Система образования в индии как фундамент знаний и жизни
Роман Вишневский – трейдер и владелец брокерской компании
Николай Кольцов – биолог из будущего