Мононуклеарные фагоциты. Мононуклеарная фагоцитарная система Макрофаги в лечении рака

II. Организм как целостная система. Возрастная периодизация развития. Общие закономерности роста и развития организма. Физическое развитие……………………………………………………………………………….с. 2

7 Сист монон-рных фагоцитов обьединяет на основе единства происхождения, морфологии и функции моноциты переферической крови тканевые макрофаги различной локализации. Моноциты переферической крови в присутствии определенных факторов могут дифференцироваться не только в тканевые макрофаги но и в дендритные клетки(ДК). Такими факторами явл-ся ГМ-КСФ и ИЛ-4. В рез-те действия этих цитокинов обр-ся мономорфная популяция ДК, имеющая хар-ки незрелых ДК переферических тканей. Созревание, дифференцировка и активация макрофагов зависят от ростовых факторов(ИЛ-3, ГМ-КСФ,М-КСФ) и от активирующих цитокинов (IFN-y).Среди функций IFN-y одной из важнейшей явл-ся активация эффекторных функций макрофагов: их внутриклеточной микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов.

Осн. Ф-ии макрофагов: 1) Фагоцитоз и пиноцитоз-поглощение частиц или клеток за счет обтекания их псевдоподиями. Благодаря фагацитозу макрофаги участвуют в удалении из орг-ма иммунных комплексов и клеток, подвергшихся апоптозу. 2)участие в процессах репарации и заживления ран-макрофаги секретируют несколько ростовых факторов, стимулирующих ангиогенез и индуцируют формирование грануляционной ткани и реэпитализацию: базисный фактор роста фибробластов(bFGF), ростовые трансформирующие факторы GTF-a, GTF-b, инсулиноподобный ростовой фактор (IGF). 3) Секреторная-секретируют более 100 различных видов молекул. А) ферменты неспецифической противоинфекционной защиты(перксидаза, активные формы кислорода, окись азота, катионные белки, лизоцим и интерферон) Б) ферменты, активные в отношении внелеточных белков-коллагеназа, эластаза, активаторы плазминогена, лизосомные ферменты. В) БАВ, являющиеся медиаторами и модуляторами различных физиологических процессов, в первую очередь-воспаления: простагландины, лейкотриены, циклические нуклеотиды. Г) вещества, активирующие или регулирующие иммунные реакции. 4) регуляция иммунного ответа-моноциты крови и тканевые макрофаги синтезируют ряд факторов, влияющих на дифференцировку, пролиферацию и функциональную активность других участников иммунного ответа-определенных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов 5) эффекторные функции макрофагов при специфическом иммунном ответе-проявляются в реакциях ГЗТ, когда в инфильтратах находят, в осн. Моноциты. Рецепторы макрофагов-на пов-ти макрофагов сод-ся большой набор рецепторов, обеспечивающих участие макофагов в широком круге физиологических реакций, в т.ч. и участие в специфическом иммунном ответе. Так, на мембране макрофагов экспрессированы различные рецепторы для захвата микроорганизмов: маннозный рецептор (MMR). Рецепторы для бактериальных липополисахаридов (CD14), на мембране макрофагов эксперссированы рецепторы для захвата опсонизированных микроорганизмов: FcR для иммуноглобулинов, а также CR1, CR3, CR4-для фрагментов активированного комплемента. На мембране макрофагов эксперссированы гликопротеиновы рецепторы для многих цитокинов. Связывание цитокина со своим рецептором служит первым звеном в цепи передачи сигнала активации к ядру клетки.

Неспецифические механизмы защиты. Характеристика макро- и микрофагов.

Неспецифические (врожденные) клеточные механизмы защиты обеспечиваются фагоцитами: 1. макрофаги (мононуклеарные клетки). 2. микрофаги (полинуклеарные клетхи).

Фагоциты:

макрофаги (мононуклеарные клетки) (нейтро- . зоэино- ,базофилы)

Моноциты

Фагоциты открыты в 1882 Мечниковым.

Макрофаги являются мононукпеарными клетками и раньше объе­диняются в мононуклеарную фагоцитарную систему - моноциты красного костного мозга, свободные тканевые макрофаги и фиксированные тканевые макрофаги. Моноциты красного костного мозга находятся в центре эритробластического островка (недифференциротанные клетки) и даёт начало всем-макрофагам: моноциты красного костного мозга выходят а кровь и сущест­вуют там в качестве моноцитов крови (6-8% от лимфоцитов крови). Моноциты крови способны проходить сквозь эпителий кровеносных сосудов тканей, где он превращается в макрофаг. Назад макрофаги в кровь не возвращаются. Если моноциты крови имеют диаметр 11-20 нм. то тканевые макрофаги имеют размеры 40-50 мкм. Т. е. макрофаги увеличиваются в размерах и называются распластанными макрофагами, которые могут взаимодействовать с лимфоцитами. Еще на их поверхности образуются рецепторы для взаимодействия с lg G и комплементом. Такое взаимодейст­вие макрофагов с lo G и комплементами способствует фагоцитозу.

Макрофаги делятся на: 1. макрофаги легких (альвеолярные). 2. макрофаги соединительной ткани (гистиоциты) 3. макрофаги серозных полостей. 4. макрофаги воспалительных экссудатов.

Свободные макрофаги диффузно рассеяны по всему организму и свободно перемещаются, что способствует освобождению организма от чужеродного материала. Распластанные макрофаги способны склеиваться между собой, создавая конгиамераты, которые создают условия (механиче­ское препятствие) для распространения микроорганизмов. Кроме того макрофаги являются АПК.

Тканевые (связанные) макрофаги входят в состав идентичных ор­ганов: 1. макрофаги печени (купферовские клетки) - с большим количеством отростков, очищают кровь поступающую по воротной вене от кишечника. Участвуют в обмене НЬ и желчных пигментов. 2. макрофаги селезенки (находятся в корковом и мозговом слое) - имеют множество отростков, обладают фагоцитарной силой, уничтожают старые эритроциты. 3. макрофа­ги лимфоузлов - находятся в корковом и мозговом веществе, обезвреживают микроорганизмы лимфы. 4. макрофаги плаценты - защищают плаценту от бактерий. 5. макрофаги микрогпии - фагоцитируют продукты распада нервной ткани и запасают жир.

Все макрофаги продуцируют БАВ - цитокины, которые связывают функции макрофаги воедино.

Микрофаги полинуклеарные фагоциты, происходят из стволовых клеток красного костного мозга, на 2/3 состоят из иейтрофилов, эозинофилов до 5%, базофилов до1%. i

Нейтрофилы, эозинофилы. базофилы выходят из кровяного русла; в ткани и превращаются в микрофаги, назад не возвращаются. Самые сильные нейтрофилы могут уничтожить до 30 бактерий. Сила их оценивает­ся по фагоцитарной и бактериальной активности и хемотаксическим свойствам. При инфекции микрофаги устремляются из кровяного русла в ткани, т. к. увеличивается проницаемость сосудов для них. Это обусловлено повышением гистамина при воспалительных процессах. Второй пик проницаемости через 6-8 часов после проникновения и связан с действием.

1218 0

Макрофаги и моноциты относятся к так называемым профессиональным антигенпрезентирующим клеткам и, согласно современным представлениям, объединены в систему мононуклеарных фагоцитов, в которую также входят монобласты и промоноциты.

Подобно нейтрофилам они участвуют в обеспечении первой линии защиты против различных чужеродных воздействий.

Наряду со своими основными функциями - представление антигена, фагоцитоз и цитотоксичность - эти клетки осуществляют и различные регуляторные влияния. Современные представления о мононуклеарных фагоцитах свидетельствуют об их участии как во врожденном, так и приобретенном иммунитете.

В отличие от других клеток, обладающих выраженной способностью к фагоцитозу (нейтрофилы, тучные клетки, базофилы, эозинофилы), как моноциты периферической крови, так и тканевые макрофаги являются предметом интенсивного изучения, что нашло отражение во множестве публикаций. Не осталось в стороне и изучение роли мононуклеарных фагоцитов при опухолевом процессе, что способствовало накоплению множества данных, расширяющих информацию по этому вопросу.

Характеристика макрофагов

Сегодня известно, что роль мононуклеарных фагоцитов проявляется не только в фагоцитировании и презентации антигена - функциях, которые наиболее изучены, но и регуляторными влияниями, которые они оказывают на функции других клеток, что в целом определяет разностороннюю форму участия моноцитов и макрофагов в поддержании как иммунологического, так и тканевого гомеостаза.

Характеристика мононуклеарных фагоцитов как антигенпрезентирующих клеток была дана в первой части монографии. В связи с этим нам представляется целесообразным ограничить изложение данных этой главы, во-первых, сведениями, которые отражены в литературе последних лет, а во-вторых, теми, которые могут иметь значение для понимания их роли в опухолевом процессе.

Макрофаги - долгоживущая популяция клеток, их максимальное количество находится в соединительной и лимфоидной тканях, особенно ассоциированных со слизистой оболочкой. Как известно, своеобразным аналогом макрофагов в печени являются клетки Купфера, которые фагоцитируют, осуществляют процессинг и представление различных антигенов, а в мозгу - клетки микроглии и астроциты.

Контроль созревания моноцитов в костном мозгу осуществляется такими цитокинами, как IL-3, GM-CSF, M-CSF, IFNa/в; избирательным фактором роста мононуклеарных фагоцитов является M-CSF.

Известно, что моноцитопоэз усиливается провоспалительными цитокинами макрофагов по принципу обратной связи: после дифференцировки моноцитов в макрофаги последние начинают продуцировать цитокины, которые, в свою очередь, усиливают моноцитопоэз.

На различных его стадиях превалирующая роль принадлежит различным цитокинам, однако в конечном счете основными в этом процессе являются IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-9, IL-11, IFNy, IL-4. Моноциты могут быть прямыми предшественниками дендритных клеток in vivo, которые стали известны как CD8a+дендритные клетки (ДК) и могут осуществлять перекрестную презентацию антигена CD8+ Т-лимфоцитам.

Поверхностная мембрана макрофагов в высшей степени мозаична, так как формируется большим количеством различных соединений (белками, углеводами, липидами), ее наружная и внутренняя поверхности связаны и характеризуются способностью быстро и постоянно синтезировать вещества, которые ее формируют, что обеспечивает надежность реализации мононуклеарными фагоцитами их важнейших функций (фагоцитоза, цитотоксичности и др.). Такая мобильность, очевидно, является результатом сложного эволюционного пути, который прошли фагоцитирующие клетки.

Поверхность мембраны мононуклеарных фагоцитов изобилует различными рецепторами, из которых наиболее разносторонне изучены FcR для иммуноглобулинов, а также рецепторы к цитокинам, гормонам, различным фракциям комплемента. Интерес к изучению рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулина обусловлен тем, что эти рецепторы играют одну из главных ролей в осуществлении практически всех функций фагоцитирующих клеток.

Известны три типа рецепторов для иммуноглобулинов, которые были идентифицированы при изучении макрофагов мышей:

1) высокоаффинный рецептор для IgG - FcyRI (CD64), обладающий способностью связываться с мономерным агрегированным IgG, а также входящий в состав иммунных комплексов; экспрессируется исключительно на макрофагах и нейтрофилах и опосредует фагоцитоз и антителозависимую цитотоксичность;

2) низкоаффинный рецептор для IgG - FcyRII (CD32);

3) FcyRIII (CD16), который связывает IgG только в составе иммунных комплексов и экспрессируется макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками и естественными киллерами.

Некоторые FcyR обладают повышенным сродством к отдельным подклассам IgG (IgGp IgG2a, IgG3, IgG4). FcR могут связываться и с иммуноглобулинами других изотипов (М, А, Е). В частности, связывание с IgM особенно характерно для перитонеальных макрофагов крыс, IgA - моноцитов человека и IgE - альвеолярных и перитонеальных макрофагов крыс, моноцитов человека. Низкоаффинный Fc-рецептор связывается с IgE (FceR), что сопровождается усилением транскрипции генов TNFa и IL-ip с резким усилением продукции этих цитокинов макрофагами.

FcRI могут экспрессировать как покоящиеся макрофаги, так и активированные IFNy. Практически все антигенпрезентирующие клетки, включая и макрофаги, способны экспрессировать высокий уровень FcRI параллельно с экспрессией антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) , CD40, CD88. Новый взгляд на антигенпрезентирующие клетки позволяет рассматривать FcRI как связующее звено между врожденным и адоптивным иммунитетом в результате поглощения иммунных комплексов, что в последующем имеет значение для индукции Т-зависимого ответа.

Одной из важных характеристик FcR, обеспечивающих их быструю реакцию на различные воздействия, является способность к перераспределению на мембране и взаимодействию с в2-интегринами (молекулярные основы этого взаимодействия остаются неизвестными).

Наряду с Fc-рецепторами, участвующими в активации макрофагов, описан еще один - FcRIIb - уникальный ингибиторный рецептор, который ингибирует внутриклеточные сигналы при взаимодействии с иммунными комплексами, содержащими IgG.

Благодаря изучению этого рецептора получены новые и очень важные данные, согласно которым антиген способен взаимодействовать с активационными и ингибиторными Fc-рецепторами как макрофагов костного мозга, так и клеток Лангерганса и дендритных клеток, что способствует усилению Т-клеточной пролиферации и индукции гуморального иммунитета.

Эти данные свидетельствуют о том, что FcRIIb, несмотря на то что он является инги-биторным рецептором, способен осуществлять и позитивную регуляцию презентацией иммунных комплексов, в состав которых входит IgG, что уже сегодня подтверждено при исследовании дендритных клеток.

Только мононуклеарные фагоциты экспрессируют трансмембранный белок CD163, который является членом семейства рецепторов-скавенджеров (рецепторы-мусорщики - scavenger receptor family), и его экспрессия регулируется антивоспалительными медиаторами.

Интерес к изучению роли этого рецептора в последнее время возрастает в связи с доказательствами его участия в различных патологических процессах и его способностью связываться с системой гаптоглобина-гемоглобина (Hb-Hp), что вызывало активацию продукции IL-10 и ингибировалось анти-СD163-антителами. Имеющиеся по этому вопросу данные с полным основанием рассматриваются как идентификация нового пути защитного противовоспалительного эффекта моноцитами и макрофагами человека.

Как отмечалось, естественные киллеры и активированные цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) экспрессируют рецепторы NKG2D. Макрогфаги также экспрессируют этот рецептор, который способен распознавать некоторые поверхностные лиганды, связанные с антигенами I класса ГКГ.

Такие лиганды активно экспрессируются клетками при ряде патологических процессов, а также опухолевыми клетками, и связывание с ними сопровождается активацией макрофагов; не исключено, что экспрессия NKG2D и их перераспределение на поверхности клеток играет роль в нерестрикти-рованном (естественном) лизисе.

Мононуклеарные фагоциты экспрессируют также: антигены I и II классов главного комплекса гистосовместимости; МАС-1; la-антигены; различные адгезивные молекулы (LFA-1, LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, интегрины и др.); рецепторы для компонентов комплемента (CR1, CR3, CR4, CR5, CD35, CD88 и др.); рецепторы для цитокинов (IL-1 - CDwl25, TNF - CD120a/b, IFNy - CDwll9); рецепторы для хемокинов (СС1, СС2, ССЗ, СС4, СС5, СС6, СС7, СС8), которые связываются с различными хемоаттрактантами (MIP-1, MIP-la, МIР-1р, МСР, RANTES и др.); маннозные, маннозофруктозные или лектиноподобные рецепторные молекулы, а также рецепторы для фибронектина. Поверхность макрофагов имеет и TOLL-подобные рецепторы - TLR-2 и TLR-4, с участием которых осуществляются защитный эффект макрофагов и апоптоз макрофагов, нагруженных бактериями.

Наряду с экспрессией классических антигенов I и II классов ГКГ при активации макрофагов экспрессируются антигены HLA-G. Их экспрессия обнаружена на клетках, инфильтрирующих карциному легкого, и в значительно меньшей степени - при незлокачественных заболеваниях легких.

Предполагается, что при экспрессии HLA-G может нарушаться презентация антигена, что приводит к ослаблению иммунологического ответа и таким образом благоприятствует развитию как злокачественного, так и воспалительного процесса.

На поверхности макрофагов экспрессируются рецепторы и для различных гормонов (инсулина, тиреотропина, р-адренергических, эстрогенов, глюкокортикоидов, соматостатина, гонадотропина и др.), что делает возможным их участие во взаимодействии с нервной и эндокринной системами, а также в репродуктивных процессах. Так, эстрогены проявляют защитный эффект против нейродегенерации при острых и хронических повреждениях мозга, и именно макрофаги головного мозга принимают участие в эффектах 17b-эстрадиола (Е2) на нейроны.

Наряду с этим данные, полученные в последнее время, показывают, что макрофаги и моноциты участвуют в патогенезе различных нейровоспалительных процессов (множественный склероз, болезнь Альцгеймера, церебральная ишемия), что связано с выделением ими различных цитокинов, металлопротеиназ, экспрессией CD40 и связыванием его со своим лигандом CD40L.

Макрофаги экспрессируют ко-стимулирующие молекулы (CD80, CD86 и др.), что, как правило, сочетается с индукцией ответа Тh2-лимфоцитов. Аналогичные ко-стимулирующие молекулы экспрессируют и клетки Купфера.

Характерным для мононуклеарных фагоцитов является и экспрессия рецептора для трансферина, который активно связывается с трансферином сыворотки крови (участок связывания находится внутри макрофагов). Предполагается, что появление этого рецептора соответствует стадии активации макрофагов и характерным для активации изменениям мембраны.

В функционировании макрофагов существенную роль играет и гистамин, рецепторы для которого экспрессируют мононуклеарные фагоциты. В этом аспекте наиболее изучены моноциты периферической крови, которые гетерогенны по способности экспрессировать указанные рецепторы.

Исследование макрофагоподобных клеток линии Р38821 показало, что добавление гистамина в культуральную среду увеличивает количество внутриклеточного кальция и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) . Эти эффекты реализуются через H1-рецепторы - доказательство того, что именно через эти рецепторы осуществляется модуляция некоторых биологических функций макрофагов, а Са2+ и цГМФ выполняют при этом роль вторичных мессенджеров.

Гистамин, а также серотонин активируют альвеолярные и пери-тонеальные макрофаги. Совсем недавно было показано, что макрофаги поглощают гистамин и таким образом включаются в нейтрализацию его отрицательных эффектов в очагах воспаления. Гистамин вместе с ПГЕ-2 (вазапростан) и катехоламинами регулирует врожденный и приобретенный иммунитет, усиливая взаимодействие между моноцитами и другими клетками.

Функции макрофагов

В реализации ряда функций макрофагов большую роль играют и рецепторы к лактоферину - железосвязывающему белку, который присутствует в различных секретах и наряду с бактерицидными свойствами обладает иммуномодулирующими эффектами, угнетая продукцию IL-2, IL-1, TNFa, усиливая цитотоксичность моноцитов и естественных киллеров.

Практически все антигенпрезентирующие клетки имеют рецептор для gp96 - белка теплового шока. Этот рецептор - а2-макроглобулин (CD91) - располагается интрацеллюлярно и выделяется только при некротической, но не апоптической смерти, что предполагает его участие как сенсора некротической клеточной смерти.

На макрофагах печени идентифицирован рецептор М-4, который является рецептором для раково-эмбриональных антигенов. Установлено, что на клетках рака кишечника MIP101 также экспрессируется этот рецептор, который существует в различных изоформах и регулируется тканеспецифически.

Далее, макрофаги и моноциты экспрессируют рецептор к меланокортину (MC-1R) и в результате взаимодействия этого рецептора с меланоцитстимулирующим гормоном, который функционирует как медиатор иммунитета и воспаления, снижается продукция IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, IL-24, TNFa, IFNy и повышается IL-10.

По количеству продуктов, синтезируемых и выделяемых макрофагами, они занимают одно из ведущих мест по сравнению с другими клетками системы иммунитета, и их конкурентами могут быть только тучные клетки и нейтрофилы.

Мононуклеарные фагоциты экспрессируют Fas и FasL, что может вызывать спонтанный апоптоз, осуществляемый как аутокринным, так и паракринным путем. При активации моноциты быстро выделяют растворимую форму FasL, что свидетельствует об их способности реагировать на изменение окружающей среды.

Экспрессия Fas и связывание с FasL мононуклеарными фагоцитами индуцирует активационные сигналы, в результате чего как моноциты, так и макрофаги выделяют TNFa и IL-8, а культуральная среда этих клеток содержит факторы, стимулирующие миграцию нейтрофилов.

Однако в процессах, индуцированных Fas-лигацией, в моноцитах и макрофагах наблюдаются некоторые различия. Эти различия проявляются в том, что продукция указанных цитокинов моноцитами сопровождается последующим апоптозом и блокируется ингибитором каспаз, а цитокиновый ответ макрофагов происходит в отсутствие апоптоза и является каспазонезависимым.

Эти данные достаточно демонстративно показывают, что Fas-лигация моноцитами может индуцировать провоспалительный ответ, что приводит к острому воспалению и тканевому повреждению. Такой провоспалительный ответ проявляют и преапопто-тические нейтрофилы, что предполагает ряд общих проявлений Fas-лигации различными фагоцитирующими клетками.

Макрофаги продуцируют IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa, IFNa, IFNp, МСР-1, TGFP, фактор роста фибробластов (FGF) , тромбоцитозависимый ростовой фактор (PDGF) и др. Недавно было установлено, что макрофаги продуцируют MIF (macrophage migration inhibitory factor) - цитокин, который впервые был идентифицирован как Т-клеточный цитокин; MIF рассматривается как активный кандидат в провоспалительные цитокины, включающийся в гормональную регуляцию и воспаление.

Н аряду с указанными, а также другими цитокинами макрофаги содержат и при определенных условиях могут выделять:

1) лизосомальные ферменты (протеиназы, дезоксирибонуклеазы, липазы, лизоцим, коллагеназу, эластазу, миелопероксидазу и др.);
2) кислородные радикалы (Н2O2, супероксид, нитрооксид и др.);
3) гормоны (антидиуретический гормон (АДКГ) , тимозин, андрофин);
4) компоненты комплемента (C1, С2, С3, С4, С5); а также витамин D3, простагландины, лейкотриены, факторы В и D, пропердин, фибронектин, хондриотин сульфат, трансферин, авидин, амилопротеин Е и др.

Важное значение в понимании особенностей функционирования макрофагов имеют появившиеся новые данные о том, что в регуляции усиления дифференцировки макрофагов принимает участие ген, контролирующий р53; наличие мутаций в указанном гене лишает его такой способности. Этот факт представляет особый интерес при развитии злокачественных новообразований, для которых характерно появление мутаций в гене р53, что лишает его возможности усиливать дифференцировку макрофагов.

Обсуждая значение макрофагов в поддержании иммунологического и тканевого гомеостаза, нельзя обойти вниманием еще один и, как представляется, очень важный вопрос. Речь идет о том, что макрофаги обладают способностью к дифференцированному распознаванию и фагоцитированию апоптотических телец и некротических частиц.

Несмотря на то что этой способностью обладают и некоторые другие клетки, у макрофагов она выражена наиболее сильно. Это направление исследований активно разрабатывается V. Fadok и соавторами, в результате чего в настоящее время стали известны механизмы и условия фагоцитирования апоптотических телец. Макрофаги появляются и распознают апоптотические тельца, используя различные механизмы, включая интегрины, фосфатидилсерин (PS)-3, лектины и др.

Моноцитозависимые и альвеолярные макрофаги человека, костномозговые макрофаги мышей распознают и фагоцитируют апоптотические тельца через систему интегрина vb3, которая на макрофагах человека ассоциируется с CD36 - SR-B суперсемейство рецепторов-скавенджеров; его лиганды: коллаген I, IV, V, тромбоспондин, фосфолипиды, длинная цепь жирных кислот.

Клонирован ген, который кодирует этот рецептор, и показано, что в течение апоптоза макрофагами наблюдается асимметрия в расположении мембранных фосфолипидов, что особенно выражено тогда, когда макрофаги экспрессируют фосфатидилсерин.

При изучении альвеолярных макрофагов было установлено, что экспрессия рецептора-скавенджера и CD14 регулируется IL-6 и IL-10. Однако при этом отмечается различный характер регуляторных влияний этих цитокинов на указанные рецепторы: IL-6 усиливает экспрессию CD14 и подавляет экспрессию мРНК рецептора-скавенджера; в отличие от этого IL-10 снижает экспрессию CD14 и увеличивает экспрессию рецептора-скавенджера (все эффекты дозозависимы и определяются временем культивирования).

Моноцитозависимые макрофаги человека при фагоцитировании апоптотических телец используют CD14 - рецептор липополисахарида, функция которого в полной мере не выяснена.

Процесс связывания и фагоцитирования апоптотических телец сопровождается противовоспалительным действием, что происходит с участием аутокринных и/или паракринных механизмов, которые включают TGF|3, ПГЕ-2 и фактор активации тромбоцитов (PAF). При фагоцитозе апоптотических телец макрофагами человека ингибируется продукция IL-4, IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFa, лейкотриена С-4, тромбоксана В-2; параллельно с этим увеличивается продукция TGFpi, ПГЕ-2 и PAF.

Следует подчеркнуть, что многие рецепторы, необходимые для распознавания апоптотических телец, имеют очень важное значение и для врожденного иммунитета. Эти рецепторы включают интегрины, рецепторы-скавенджеры классов А и В, лектиноподобный рецептор LOX1 (lectinlike oxidized), некоторые рецепторы для комплемента и CD14.

Несколько неожиданно, а возможно, даже парадоксально, что когда эти рецепторы связываются с микроорганизмами или их продуктами, то во многих случаях развивается провоспалительная реакция и наблюдается стимуляция приобретенного иммунитета. В отличие от этого поглощение апоптотических телец не связано с воспалением, при этом приобретенный иммунитет не активируется. В связи с этим следует объяснить такую диаметральную противоположность процессов, которые происходят при активации одних и тех же рецепторов.

Эти данные независимо от того, какая интерпретация будет дана им в будущем, являются в высшей степени важными и интересными, так как раскрывают неизвестные ранее формы участия макрофагов в воспалении и приобретенном иммунитете.

Далее, в опытах, проведенных на костномозговых макрофагах, было показано, что после поглощения некротических нейтрофилов они стимулировали пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro, увеличивали экспрессию CD40 и такие макрофаги содержали высокий уровень TGFP, но низкий TNFa; аналогичных эффектов при фагоцитировании апоптотических нейтрофилов не наблюдали.

Высокий уровень содержания TGFP в макрофагах при фагоцитировании апоптотических телец рассматривается как защита от провоспалительных цитокинов, этот процесс происходит при участии р38, митогенактивирующей киназы (МАРС) и NF-kappaB.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что поглощение и переваривание некротических или лизированных клеток индуцируют иммунологический ответ и воспаление, чего не происходит при фагоцитировании апоптотических телец.

В связи с этим очень правомочен вопрос, который ставят V. Fadok и соавторы в названии одной из своих статей: "Может ли фосфатидилсериновый рецептор быть молекулярным переключателем, который устанавливает, кто должен уйти?". Поставленный вопрос не лишен дискуссионной направленности и предполагает не только сложность ответа, но и тот трудный путь, который нужно пройти для его получения.

Глубокий биологический смысл феномена, который заключается в особенностях фагоцитирования некротических и апоптотических клеток, очевиден. Нарушение механизмов очищения организма путем апоптоза может быть причиной перехода острого воспаления в хронические воспалительные заболевания, включая и аутоиммунную патологию.

К сожалению, этот в высшей степени интересный вопрос еще очень мало изучен при опухолевом процессе. Имеющиеся работы единичны. В качестве примера можно привести данные о фагоцитозе апоптотических клеток линии НТ-29 карциномы толстой кишки человека.

Эти исследования показывают, что экспрессия молекул фосфатидилсерина и углеводных цепей изменяется в зависимости от стадии фагоцитоза: экспрессия галактозы была в равной степени важна для всех стадий апоптоза, экспрессия фосфатидилсерина - на последующих и поздних стадиях.

Изучение этого вопроса при опухолевом процессе может представить интерес по различным соображениям. Вполне реально предположить, что, с одной стороны, поглощение апоптотических телец при определенных условиях может создать резервуар опухолевых антигенов в макрофагах с последующей их презентацией, с другой - фагоцитирование некротизированных опухолевых клеток может быть одной из причин супрессирующих влияний макрофагов на клетки системы иммунитета.

Наконец, нельзя не согласиться с предположением, что выделение макрофагами супрессирующих цитокинов при фагоцитировании лизированных опухолевых клеток может быть одной из причин ухода опухоли из-под иммунологического контроля.

Обсуждая вопрос о фагоцитировании макрофагами апоптотических и некротических телец, следует также отметить, что макрофаги , экспрессирующие FasL, способны фагоцитировать апоптотические опухолевые клетки, не экспрессирующие указанный антиген.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Система мононуклеарных фагоцитов (греч. monox один + лат. nucleos ядро: греч. рhagos пожирающий, поглощающий + гистол. суtus клетка; синоним: макрофагальная система, моноцитарно-макрофагальная система) - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

Основой современного представления о С. м. ф. является фагоцитарная теория, разработанная И.И. Мечниковым в конце 19 в., и учение немецкого патолога Ашоффа (К. А.L. Aschoff) о ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). Первоначально РЭС была выделена морфологически как система клеток организма, способных накапливать витальный краситель кармин. По этому признаку к РЭС были отнесены гистиоциты соединительной ткани, моноциты крови, клетки Купфера печени, а также ретикулярные клетки кроветворных органов, эндотелиальные клетки капилляров, синусов костного мозга и лимфатического узлов. По мере накопления новых знаний и совершенствования морфологических методов исследования стало ясно, что представления о ретикулоэндотелиальной системе расплывчаты, не конкретны, а в ряде положений просто ошибочны. Так, например, ретикулярным клеткам и эндотелию синусов костного мозга и лимфатических узлов длительное время приписывалась роль источника фагоцитирующих клеток, что оказалось неверным. В настоящее время установлено, что мононуклеарные фагоциты происходят из циркулирующих моноцитов крови. Моноциты созревают в костном мозге, затем поступают в кровяное русло, откуда мигрируют в ткани и серозные полости, становясь макрофагами. Ретикулярные клетки выполняют опорную функцию и создают так называемое микроокружение для кроветворных и лимфоидных клеток. Эндотелиальные клетки осуществляют транспорт веществ через стенки капилляров. Непосредственного отношения к защитной системе клеток ретикулярные клетки и эндотелий сосудов не имеют. В 1969 г. на конференции в Лейдене, посвященной проблеме РЭС, понятие «ретикулоэндотелиальная система» было признано устаревшим. Вместо него принято понятие «система мононуклеарных фагоцитов». К этой системе относят гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, плевральные и перитонеальные макрофаги, остеокласты костной ткани, микроглию нервной ткани, синовиоциты синовиальных оболочек, клетки Лангергаиса кожи, беспигментные гранулярные дендроциты. Различают свободные, т.е. перемещающиеся по тканям, и фиксированные (резидентные) макрофаги, имеющие относительно постоянное место.

Макрофаги тканей и серозных полостей, по данным сканирующей электронной микроскопии, имеют форму, близкую к сферической, с неровной складчатой поверхностью, образованной плазматической мембраной (цитолеммой).

В условиях культивирования макрофаги распластываются на поверхности субстрата и приобретают уплощенную форму, а при перемещении образуют множественные полиморфные псевдоподии. Характерным ультраструктурным признаком макрофага служит наличие в его цитоплазме многочисленных лизосом и фаголизосом, или пищеварительных вакуолей (рис. 1 ). Лизосомы содержат различные гидролитические ферменты, обеспечивающие переваривание поглощенного материала. Макрофаги - активные секреторные клетки, которые освобождают в окружающую среду ферменты, ингибиторы, компоненты комплемента. Основным секреторным продуктом макрофагов является лизоцим. Активированные макрофаги секретируют нейтральные протеиназы (эластазу, коллагеназу), активаторы плазминогена, факторы комплемента, такие как С2, С3, С4, С5, а также интерферон.

Клетки С. м. ф. обладают рядом функций, в основе которых лежит их способность к эндоцитозу, т.е. поглощению и перевариванию инородных частиц и коллоидных жидкостей. Благодаря этой способности они выполняют защитную функцию. Посредством хемотаксиса макрофаги мигрируют в очаги инфекции и воспаления, где осуществляют фагоцитоз микроорганизмов, их умерщвление и переваривание. В условиях хронического воспаления могут появляться особые формы фагоцитов - эпителиоидные клетки (например, в инфекционной гранулеме) игигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова - Лангханса и типа клеток инородных тел. которые образуются путем слияния отдельных фагоцитов в поликарион - многоядерную клетку (рис. 2 ). В гранулемах макрофаги вырабатывают гликопротеид фибронектин, который привлекает фибробласгы и способствует развитию а.

Клетки С. м. ф. принимают участие в иммунных процессах. Так, непременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном. При этом антиген поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму. Иммунная стимуляция лимфоцитов происходит при непосредственном контакте их с макрофагом, несущим преобразованный антиген. Имунный ответ в целом осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Г- и В-лимфоцитов с макрофагами.

Макрофаги обладают противоопухолевой активностью и проявляют цитотоксические свойства в отношении опухолевых клеток. Эта активность особенно выражена у так называемых иммунных макрофагов, осуществляющих лизис опухолевых клеток-мишеней при контакте с сенсибилизированными Т-лимфоцитами, несущими цитофильные антитела (лимфокины).

Клетки С. м. ф. принимают участие в регуляции миелоидного и лимфоидного кроветворения. Так, островки кроветворения в красном костном мозге, селезенке, печени и желточном мешке эмбрионе формируются вокруг особой клетки - центрального макрофага, организующего эритропоэз эритробластического островка. Клетки Купфера печени участвуют в регуляции кроветворения путем выработки эритропоэтина.

От способности мононуклеарных фагоцитов удалять стимулы воспаления зависит исход воспалительной реакции: либо ее разрешение, либо прогрессирование с более выраженным проявлением заболевания. В области воспаления мононуклеарные фагоциты имеют три различающиеся, но взаимосвязанные функции.

Распознавание и удаление воспалительных стимулов

Мононуклеарные фагоциты обладают рядом специальных механизмов распознавания, удаления и разрушения различных стимулов, которые способны нарушать гомеостаз организма. Против инфекционных агентов фагоциты используют цитотоксические механизмы. К ним относится образование веществ, содержащих реактивный кислород (гидроксильные ионы, супероксидные радикалы и перекись водорода). Показано, что их продукция тесно связана со способностью мононуклеарных фагоцитов экспрессировать внеклеточные цитотоксические и цитоцидные свойства. Затем патогены фагоцитируются лизосомной системой клеток; комбинированное действие различных гидролизирующих ферментов этой системы приводит к эффективному разрушению поглощенного материала.

Ряд специализированных рецепторных систем мононуклеарных макрофагов облегчает

распознавание и фагоцитарное удаление стимулов воспаления. В этом процессе особо важную роль играют продукты Т- и В-лимфоцитов (рис. 31). Антитела, синтезируемые В-лимфо- цитами, связывают антигены с образованием иммунных комплексов. У мононуклеарных фагоцитов выявлено несколько (по крайней мере три) различных типов высокоаффинных рецепторов для комплекса антиген-антитело, которые обеспечивают их распознавание и удаление с помощью фагоцитоза. Поскольку они распознают Fc-фрагменты иммуноглобулинов иммунных комплексов и в некоторых случаях Fc-фрагменты свободных антител, их называют Fc-рецепторами. Другим лигандом для стимуляции фагоцитоза являются иммунные комплексы, активированные комплементом, которые связывают рецепторы для СЗЬ.

Связывание воспалительных стимулов специфическими рецепторами мононуклеарных фагоцитов инициирует процесс фагоцитоза. Фагоцитоз характеризуется инвагинацией той части плазматической мембраны, к которой присоединяется воспалительный стимул. Этот процесс опосредуется координированной деятельностью группы сократительных белков,

лейкоциты

Лимфоциты

Рис. 31. Реакции мононуклеарных фагоцитов на продукты иммунных ответов в области воспаления.

Лимфоциты, отвечающие на иммуногенные воспалительные стимулы, продуцируют лимфокины и антитела, которые формируют иммунные комплексы. Иммунные комплексы генерируют хемотаксические стимулы, привлекающие ПМН и мононуклеарные фагоциты в область воспаления. Фагоцитирующие клетки поглощают иммунные комплексы, которые затем деградируют. Чрезмерная стимуляция фагоцитирующих клеток лимфокинами или иммунными комплексами ведет к выделению ряда медиаторов воспаления, в том числе протеиназ, вызывающих разрушение тканей. Кроме того, мононуклеарные фагоциты выделяют факторы, стимулирующие активность лимфоцитов, а также пролиферацию соединительной ткани в фиброз.

	І

весьма напоминающих аналогичные белки гладких мышц. В фагоцитирующих клетках, особенно на периферии цитоплазмы, содержится большое количество актина и миозина. Эти белки, как и некоторые регуляторные белки, были выделены в чистом виде из альвеолярных макрофагов. Установлено, что образование псевдоподий, формирующихся вокруг воспалительных стимулов, связано с мобилизацией ионов кальция, которые стимулируют энергозависимую сборку и функционирование сократительных белков. Окруженный псевдоподиями стимулятор фагоцитоза оказывается в вакуоли, называемой фагосомой, которая направляется к лизосомам. Все эти процессы возможны лишь при наличии интактных микротрубочек. Лизосомы макрофагов содержат большое количество разнообразных протеиназ, гликозидаз и липаз с высокой специфической активностью. Эти ферменты необходимы для быстрого внутриклеточного разрушения поглощенных веществ. Кроме фагоцитоза, моно- нуклеарные фагоциты способны к эндоцитозу жидкости (пиноцитозу), осуществляемому специфическими и неспецифическими механизмами. Установлено, что макрофаги перитонеальной полости мышей интернализируют площадь плазматических мембран (эквивалента их общей площади) каждые 35 мин; скорость значительно возрастает при стимуляции моно-нуклеарных фагоцитов воспалительными стимулами.

У мононуклеарных фагоцитов определены разнообразные эндоцитарные функции, независимые от продуктов активированных лимфоцитов. В легких альвеолярные макрофаги посредством фагоцитоза удаляют ряд токсических и инертных частиц. Длительный контакт с некоторыми веществами, такими как кремний или асбест, может привести к хроническим легочным воспалительным заболеваниям, частично опосредуемым веществами, выделяемыми макрофагами. Мононуклеарные фагоциты могут также участвовать в развитии атеросклероза. Накопление измененных липопротеинов низкой плотности в мононуклеарных фагоцитах происходит с участием специфических рецепторов и приводит к образованию пенистых клеток, нагруженных эфиром холестерина. Наличие таких клеток является характерным признаком атеросклеротических бляшек.

Непереваренные вещества остаются во вторичных лизосомах мононуклеарных фагоцитов в месте их первоначального взаимодействия
(татуировка - типичный пример); альтернативный этому вариант- миграция клеток из организма через дыхательную систему или пищеварительный тракт. Кроме того, некоторые популяции мононуклеарных фагоцитов обладают специализированными функциями, представляя воспалительный стимул в виде иммуногена клеткам лимфоидной системы. Лимфоциты отвечают на иммуноген образованием специфических веществ, а именно лимфокинов и антител, которые облегчают функцию мононуклеарных фагоцитов при последующих встречах с иммуногеном.

Презентация антигенов Т-лимфоцитам: запуск афферентного звена иммунной системы

В последние годы было установлено, что мононуклеарные фагоциты играют решающую роль в представлении иммуногена лимфоцитам. И хотя точные механизмы, лежащие в основе презентации, остаются неясными, известно, что в физиологических условиях им-муноген связан с мононуклеарными фагоцитами и что между клеткой, несущей иммуно-ген, и лимфоцитом возникает прямой физический контакт.

На рис. 32 показана последовательность представления антигена мононуклеарными фагоцитами лимфоцитам, а также последующие события в иммунной системе. Представление антигена возможно при сингенности мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов. Кроме того, для представления необходима прямая или непрямая связь между иммуногеном и антигенами 1а. Показано, что антитела к антигенам 1а подавляют распознавание Т-лимфоцитами иммуногена, связанного с мононуклеарными фагоцитами.

Не все мононуклеарные фагоциты имеют на своей поверхности la-антигены; их количество зависит не только от ткани, в которой они находятся, но и от локального микроокружения в данный момент времени. Вполне вероятно, что лимфоциты, отвечающие на

представленный им антиген, могут в свою очередь увеличивать количество мононуклеарных фагоцитов, несущих la-антиген. Мононуклеарные фагоциты осуществляют также генетический контроль за развитием иммунного ответа. Этот контроль зависит от возможности мононуклеарных фагоцитов экспресси-ровать соответствующие la-антигены, что спо-

Лимфоиты

Комплексы Растворимые антиген - антитело г радулы

Дифференциация

Антителообразующая клети

Рис. 32. Представление мононуклеарными фагоцитами иммуногенов лимфоцитам.

собствует клональной экспансии Т- и В-лим- фоцитов для обеспечения синтеза лимфокинов и антител.

Секреторная активность мононуклеарных фагоцитов

Многогранное участие мононуклеарных фагоцитов в защите организма и в хроническом воспалении требует от них величайшей функциональной подвижности при взаимодействии с другими типами клеток, компонентами соединительной ткани и воспалительными стимулами во внеклеточной среде. В связи с этим мононуклеарные фагоциты синтезируют и сек- ретируют большое количество биологически активных медиаторов (табл. 4). Выделение таких медиаторов происходит не одновременно: они секретируются по мере выполнения тех
функций, которые необходимы мононуклеар- ным фагоцитам на данной стадии воспалительного процесса. Совершенно очевидно, что продукты секреции имеют важное значение для облегчения удаления патогенных организмов и других стимулов воспаления, а также для усиления процессов репарации и устранения возникших повреждений. Возможно, что некоторые аспекты хронических воспалительных процессов должны учитываться в связи с аберрантной секрецией различных продуктов мононуклеарных фагоцитов. Некоторые продукты секретируются мононуклеарными фагоцитами постоянно, в том числе ферменты лизо-цим и липопротеинлипаза, тогда как другие выделяются лишь при воздействии на мононуклеарные фагоциты воспалительными стимулами или продуктами иммунных реакций (рис. 33).

Таблица 4. Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов

Гидролитические ферменты ЛИзоцим

Нейтральные протеазы Лизосомные гидролазы Липопротеиновая липаза

Ингибиторы протеолитических ферментов а2-Макроглобулин агПротеазный ингибитор

Факторы, изменяющие клеточную пролиферацию Колониестимулирующий фактор Фактор созревания тимуса Ангиогенный фактор Стимулятор пролиферации фибробластов Интерлейкин-1 Фактор-антагонист глюкокортикоидов Фибронектин Ростовой фактор, происходящий из тромбоцитов Эритропоэтин

Факторы, нарушающие жизнеспособность инфекционных

агентов и эукариотических клеток

Перекись водорода

Гидроксильные радикалы

Интерферон

Листерицидный фактор

Белок, связывающий витамин В12

Фактор некроза опухоли

Факторы, имеющие отношение к гуморальным медиаторам воспаления

Все компоненты альтернативного пути и ранние компоненты классического пути комплемента Прокоагулянтный фактор Свертывающий фактор

Интерлейкин-1

Первоначально интерлейкин-1 был охарактеризован как секреторный продукт мононуклеарных фагоцитов с молекулярной массой 18 000 дальтон, который опосредует ряд важных биологических эффектов этих клеток (см. главу 15). Как показывают исследования in vitro, эти эффекты включают следующее: стимуляцию пролиферации тимоцитов; образование интерлейкина-2 лимфоцитами; пролиферацию фибробластов; синтез хондроцитами и синовиоцитами нейтральной протеиназы, а также простагландинов и протеиназы; синтез гепатоцитами белка острой фазы; хемотаксис лейкоцитов; резорбцию костей. In vivo интерлейкин-1 вызывает лихорадку, изменение уровней ионов металлов и повышение уровня белка острой фазы. Недавно были получены в чистом виде по крайней мере две формы человеческого интерлейкина-1 и идентифицированы два гена человека, которые кодируют молекулы, обладающие активностью интерлейкина-1.

Гидролитические ферменты

Гидролитические ферменты, секретируемые мононуклеарными фагоцитами в ответ на воспалительные стимулы (иммунные комплексы, лимфокины), возможно, играют важную роль в развитии повреждений при хроническом вос-

палении. Эти ферменты, включающие активатор плазминогена, эластазу и коллагеназу, вероятно, обусловливают деградацию и повреждение тканей, а также ускорение обмена соединительной ткани, что сопровождается удалением продуктов распада и заживлением зон воспаления.

Факторы клеточной пролиферации и дифференциации

Характерной чертой многих хронических воспалений является местная пролиферация тканей, связанная с очагами активированных лимфоидных клеток. Ярким примером такого процесса может служить пролиферирующий синовиальный паннус сустава при ревматоидном артрите. В подобных условиях растворимые факторы, включая интерлейкин-1 и ростовой фактор тромбоцитов, которые секрети- руются мононуклеарными фагоцитами, могут стимулировать пролиферацию как лимфоцитов (с последующим синтезом антител и лим- фокинов), так и фибробластов, впоследствии синтезирующих коллагеназу и компоненты соединительной ткани. Этому предположению соответствует наблюдение отмены гиперсенси- тивности замедленного типа веществами, избирательно токсичными для мононуклеарных фагоцитов, а также нарушения заживления ран у экспериментальных животных после введения антимакрофагальной сыворотки.

Прокоагулянты

При реакциях повышенной чувствительности замедленного типа и отторжении аллогенной ткани, а также при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите и реакции Шварцмана часто наблюдается отложение фибрина. В недавних исследованиях показано, что образование фибрина в зонах поражения может инициироваться прокоагулянтной активностью, исходящей из мононуклеарных фагоцитов. Выделение такого прокоагулянтного фактора, по-видимому, зависит от сигнала Т-лимфоцй- тов. Мононуклеарные фагоциты могут также инициировать удаление фибрина, секретируя активатор плазминогена. Важное значение имеет тот факт, что прокоагулянтная активность является продуктом моноцитов, вновь прибывших к месту воспаления, тогда как активатор плазминогена синтезируется более дифференцированными макрофагами, которые вызревают под действием лимфокинов или других стимулов, присутствующих в очаге воспаления.

Продукты окисления арахидоновои кислоты

В фосфолипидах мононуклеарных фагоцитов содержится необычно большое количество арахидоновои кислоты, и, как выяснилось в последние годы, эти клетки обладают значительным потенциалом синтеза простагланди-нов и лейкотриенов. Их синтез усиливается при экспозиции макрофагов с воспалительными стимулами, включая иммунные комплексы. На основании этого открытия и уже известных эффектов экзогенных простагландинов (особенно серии Е), подавляющих различные эф- фекторные функции лимфоцитов, было выдвинуто предположение относительно способности простагландинов мононуклеарных фагоцитов действовать в качестве ингибиторных модуляторов функции лимфоцитов in vivo. Это предположение подтвердили клинические исследования, где было показано повышение иммунного ответа при использовании ингибиторов синтеза простагландинов (индомета- цин). Предполагается, что мононуклеарные фагоциты вносят свой вклад в опосредование повышенной чувствительности немедленного типа, поскольку они синтезируют лейкотриены В4 и С4. Известно, что лейкотриены входят в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии (см. главу 10).

Метаболиты кислорода

Во время метаболического взрыва, сопровождающего взаимодействие макрофагов с фагоцитируемыми и другими стимулами, образуется ряд потенциально токсичных метаболитов кислорода. Обладая исключительно короткой жизнью, они могут опосредовать некоторые важные функции, в том числе клеточно-зависимую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам и инфекционным агентам, инактивацию некоторых белков (ингибитор а-1- протеиназы) и образование хемотаксических стимулов при перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот, в частности арахидоновои кислоты.

Комплемент

Белки системы комплемента содержат более 20 молекул (см. главу 12), которые активируются по принципу каскада после взаимодействия с иммунными комплексами или же непосредственно воспалительными стимулами. Продукты активации комплемента усиливают

функцию фагоцитов, стимулируя хемотаксис и фагоцитоз, а также выделение из них медиаторов. Большое функциональное значение имеет секреция многих компонентов комплемента моноцитами периферической крови человека.

Клетка-предшественница - клетка, находящаяся на низком уровне дифференцировки, но уже коммитированная к развитию в клетки определенной линии.

Аксиомой современной теории онкогенеза является положение, что клеткой-предшественницей стволовой злокачественной клетки является нормальная пролиферирующая соматическая клетка. Однако какая соматическая клетка явилась клеткой-предшественницей для злокачественной клетки, данной конкретной солидной опухоли - не известно.

Достоверно доказаны очень важные и никем неоспоримые утверждения:

Злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

Злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

Нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;

Основные принципы «зарождения» стволовой злокачественной клетки, роста злокачественного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

На этом основании можно говорить о злокачественных клетках, как об отдельной группе клеток, имеющих общее происхождение, а в совокупности со стромой, даже как об отдельной ткани в организме-носителе. В таком случае должна быть конкретная клетка, претендующая на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:

1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).

2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.

3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.

Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки крови, из них:

Эритроциты, тромбоциты и лейкоциты - это тупиковый вариант с коротким сроком жизни (эритроциты 100-120 суток, тромбоциты около 7-10 суток, нейтрофилы менее 6-8 часов), к тому же, имеют специфические черты и достаточно ограниченные функции, поэтому не могут претендовать на роль «общего начала»;

Лимфоциты - относятся к Мононуклеарной фракции системы крови, имеют тропность к лимфоидной ткани и, как известно, унипотентные и полипотентные стволовые клетки лимфоцитопоэза являются клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток гемобластозов. Зрелые лимфоциты при воздействии на них специфических антигенов вновь способны трансформироваться в бластные клетки. Можно сказать однозначно, что лимфоциты прямо или косвенно участвуют в «зарождении» первичной стволовой злокачественной клетки, а также росте и развитии злокачественного процесса;

Моноциты - относятся к Мононуклеарной фракции системы крови - прослеживают свое начало от полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс), который включает в себя достаточно большое количество клеток различной потентности (полипотентные, унипотентные) и местоположения (костный мозг, сосудистое русло, ткани). Поэтому все клетки, относящиеся к Моноцитарному ростку удобнее называть Мононуклеарная фракция или Мононуклеары. С учетом особенностей Мононуклеар является наиболее вероятным кандидатом на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

Характеристика и возможности Мононуклеаров (Моноцитарный росток):

1. Морфологически недифференцируемые и дифференцируемые Мононуклеары подразделяются на три основные группы:

Костномозговые: полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток, унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов, монобласт, промоноцит, моноцит;

Периферической крови: промоноцит, моноцит;

Тканевые: промоноцит, моноцит, макрофагальный бласт, промакрофаг, макрофаг.

Промоноцит и Моноцит присутствуют во всех трех группах клеток и являются промежуточным вариантом развития от костномозговой полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) до органо- и тканеспецифического Макрофага, как конечного варианта развития.

2. Кроветворение в красном костном мозге, это единственный функционирующий очаг интенсивной пролиферации, который сохранился с эмбрионального периода развития и функционирует у взрослого человека.

3. Мононуклеары являются представителями клеток иммунокомпетентной системы и одновременно играют решающую роль в регуляции нормального гемопоэза. Мононуклеары могут ингибировать гемопоэз с помощью межклеточных взаимодействий и посредством выделения различных иммунных и не иммунных гуморальных факторов.

4. Образование клеток Моноцитарного ростка может происходить на любом этапе дифференциации от полипотентной стволовой кроветворной клетки до промиелоцита. Отличаются ли друг от друга Моноциты и Макрофаги, образовавшиеся из различных субпопуляций и каковы их специфические функции, пока не ясно.

5. Костномозговые Мононуклеары способны выходить из костного мозга в периферическую кровь, циркулировать в периферической крови по всему организму, проникать из кровеносного русла в любые органы и ткани и мигрировать в них - перемещаться в межклеточном пространстве.

6. Мононуклеар периферической крови в нормальных условиях созревает, перед тем как проникнуть в ткани, но при воспалении сроки пребывания его в периферической крови значительно сокращены, поэтому в ткани проникают его не зрелые формы, способные к активной пролиферации.

7. Тканевые Мононуклеары, это единственные клетки в организме человека, которые в нормальных условиях могут трансформироваться в другую бластную клетку - макрофаальный бласт с последующей дифференцировкой в Макрофаг.

8. Мононуклеар периферической крови, попадая в ткани, не обязательно трансформируется в Макрофаг, он может превратиться и в клетки микроокружения, например, в эпителиоидную клетку (мезенхимально-эпителиальный переход).

9. Будучи гистогенетически единой, кроветворная система в своем функционировании характеризуется определенной независимостью поведения отдельных ростков кроветворения, поэтому изначально Мононуклеары характеризуются независимостью поведения - автономностью.

10. Мононуклеары сохраняют способность к делению на всех этапах своего развития и имеют возможность трансформироваться в первичную стволовую злокачественную клетку.

11. Злокачественные клетки, подобно Мононуклеарам, обладают многими активными свойствами: влияют на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность различных клеток; выработку факторов роста; размножение в геле без подложки; сниженную адгезию; пониженное контактное торможение; влияние на гемопоэз; влияние на свертывающую систему крови; влияние на клеточный и гуморальный иммунитет и др.

Таким образом, тканевые Мононуклеары (Промоноцит и Моноцит), вполне могут претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.