Мультимодальная первичная адъювантная химиотерапия. Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы Адъювантная химиотерапия при пограничной цистаденоме

К олоректальный рак (КРР) в развитых странах занимает второе место среди причин смерти у онкологических больных. Около 25% больных имеют метастазы во время установления первичного диагноза рака, и еще около 50% из вновь выявленных больных будут страдать в дальнейшем от метастатического процесса. В России в 1999 г. выявлено более 46 тыс. вновь заболевших КРР и около 70% из них имеют III-IV стадию заболевания . У больных с локализованным процессом, которым может быть предложено радикальное хирургическое лечение, достаточно высока вероятность наличия отдаленных микрометастазов. Циркулирующие в крови опухолевые клетки, по данным Vogel с соавт. , обнаружены у 40% больных КРР, а микрометастазы в костный мозг - у 39% больных I-II стадии рака ободочной кишки. Это является обоснованием необходимости использования адъювантного лечения (химиотерапия ± лучевая терапия) после радикальных хирургических операций с целью улучшения безрецидивной выживаемости больных и отдаленных результатов лечения .

Адъювантная химиотерапия колоректального рака сегодня является областью наиболее активных клинических исследований в онкологии . В начале 1990-х годов были опубликованы результаты изучения адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом и лейковорином у больных операбельным раком ободочной кишки III ст., где показано уменьшение риска рецидивов на 41% в течение 3-х и более лет и увеличение выживаемости на 33% , что стало обоснованием адъювантной химиотерапии. В этой работе использовался следующий режим химиотерапии: 5-фторурацил 450 мг/м 2 внутривенно 1-5 дни, после интервала в 28 дней 5-фторурацил 450 мг/м 2 1 раз в неделю 11 мес; левамизол 150 мг/сут в течение 3 дней каждые 2 нед в течение 12 мес.

Адъювантное использование другой комбинации - 5-фторурацил + лейковорин - было изучено в различных режимах в 4 рандомизированных исследованиях. В результате показано, что использование режима Mayo (5-фторурацил 370-400 мг/м 2 1-5 дни, интервал 4 нед) в комбинации с высокой дозой лейковорина (200 мг/м 2 1-5 дни) 6 циклов с интервалом 4 нед достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с только операцией при стадии Duke’s В и С .

Было проведено также несколько исследований по сравнению адъювантной терапии комбинацией 5-фторурацил + левамизол (ФУ/ЛЕВ) и 5-фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) у больных со II-III стадией рака ободочной кишки. В результате этих исследований показано, что 6 мес адъювантного лечения ФУ/ЛВ равноэффективно 12 месяцам лечения ФУ/ЛЕВ при стадии Duke’s С .

На основании этих исследований комбинация ФУ/ЛВ стала новым стандартом адъювантного лечения рака ободочной кишки стадии Duke’s C. Результаты исследований представлены в табл. 1.

В этих исследованиях не было показано различий между режимами с использованием высоких и низких доз лейковорина, а также между еженедельным или ежемесячным введением химиопрепаратов. При использовании комбинации ФУ/ЛВ удалось достигнуть лучшей 5-летней безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с комбинацией ФУ/ЛЕВ. Добавление левамизола к комбинации ФУ/ЛВ не улучшает отдаленные результаты. На основании этих данных в настоящее время предпочтение при проведении адъювантной химиотерапии отдается комбинации ФУ/ЛВ.

Учитывая, что у больных диссеминированным колоректальным раком при использовании длительных инфузий 5-фторурацила была подтверждена их эффективность, равная по эффективности комбинации 5-фторурацил + лейковорин, а при мета-анализе показано преимущество в выживаемости, начато изучение эффективности адъювантной химиотерапии с длительными инфузиями 5-фторурацила. Изучаются различные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont - 5-фторурацил 400 мг/м 2 в/в болюсно + 5-фторурацил 600 мг/м 2 инфузия 22 часа 1, 2 дни + лейковорин 200 мг/м 2 1, 2 дни, каждые 2 нед; AIO - 5-фторурацил 2,6 г/м 2 24-часовая инфузия еженедельно + лейковорин 500 мг/м 2 2 часа еженедельно, 6 нед, интервал 2 нед и т.д.) с 24-часовыми и 48-часовыми инфузиями препаратов. В исследование GERCOD включено 900 больных. Предварительные результаты показали лучшую переносимость инфузий ФУ/ЛВ 1 раз в 2 нед, чем ежемесячный режим Мауо клиники . В большом Европейском исследовании PETACC-2 сравниваются инфузионные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont и AIO) с ежемесячным болюсным режимом Мауо ФУ/ЛВ. Планируется включить в исследование 1800 больных и оценить преимущество в выживаемости. Два исследования изучают длительные инфузии 5-фторурацила (Lokich режим - 5-фторурацил 300 мг/м 2 /день длительные еженедельные инфузии 10 нед) по сравнению с ФУ/ЛВ Мауо режимом.

В ходе исследовании в Великобритании лечение получили 716 больных. Показано, что Lokich режим 3 мес и Мауо режим 6 мес при II-III стадии КРР равны по общей выживаемости, но 5-летняя безрецидивная выживаемость лучше при Lokich режиме (69% против 60%, р=0,01) . В проведенном в США исследовании 1078 больных II-III стадии рака ободочной кишки получали длительные инфузии низких доз 5-фторурацила или режим Мауо + левамизол. Не было различия в 3-летней выживаемости между 2 группами, но обнаружено увеличение токсичности 4 степени при режиме Мауо и, в противоположность этому, в группе с длительной инфузией почти в 2 раза больше больных прекратили лечение .

Пока не подтвердились предположения, что адъювантное использование портальной перфузии фторпиримидинов (5-фторурацил, фтордезоксиуридин) снижает частоту рецидивов и увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с системным введением 5-фторурацила. Добавление к 5-фторурацилу интерферонов также не улучшает результаты адъювантного лечения. Поэтому пока эти два метода не являются стандартными, а только экспериментальными .

Если для больных с метастазами в лимфоузлы (стадия III/Duke’s C) послеоперационная адъювантная химиотерапия 5-фторурацилом с лейковорином в течение 6 мес является в настоящее время стандартным лечением, то пока нет единого мнения о показаниях для адъювантной химиотерапии при стадии II/Duke’s B. При проведении мета-анализа всех исследований по адъювантной терапии при II стадии Duke’s B 5-фторурацилом и лейковорином против контроля не было достоверных различий между группами. Результаты представлены в табл. 2.

В противоположность этому в исследовании NSABP отмечен положительный эффект адъювантной химиотерапии в стадии II .

Сегодня трудно рекомендовать адъювантную химиотерапию при II стадии в качестве стандартного лечения. Этот вопрос должен решаться индивидуально, принимая во внимание плохие прогностические факторы (обструкция, перфорация, Т 4 , аномалии в ДНК).

В настоящее время проводятся исследования по использованию при II стадии КРР при наличии факторов риска моноклональных антител или пероральных и внутривенных фторпиримидинов (исследование NSABP C-06). Ожидается, что на основании результатов этих исследований можно будет сделать заключение о необходимости адъювантной химиотерапии после радикальной операции при II стадии КРР .

За последние 10 лет в лечении диссеминированного КРР появилось много новых эффективных препаратов, которые начали изучаться также и в адъювантной химиотерапии после радикальных операций. Это такие препараты из различных групп, как ингибитор топоизомеразы I - иринотекан (Кампто); производные платины третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин); новые фторпиримидины - капецитабин (кселода) - пероральный селективный опухолеактивируемый препарат; ралтитрексед (томудекс) - прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы; УФТ - комбинированный пероральный препарат фторафура и урацила.

Исследования по адъювантной химиотерапии КРР II-III ст. с использованием новых препаратов, проводимые в настоящее время, представлены в табл. 3.

В настоящее время в Европе и США проводятся 5 рандомизированных исследований по использованию комбинации иринотекана с 5ФУ/ЛВ в адъювантном лечении. В этих исследованиях будет оцениваться общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, а также такие прогностические маркеры, как тимидилатсинтетаза, ТР53, р21, р27, VEGF, DСС генные изменения, нестабильность микросаттелитов и уровень топоизомеразы I . Одно из этих исследований (АERО R-98) проводится у больных раком прямой кишки II-III стадии. 2 рандомизированных исследования проводятся в Европе и США по использованию оксалиплатина в комбинации с ФУ/ЛВ (MOSAIQ, NSABP). У больных раком прямой кишки эта комбинация изучается в сочетании с облучением.

В дальнейшем планируется изучение комбинаций СРТ-11 и оксалиплатина с пероральными фторпиримидинами (капецитабин, УФТ) для адъювантного лечения.

Отдельно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печень (EORTC-GITCC G 40983). В рандомизированном исследовании сравниваются результаты двух групп: 1-я - резекция метастазов, 2-я - 4 курса FOLFOX до операции (каждые 2 нед: оксалиплатин 100 мг/м 2 1 д. + лейковорин 200 мг/м 2 1 д. + 5-фторурацил 400 мг/м 2 1 д. в/в болюсно + 5-фторурацил 2,4-3 г/м 2 длительная инфузия 46 часов) затем еще 2 курса после операции в случае эффективности лечения.

Для больных раком прямой кишки используется адъювантно химиотерапия и лучевая терапия. Преимущество комбинированного метода лечения было показано в исследовании GITSG (табл. 4).

Режим облучения, оптимальное время проведения облучения, режим химиотерапии играют большую роль, т.к. при сочетании двух методов лечения усиливаются токсические проявления.

Обычно совместно с лучевой терапией используется струйное введение 5-фторурацила или комбинации 5-фторурацила с лейковорином. В настоящее время при раке прямой кишки проводятся исследования по сравнению длительных инфузий 5-фторурацила и комбинации фторурацил/лейковорин во время лучевой терапии, а также изучается возможность использования инфузий 5-фторурацила периоперационно . Два международных исследования сравнивают также эффективность пред- и послеоперационного лечения рака прямой кишки. Оценивается токсичность, качество жизни, возможность выполнения сфинктерсохраняющих операций. Ожидается, что будет получен ответ на вопрос, что же все-таки лучше для больных раком прямой кишки - пред- или послеоперационное химиолучевое лечение. В настоящее время при раке прямой кишки также активно изучаются новые препараты: иринотекан (Кампто), оксалиплатин, капецитабин, ралтитрексед, УФТ/лейковорин .

В последние годы в адъювантном лечении КРР активно изучаются моноклональные антитела, аутологичные вакцины. Можно надеяться, что в ближайшие годы арсенал средств для адъювантной химиотерапии пополнится новыми эффективными и малотоксичными препаратами.

Заключение

Таким образом, в настоящее время для лечения III стадии рака ободочной кишки рекомендуется адъювантная химиотерапия в течение 6 мес с использованием режимов 5-фторурацила и лейковорина. Для II стадии рака ободочной кишки преимущество адъювантной химиотерапии пока четко не подтверждено, однако при наличии факторов риска (особенно Т 4) многие исследователи проводят адъювантное лечение. В ближайшее время ожидаются результаты новейших исследований по адъювантному лечению II стадии КРР, по возможности использования новых препаратов.

В самом скором времени будет решен вопрос о времени проведения химиотерапевтического лечения рака прямой кишки - до или после операции, а также о возможности обходиться без лучевой терапии при использовании комбинаций с новыми химиопрепаратами.

Можно надеяться, что результаты проводимых сейчас исследований по адъювантной химиотерапии колоректального рака позволят увеличить выживаемость больных и останавливать прогрессирование болезни.

Литература:

1. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака. В сб. Новое в терапии колоректального рака. Под. Ред. проф. Н.И. Переводчиковой. Москва. 2001, с.5.

2. Vogel I., Soeth E., Ruder C., et al. Disseminated tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor. Ann. Oncol., 2000; 11 (suppl. 4): 43, abstr. 183.

3. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки. Практическая онкология, 2000, №1, с. 19-23.

4. Rougier P. Palliative and adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Eur. J. Cancer, v. 37, suppl. 7, 2001, s. 189-212.

5. Haller D.G. New Approaches to Adjuvant Therapy for Colorectal Cancer. Abstr. Third International Conference Perspectives in Colorectal Cancer, a consensus meeting. Dublin 2001, p. 107-111.

6. Moertel C.G., Fleming T.R., McDonald J.S., et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon canrcinoma: a final report. Ann. Intern. Med. 1995, 122:321-326.

7. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Intern. Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet, 1995, 345:939-944.

8. O’Connell M.J., Maillard J.A., Kahn M.J., et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J. Clin. Oncol., 1997, 15: 246-250.

9. Haller D.G., Catalano P.J., Macdonald J.S., et al. Fluorouracil, leucovorin, levamisole adjuvant therapy for colon cancer: four-year results of INT-0089. ASCO 1997, 16:265a.

10. Wolmark N., Rockette H., Mamounas E., et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole and fluorouracil, leucovorin, levamisole in patients with Dukes’B and C carcinoma of the colon: results from the National surgical adjuvant breast and bowel project C-04. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 3553-3559.

11. Quasar Collaborative Group. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, high-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomized trial. Lancet, 2000; 355:1588-1596.

12. Andre T., Colin P., Louvet C., et al. Toxicity report of a phase III trial (GERCOR C 96.1) comparing bimonthly LV5FU2 to monthly 5FU-leucovorin high-dose (LV HD) in patients with Dukrs’ B and C colon cancer. ASCO 2000, 19:256a, abstr. 996.

13. Saini A., Cunningham D., Norman A.R., et al. Multicentre randomized trial of protracted venous infusion 5FU to 5FU/folinic acid as adjuvant therapy for colorectal cancer. ASCO 2000, 19:240a, abstr. 928.

14. Poplin E., Benedetti J., Estes N., et al. Phase III randomized trial of bolus 5FU/leucovorin/levamisole versus 5FU continuous infusion / levamisole or adjuvant therapy for high risk colon cancer (SWOG 9415/INT0153). ASCO 2000, 19:240a.

15. Тюляндин С.А. Адъювантное лечение рака толстой кишки. В сб. Новое в терапии колоректального рака. Под ред. проф. Н.И. Переводчиковой. Москва. 2001. с. 74-82.

16. International Multicentre pooled analysis of B2 colon cancer trials (IMPACT B2). Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17:1356-1363.

17. Mamounas E., Wieaud S., Wolmark N., et al. Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes’ B vs Dukes’ C colon cancer: results from four National surgical adjuvant breast and bowel project adjuvant stadies (C-01, C-02, C-03, C-04). J. Clin. Oncol., 1999, 17: 1349-1355.

18. Gastrointestinal Tumor Study Group. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N. Engl. J. Med., 1986, 315:1294-1295.

19. Minsky B.D. Multimodality treatment for rectal cancer. Abstr. Third International Conference Perspectives in Colorectal Cancer, a consensus meeting. Dublin 2001, p. 47-64.

20. Mitchell e., Ahmad N., Fry R.d., et al. Combined modality therapy of locally advanced or recurrent adenocarcinoma of the rectum: preliminary report of a phase I trial of chemotherapy with CPT-11, 5-FU and concomitant irradiation. ASCO 1999, 18:247a.

21. Glynne-Jones R., Falk S., Maughan T., et al. Results of preoperative radiation and oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and leucovorin. ASCO 2000, 19:310a.

22. Dunst J., Reese T., Frings S. Phase I study of capecitabine combined with standard radiotherapy in patients with rectal cancer. ASCO, 2000, 19:256a.

23. Valentini V., Morganti A.G., Fiorentino G., et al. Chemoradiation with raltitrexed (tomudex) and concomitant preoperative radiotherapy has potential in the treatment of stage II/III respectable rectal cancer. ASCO 1999, 18:257a.

24. Hoff P.M., Jaujan N.A., Saad E.D., et al. Phase I study of preoperative oral uracil and tegafur plus leucovorin and radiation therapy in rectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18:3529-3534.

Онкологические новообразования – одна из самых частых причин летального исхода в практике медицинских работников. К огромному сожалению, на сегодняшний день не имеется такого лекарственного средства, которое могло бы гарантировать полное излечение от опухолевого процесса.

В дополнение к основным методам борьбы с раком – химиотерапии, оперативному удалению опухоли, лучевой терапии, назначается адьювантная химиотерапия.

Ее основная цель – максимальное удаление микрометастазов из организма пациента, возможно оставшихся после лечения первичного очага.

Основные показания

Невидимые, но уже успевшие мутировать, клетки – метастазы, часто становятся причиной неудовлетворительного результата от проводимой специалистом лечебной терапии рака. Именно поэтому, чтобы полностью справиться с недугом, онкологи, оценив риск рецидива, назначают адекватную адьювантную терапию:

  1. При раке молочной железы, как правило, дополнительно рекомендуются гормональные препараты, способные блокировать действие эстрогена, к примеру, Тамоксифен, Фемара.
  2. При вовлечении в злокачественный процесс лимфатических узлов, к примеру, при неходжкинской лимфоме, необходим комплексный подход к лечению – химиотерапия, лучевая терапия, а также адьювантная терапия.
  3. Базалимоы кожи, а также рак шейки матки 1 стадии не дают отдаленных метастазов, поэтому и потребности в адьювантной терапии не имеется.

В прямой зависимости от стадии и распространенности опухолевого процесса, дополнительные методы позволяют перевести заболевание в состояние ремиссии либо могут представлять собой основное орудие паллиативного лечения. Данная терапия способствует улучшению симптоматики, повышает общую выживаемость пациентов.

Особенности введения

Превосходно зарекомендовало себя применение химиотерапевтических препаратов при поражении раковым процессом молочной железы, почечных структур, при остеогенных саркомах, а также новообразованиях мозга, яичников. При иных формах рака адьювантная химиотерапия дает лишь небольшие показатели иррадикации метастазов.

Назначенные онкологом медикаменты можно ввести пациенту различными путями:

  • самый простой, но малорезультативный – пероральный прием, он не позволяет адекватно прогнозировать появление и контролировать рост метастазов;
  • топическое применение – распределение мазевых лекарственных форм по выбранным специалистом частям тела, один из самых нерезультативных методов лечения;
  • интраперитонеальный способ введения химиопрепаратов – непосредственно в кишечник или спинномозговую жидкость;
  • самый востребованный и превосходно зарекомендовавший себя способ доставки лекарственного средства – внутривенный.

Выбирая оптимальный способ борьбы с раковым процессом, специалист-онколог оценивает множество параметров – вид и локализацию опухоли, возраст пациента, наличие у него иных соматических патологий, также требующих постоянного приема медикаментов.

Оценка эффективности

Благодаря воздействию химиопрепаратами на микрометастазы, которые возможно остались после удаления первичного очага, достигается основная цель адьювантной терапии – значительно снизить риск рецидива злокачественного процесса.

Для оценки ее эффективности пациент должен непременно ежемесячно сдавать анализы крови, параметры которой позволяют оценить функционирование почек, печени, селезенки. Проводятся контрольные УЗИ внутренних органов – чтобы не пропустить наличие отдаленных метастазов.

На сегодняшний день мнения специалистов-онкологов совпадают – дополнительные лечебные процедуры крайне важны для повышения шансов пациента на излечение от рака.

Рационализм химиотерапии для адъювантного использования при раке толстой кишки базировался: а) на представлениях о системности болезни (раз есть метастазы в регионарных л/у, существует большая вероятность и микрометастазов в других органах);б) при малой опухолевой массе х/терапия (даже не очень активная) может оказаться полезной; в) на материалах экспериментов, в которых клиническая ситуация моделировалась.

Поскольку главный препарат для лечения диссеминированных больных -фторурацил, он и применялся в больших рандомизированных исследованиях. К сожалению, результаты в отношении улучшения выживаемости были полностью отрицательными, даже когда в исследования включались лишь больные со стадиями Dukes В2 и Dukes С1 и С2. Не удалось изменить выживаемости больных и от комбинации фторурацила и семустина.

Первые благоприятные результаты от адъювантной терапии опубликованы в 1990 году. 1166 больных были рандомизированы на 3 группы (контроль, противотуберкулезная вакцина БЦЖ и химиотерапия по схеме MOF (семустин, винкристин и фторурацил). Оказалось, что безрецидивное течение наблюдалось в группе MOF в 58%, в контроле 51%, а 5-летняя выживаемость была соответственно в 67 и 59%). Эта разница была статистически достоверна. К 7 годам наблюдения сохраняется разница в процентах безрецидивного течения, но сглаживается разница в выживаемости. В группе с применением БЦЖ отчетливых результатов не получено.

Учитывая данные об опасности возникновения у адъювантно леченных больных лейкозов в связи с длительным применением семустина, международный консенсус онкологов не рекомендовал этот режим. По данным Boice и соавторов риск развития лейкозов от применения этого производного нитрозомочевины увеличивается в 12,4 раза.
Интересна эпопея с адъювантным применением левамизола. Этот антигельминтный препарат (декарис), как оказалось, стимулирует и восстанавливает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов после иммуносупрессии.
Совершенно не реальные цифры выживаемости были в работе Verhaegen. На 60 больных в нерандомизированном исследовании после 39 месяцев наблюдения оказалось, что выжило 64% больных, получавших левамизол и 26% только оперированных.
Затем последовали проверочные исследования в EORTC и Западной кооперативной группе США. Результаты были абсолютно отрицательными.
Казалось, что интерес к левамизолу упадет. Однако, вновь на относительно небольшом материале — 141 больном В и С колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил и в группе, где применялся фторурацил+левамизол. 5 лет прожило в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом — 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом — 68%.
В исследовании, проведенном на большом материале — 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes С.
Окончательное мнение среди онкологов-проктологов и химиотерапевтов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем.

Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции.
Конкурирует с тандемом фторурацил+левамизол комбинация фторурацил+лейковорин. Подробнее о механизме усиления эффекта фторурацила лейковорином будет сказано ниже. Сейчас лишь остановимся на результатах адъювантного применения этой комбинации.
В 4-х крупных рандомизированных исследованиях в Европе, США и Канаде был доказан выигрыш в выживаемости и безрецидивном течении после применения фторурацила и лейковорина. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной.
Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:
фторурацил 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни,
лейковорин 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни.
Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.
Известен также режим портального введения митомицина С 10 мг/м2 + фторурацил 500 мг/м2 в сутки в течение 7 дней инфузионно. После 8-летнего наблюдения риск рецидива болезни сокращается на 21%, а риск смерти на 26% по сравнению с чистохирургической группой — исследование осуществлено на 533 больных.

Известно что рецидивы рака после операций чаще возникают в прямой кишке , нежели в ободочной. Поэтому рутинно и в рандомизированных исследованиях применялось послеоперационное облучение таза. Хотя при этом действительно удавалось снизить частоту местных рецидивов, выживаемость больных была не выше, чем в контрольной группе.
В крупных рандомизированных исследованиях была отработана современная стратегия адъювантного лечения. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил+семустин в течение 18 месяцев, облучение+ фторурацил+семустин. После 10 лет наблюдений статистически достоверной оказалась лишь разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45%.
В исследованиях северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии (фторурацил+семустин) по сравнению с одним облучением (45gy). В исследование включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой — в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47%.
Далее было завершено большое кооперированное исследование, в котором сравнивалось комбинированное адъювантное действие семустина, фторурацила и облучения в одной группе и фторурацила и облучения в другой. Четырехлетние результаты без применения семустина оказались достоверно лучше. На 9% выше выживаемость. После этого исследования, с учетом уже упоминаемого лейкомогенного эффекта, семустин был из программ адъювантной терапии колоректального рака исключен.

Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной Исследовательской Группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции:
1) облучение (50gy)+фтopypaцил 500 мг/м2 3 дня во время 1-ой и 5-ой недель облучения; 2) облучение (50 gy)+ фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%).
Продленное введение фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии ректального рака.

Злокачественных опухолей является современным способом излечивания новообразований с применением высоких технологий. В тело человека вводят определенные лекарства и вещества - антинеопластические агенты, которые обладают противоопухолевым действием.

Химиотерапевтические препараты губительно отражаются на быстро развивающихся клетках злокачественных опухолей. На здоровые размножающиеся клетки организма человека лекарства производят меньший повреждающий эффект.

Отличия от фармакотерапии

Принципиальное отличие заключается в том, что в лечении терапевтическими средствами наблюдается два участника процесса - лекарство и человеческий организм, который нужно излечить. Адъювантная терапия вовлекает в лечение химиотерапевтический препарат, организм носителя опухоли и подлежащий уничтожению клон злокачественных клеток, насчитывая три стороны конфликта.

Комплексное взаимоотношение трех составляющих в процессе лечения имеет весомое значение. При выборе способа терапии, врач учитывает состояние организма больного, возраст, степень поражения внутренних органов, полученных по разным причинам. Специалист обращает внимание на биологические характеристики опухоли, ее иммунный тип, цитогенетику и кинетическое движение в области распространения метастаз.

Сопоставив данные обследования, онколог принимает решение о способности перенести пациентом лечебную процедуру. Адъювантная химия-терапия назначается пациентам, имеющим возможность бороться с опухолью неоперабельными методами, или используется в качестве послеоперационного дополнительного способа.

Задачи назначенного лечения

Адъювантная терапия, как метод лечения полностью уничтожает, убивает раковую опухоль или значительно затормаживает процесс метастазирования клона агрессивных клеток, при этом производя менее разрушительное действие на человеческий организм.

При противоопухолевой химиотерапии не изменяется патогенез злокачественного образования, например, дифференцирование агрессивных клеток и преобразование их обратно в нормальные не происходит. Обычные терапевтические процедуры излечивают известные биохимические сдвиги и корректируют их течение.

Развитию естественного механизма саногенеза также не помогает адъювантная значит? Естественная система защиты организма от развития опухолевых клеток существенно страдает при химиотерапии, приходят в упадок другие иммунные механизмы человека. Действие объясняется бурным развитием защитных клеток, которые получают вредную дозу в немного меньшей степени, чем злокачественные колонии.

Нормальное функционирование организма и улучшение его жизнеспособности происходит как вторичное проявление после уничтожения опухоли или значительного замедления ее роста, если она оказывала разрушительное действие на один из внутренних органов человека.

Воздействие химиотерапии на онкологию и другие заболевания

При антинеопластическом лечении химическими препаратами объектом воздействия выбираются агрессивные опухолевые клетки, которым удалось ускользнуть от иммунного контроля организма. Они становятся злокачественными, но изначально являются собственными клетками человеческого тела.

Сложности противоопухолевой терапии

Принципиально невозможно воздействовать только на злокачественные клетки, не затрагивая быстро делящихся здоровых тканей тела. К ним относят иммунные клетки, эпителий кожи, волосы, ногти. Попадает под вредное действие слизистая желудка, кишечника, легких, трахеи, бронхов, мочевой системы. В некоторых случаях доза оказывается токсичной, возникают осложнения и побочные эффекты, заканчивающиеся летальным исходом.

По вредному действию на организм по сравнению с антигельминтными препаратами лидирует адъювантная терапия. Что это означает для человека? Причины высокой токсичности химиотерапии опухолей не позволяют ввести пациенту теоретически обоснованную в его конкретном случае эффективную дозу лекарств. Количество сеансов химии стоит под вопросом в некоторых случаях из-за осложнений в виде недопустимого токсикоза и побочных эффектов, заканчивающихся летальным исходом.

С учетом приближающегося к 100% летальному риску при заболеваниях онкологического характера, из-за отсутствия альтернативного решения химической терапии, на сегодняшний день проводятся сеансы с риском ухудшения здоровья больного, направленные на его выживание.

Что такое адъювантная знают многие онкологические больные, но провести хирургическое вмешательство или облучение в некоторых случаях невозможно по причине запущенности опухоли и появления обильно развитых метастаз. В таких случаях последнее слово остается исключительно за химиотерапией.

Показания и противопоказания к применению химиотерапии при раке молочной железы

Адъювантная терапия заключается в использовании и цитостатиков. Больному назначают их в виде капельницы, внутривенных уколов или таблеток. Химиотерапия относится к системным методам лечения, так как цитостатики, попадая внутрь, останавливают рост онкологических клеток не только в пораженном органе, но и во всем теле.

Показанием для химии является появление злокачественных образований в грудной области. Решение о выборе лечения женщин зависит от многих исследований. Особенностями влияющими на выбор препаратов, являются их стадия развития, размер и скорость роста. Для организма пациентки играет роль возраст, место расположения образования и гормональные нарушения.

Адъювантная терапия рака молочной железы имеет ряд противопоказаний:

Проведение курса лечения химическими препаратами

Курс лечения препаратами занимает огромное место в процессе избавления от опухоли. В зависимости от сложности назначают хирургическую операцию или облучение. Циклами проводится адьювантная терапия. Что это такое? Циклом называют время употребления препаратов. Число циклов определяется состоянием организма и другими факторами. Стандартный курс содержит от 4 до 7 повторений.

После хирургического удаления опухоли применяется профилактическое лечение химическими препаратами для предупреждения повторного появления злокачественного образования и с целью не допустить рецидивов. Переоценить значение противоопухолевой терапии трудно - ее эффективность отмечается до операции и после нее.

Как выглядит схема химиотерапии молочной железы? В результате лечения уничтожаются все виды раковых клеток в грудной области. Эффект при назначении нескольких препаратов должен усиливаться, но уровень воздействия таков, что человек может перенести его без угрозы существенного подрыва здоровья. Кроме того, исследовав биологические особенности новообразования, врач назначает такие лекарства, к которым у агрессивных клеток нет привыкания.

Алкалирующие препараты относят к списку лекарств, способствующих выздоровлению. По действию на организм они напоминают радиацию. Лекарства разрушают белки, контролирующих гены раковых клеток. Распространенным химическим средством из этой серии является «Циклофосфамид».

Антиметаболиты внедряются в генетическую систему агрессивной клетки. Их разрушительное действие начинается в процессе деления клетки, что приводит к ее гибели. Представителями являются гемзер и 5-фторурацил. Таким образом и применяется адъювантная терапия. При болевом синдроме назначают обезболивающие вещества «Седуксен», «Карбамазепин», «Фенитоин».

Антибиотики для лечения злокачественных опухолей совсем не похожи на стандартные терапевтические лекарства. Их действие основано на полном замедлении размножения клеток. «Адриамицин» в сочетании с «Цитоксаном» дают положительный эффект.

Адъювантная терапия меланомы

Меланома является распространенным онкологическим заболеванием, проявляющим видимый эффект на коже. Метастазы от меланомы выявляются при помощи рентгеновского исследования МРТ, ПЭТ, УЗИ и обнаруживаются фотоаккустикой. Используют для лечения различные средства химической терапии, иммунотерапии, применяют интерферон, различные центры лечат местными перфузиями.

Меланома трудно поддается лечению, ученые постоянно работают над созданием новых препаратов. Время от времени в фармацевтической промышленности появляются обнадеживающие результаты исследований. Иногда они показывают успех в лечении, но он является ограниченным. Одним из таких новейших лекарственных средств является «Ил-2». С его помощью достигается длительная и стойкая ремиссия, отмечается редкое возникновение рецидивов.

Другим действенным радикальным средством является OncoVEX GM-CSF - лекарство современных экспериментальных лечебных методов. Этот препарат находится в третьей фазе клинических испытаний.

Лечение рака прямой кишки

В последние годы исследования в области лечения рака прямой кишки радуют эффективными открытиями. Число неудач при использовании хирургического метода для удаления опухоли во 2 и 3 стадиях приводит к тому, что все чаще применяется адъювантная терапия Исследования показывают эффективность сочетания лучевой терапии с использованием химического вещества 5-Фторурацила.

Применение в практике врача точных методов выявления опухоли и исследования ее природы, позволяет проводить дооперационную терапию без начального облучения, при выявлении образования на первой стадии болезни. Возможность лечения химическими средствами намного увеличила число случаев послеоперационного сохранения сфинктера и уменьшила осложнения.

Для снижения частоты рецидивов и увеличения случаев излечивания без летальных исходов разрабатывается до и послеоперационная терапия химическими средствами. При лечении аденокарциномы нижнего отдела прямой кишки средней стадии, применяют стандартную схему облучения в сочетании с 5-Фторурацилом.

Послеоперационная терапия проявляется более эффективно после применения сонографического способа, который позволяет выявить ошибки стадирования. Частота рецидивов с применением послеоперационной терапии снижается до 20-50% после хирургического вмешательства. Величина урона здоровью определяется в зависимости от конкретной стадии опухоли.

Лекарственная терапия синуситов

Легкие стадии болезни лечатся без использования антибиотиков - применяется адъювантная терапия в лечении синуситов. Облегчение состояния наступает после систематического использования топических препаратов и физиотерапии. Эффект лечения обуславливается сосудосуживающими лекарствами, антисептическими средствами, медикаментами для повышения иммунитета.

Сосудосуживающие средства имеют разные механизмы действия по устранению симптомов синусита, но все медикаменты приводят к эффективному лечению заболевания. Лучшим терапевтическим действием обладают аэрозольные препараты, так как лекарство быстрее распределяется на слизистой оболочке. Синуситы с гнойным проявлением лечат антисептическими каплями, но это скорее вспомогательное средство к основному лечению.

При тяжелом и осложненном течении заболевания требуется применение антибиотиков в таблетках. Осложнение острого периода лечится инъекционным способом.

Адъювантные способы лечения миомы матки

Этот вид образования чаще всего является доброкачественным новообразованием внутренних половых органов женщины. Некоторые пациентки не подозревают о появлении миомы, так как своевременно не проходят обследование, а заболевание протекает бессимптомно.

Частыми симптомами, заставляющими больную идти на прием к врачу, являются маточные кровотечения. Боли наблюдаются у каждой четвертой пациентки, быстро опухоль растет в репродуктивном периоде у 60% больных, перед менопаузой - у 44% женщин.

Для лечения доброкачественного проявления используется адъювантная терапия миомы. Это сложная задача и положительный эффект во многом зависит от опыта, образовательной базы и технических условий врача. Максимально используются возможности консервативного лечения, но не менее важно вовремя принять решение об оперативном удалении миомы.

Первым способом лекарственной терапии является снижение образования гормонов яичников до предельного уровня, таким образом, уменьшается уровень местной горменомии матки. Второй метод заключается в создании блокады аномальных зон разрастания. Для этого вводят небольшие дозы прогестинов, снижающих гормоны в кровотоке и уменьшающих чувствительность опухолевой ткани к действию эстрогенов.

В современной медицине для лечения миомы используют гестагены, антиэстрогены, антигонадотропины, антигестагены. Терапия проводится гормональными и негормональными препаратами. Консервативное лечение включает антистрессорные, иммнокоррегирующие, ноотропные лекарства, витамины, антиоксиданты.

Средства лечения периодонтита

Периодонтит возникает в некоторых случаях, как переходящий воспалительный процесс при рините, остеомиелите, гайморите или отите. Это заболевание проявляется воспалением корня зуба и расположенных рядом твердых тканей. Иногда вызывается пульпитом зуба, травмой десны. Помимо традиционного лечения механическим способом, используется адъювантная терапия периодонтитов.

Причиной возникновения становится сахарный диабет, неправильное восполнение организма витаминами и минералами, аллергический ответ на применение некоторых медикаментов. Несвоевременная санация также ведет к заболеванию, для лечения применяется адъювантная терапия периодонтитов. Что это значит? В основе метода лежит тщательная антисептическая обработка канала зуба и назначение внутрь препаратов кальция. Этот метод считается эффективным, если есть возможность длительного ожидания результата. В иных случаях появляется опасность обострения заболевания.

В заключение следует отметить, что использование адьювантной терапии в лечении онкологических заболеваний играет не последнюю роль. Терапия облегчает подготовительный этап операции, и после удаления злокачественного образования уменьшает возможность рецидивов и повторного появления опухоли.

Замедляет или предупреждает рецидив, улучшает выживаемость больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы, а также у части больных без подмышечных метастазов.

Химиотерапия наиболее эффективна у пациенток в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы (наблюдают снижение 5-летней летальности на 30%).

Комбинированная химиотерапия предпочтительней монотерапии, особенно в группе больных с метастатическим раком молочной железы. Прием препаратов шестью курсами в течение шести месяцев - оптимальный по эффективности и по длительности метод лечения.

Схемы введения препаратов.

1. Метотрексат, циклофосфамид, 5-фторурацил.

2. Больные с высоким риском развития рецидива могут получать циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил. Эффект терапии больных с метастатическим раком молочной железы составляет 65-80%.

3. Альтернативные схемы для больных с метастазирующим раком включают доксорубицин, тиоТЭФ и винбластин; высокие дозы циспластина; митомицин; внутривенные инфузии винбластина или 5-ФУ; циклофосфамид, метотрексат и 5 фторурацил; таксол.

Адъювантная гормональная терапия.

1. Подавление функций яичников облучением или овариоэктомией приводит к неоднозначным результатам; в отдельных подгруппах больных отмечают продолжительные периоды улучшения состояния.

2. Гормональное лечение. Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (более 5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, региональные метастазы и минимальные метастазы в легких, гистологические подтвержденная злокачественность 1 и 2 степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии.

Антагонист эстрогенов тамоксифен задерживает наступление рецидивов, улучшает выживаемость и предпочтительнее для больных в постменопаузе с Эрц-позитивной опухолью. Эффективность тамоксифена более выражена у больных с Эрц-позитивными опухолями. Препарат неэффективен либо оказывает слабое воздействие на ЭРЦ-негативные опухоли.



Гормональное лечение метастазирующего РМЖ.

1. Гормональное лечение применяют у больных с подкожными метастазами, вовлечением в процесс лимфоузлов, наличием плеврального выпота, метастазами в кости и нелимфогенными легочными метастазами. Больным с метастазами в печень, лимфогенными метастазами в легкие, перикард и другими опасными для жизни метастазами следует проводить химиотерапию.

2. Больные с Эрц-позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Наличие в опухоли одновременно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%.

3. Больные с неизвестным статусом гормональных рецепторов в опухолях могут реагировать на лечение гормонами при хорошо дифференцированных опухолях или при наличии интервала в 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.

Прогноз.

1. Гистологический тип опухоли:

Неметастазирующие карциномы неинвазивны и составляют 5% всех карцином. Уровень 5-летней выживаемости - 95%.

Внутрипротоковоая папиллярная карцинома in situ не метастазирует, но может переродиться в дуктальную карциному в 50% случаев в течение 5 лет. Лечение такое же, как при дуктальной карциноме.

Неинвазивная долевая карцинома (карцинома in situ) имеет 15-30% риск развития аденокарциномы в течение 20 лет. В процесс вовлекаются контралатеральная молочная железа. Приемлемое лечение - профилактическая двусторонняя мастэктомия или длительное динамическое наблюдение, так как долевая неоплазия в 50% случаев носит двусторонний характер.

Болезнь Педжета молочной железы - карцинома, поражающая сосок, происходит из подлежащих протоков. Клетки Педжета инфильтрируют эпидермис соска, вызывая экзематозный дерматит. Лечение то же, что и для инвазивной карциномы.

Метастазирующие карциномы:

Слабометастазирующие карциномы составляют 15% всех случаев. Уровень 5-летней выживаемости - 80%. Виды:

Коллоидная карцинома с преобладанием продуцирующих муцин клеток.

Медуллярная карцинома представлена лимфоцитарной инфильтрацией с четкими краями, скудной фиброзной стромой;

Хорошо дифференцированная аденокарцинома (1 степень).

Тубулярная карцинома с редким метастазированием в лимфатические узлы

Комедокарцинома.

Умереннометастазирующие карциномы высоко инвазивны, рано метастазируют в региональные лимфоузлы, составляют 65% всех карцином. Уровень 5-летней выживаемости - 60%. Виды:

Инфильтративная аденокарцинома дуктального происхождения, наиболее часто встречающаяся среди всех карцином;

Внутрипротоковая карцинома с прорастанием в строму;

Инфильтративная долевая карцинома, характеризующаяся мелкоклеточной инфильтрацией долек.

Быстрометастазирующие карциномы составляют около 15% всех карцином. Характеризуются прорастанием в сосуды, быстрым недифференцированным клеточным ростом в межпротоковое пространство. Уровень 5-летней выживаемости - 55% (3 степень или анеуплоидные опухоли).

2. Размер первичной опухоли, как и размеры, количество и локализация пораженных лимфоузлов влияют на прогноз:

При опухоли менее 1 см уровень 10-летней выживаемости - 80%.

При опухоли размером 3-4 см в диаметре уровень 10 летней выживаемости - 55%.

При опухоли 5-7.5 см уровень 10-летней выживаемости - 45%.

Размеры и структура лимфатических узлов, пораженных метастазами:

При отсутствии пальпируемых лимфоузлов уровень 10-летней выживаемости - 60%.

При наличии пальпируемых подвижных лимфоузлов - 50%.

При спаянных лимфоузлах - 20%.

Количество лимфоузлов, пораженных метастазами, при клиническом обследовании может быть определено ошибочно. В 25% случаев не пальпируемых лимфоузлов микроскопически обнаруживают опухолевые клетки. У 25% больных с пальпируемыми лимфатическими узлами при патологоанатомическом исследовании содержимого аксилярной области не обнаруживают опухолевых клеток.

У больных с непораженными лимфоузлами 10-летняя выживаемость 65%.

При 1-3 пораженных лимфоузлах - 38%.

При более 4 пораженных узлах - до 13%.

Локализация метастатически пораженных лимфатических узлов.

Подмышечные лимфоузлы первого уровня находятся межу малой грудной мышцей и широчайшей мышцы спины. 5-летняя выживаемость - 65%.

Подмышечные лимфоузлы 2-го уровня располагаются кзади от места прикрепления малой грудной мышцы. 5-летняя выживаемость - 45%.

Подмышечные лимфоузлы 3-го уровня располагаются медиально к верхнему краю малой грудной мышцы. 5-летняя выживаемость при поражении - 28%.

Состояния, которые приводят к снижению выживаемости:

Местные рецидивы возникают в области первичной опухоли у 15% больных после радикальной мастэктомии и у более 50% при метастазах в подмышечные лимфатические узлы. Рецидивы возникают в течение 2 лет. Лечение - иссечение, облучение или их комбинации.

Вторичная карцинома молочной железы - лечение такое же, что и первичного рака. Критерии дифференцировки вторичной карциномы и метастатического поражения железы:

Гистологическое несоответствие говорит в пользу вторичной опухоли,

Вторичная карцинома возникает по истечении 5 лет после лечения первичной опухоли; развитие метастазов происходит в течение первых 5 лет;

Отдаленные метастазы развиваются обычно в костях, печени, легких, реже - в ЦНС и надпочечниках.

Лечение: подтвержденные гистологически рецидивы лечат химио- и гормональными препаратами.

Гормональная терапия основана на составе гормональных рецепторов в опухоли. Химиотерапия применяется у больных с Эрц-негативными опухолями и при неэффективности гормональной терапии. В таких случаях используют комбинацию циклофосфамида, метотрексата, 5-ФУ и доксорубицина.

Список использованной литературы:

1. Интернет

3. Основы клинической хирургии А.З. Гусейнов, П.Г. Бронштейн

Похожие статьи